红霉素A9（O-叔丁基二甲基硅）肟的合成

化学试剂,2009,31(7),565~567;570一锅法合成(E ) 红霉素A 肟的新工艺许青青,周兆良*,姜华(浙江工业大学浙西分校化学与制药工程系,浙江衢州 324000)摘要:硫氰酸红霉素、三乙胺、盐酸羟胺 一锅法 合成红霉素A 肟硫氰酸盐,再用NaOH 溶液中和、乙醇/水体系重结晶得标题化合物。

产品用熔点测定、元素分析、IR 和1HNMR 进行了表征。

探索了反应条件对产品收率和纯度的影响。

在优化条件下,产品的总收率为85 6%,纯度>97 8%(HPLC)。

与其他工艺相比,生产成本可明显降低。

关键词:硫氰酸红霉素;(E ) 红霉素A 肟;合成中图分类号:TQ031 2;R978 1 文献标识码:A 文章编号:0258 3283(2009)07 0565 03收稿日期:2008 08 04作者简介:许青青(1969 ),女,浙江东阳人,硕士,副教授,主要从事有机合成和计算化学的研究工作。

红霉素A 肟(Erythromycin A oxime),白色或类白色结晶性粉末,是新型红霉素衍生物罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素和地红霉素等抗生素的通用中间体[1 3]。

通常是不同比例的E 红霉素A 肟和Z 红霉素A 肟两种异构体的混合物,其中,热稳定性高的E 肟是主产物,热稳定性差的Z 肟是副产物。

从20世纪70年代开始就一直是化工生产研究的一个热点。

最早由专利US 3478014报道[4],用盐酸羟胺在无水甲醇中与碳酸钡反应而生成游离羟胺,与红霉素反应,生成红霉素A 肟,收率为48 3%。

1987年日本专利JP 6287599报道[5],用乙酸钠与盐酸羟胺反应游离出羟胺,与红霉素反应得到红霉素A 肟,收率提高到84 9%。

1991年,法国鲁索公司的Gasc 等[6]在合成罗红霉素时,用三乙胺替代乙酸钠进行肟化反应得到了红霉素A 肟。

该法操作比较简单,但是收率较低,为73 0%。

专利[7,8]中的方法收率可达98%,但采用的原料羟胺水溶液极不稳定,容易分解,有发生爆炸的可能,比用盐酸羟胺作原料存在更多的安全隐患。

目录第1章概述11.1设计依据1b5E2R。

1.1.1 设计地目地1p1Ean。

1.1.2 设计遵循地技术法规1DXDiT。

1.2产品简介2RTCrp。

1.2.1 概述25PCzV。

1.2.2 产品名称2jLBHr。

1.2.3 化学结构、分子式及分子量2xHAQX。

1.3产品合成工艺路线地论证3LDAYt。

第2章工艺流程设计及工艺过程4Zzz6Z。

2.1工艺概述4dvzfv。

2.2工艺流程设计4rqyn1。

2.2.1 肟盐处理反应工段4Emxvx。

2.2.2 518-1反应工段5SixE2。

2.2.3 后处理工段76ewMy。

2.3工艺流程框图7kavU4。

2.3.1 肟盐处理反应工段工艺流程框图7y6v3A。

2.3.2 518-1反应工段和后处理工段反应流程图8M2ub6。

第3章物料衡算90YujC。

3.1概述9eUts8。

3.2物料衡算地原理9sQsAE。

3.3物料衡算地基准与任务9GMsIa。

3.3.1 衡算基准9TIrRG。

3.3.2 设计任务107EqZc。

3.4各步骤收率10lzq7I。

3.5各反应单元10zvpge。

3.5.1 游离反应10NrpoJ。

3.5.2 萃取洗涤121nowf。

3.5.3 冷却浓缩14fjnFL。

3.5.4 醚化和硅烷化14tfnNh。

3.5.5 分层萃取17HbmVN。

3.5.6 浓缩与顶蒸18V7l4j。

3.5.7 离心工段2083lcP。

3.5.8 干燥21mZkkl。

第4章热量衡算22AVktR。

4.1热量衡算依据22ORjBn。

4.1.1 设备地热量平衡方程式222MiJT。

4.1.2 热量衡算基础数据地计算和查取23gIiSp。

4.2总体能量衡算23uEh0U。

4.3能量衡算目地23IAg9q。

4.4干燥工序地热量衡算23WwghW。

第5章设备选型和计算25asfps。

5.1工艺设备选型概述25ooeyY。

5.2GMP对设备选型和安装地要求25BkeGu。

吃克拉霉素的不良反应克拉霉素是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，那么吃克拉霉素的不良反应是什么呢?下面是店铺为你整理的吃克拉霉素的不良反应的相关内容，希望对你有用!吃克拉霉素的不良反应1、可见恶心，胃灼热，腹痛腹泻，头痛。

暂时性转氨酶升高，停药后可恢复。

有胆汁性肝炎的个例。

可能出现真菌或具抗药性细菌导致的严重感染，这时应停药，并作相应治疗。

可发生过敏反应，轻者为药疹，荨麻疹，重者为过敏症。

曾有短暂性中枢神经系统副作用的报告，如焦虑，头晕，失眠，幻觉，恶梦及意识模糊。

不良反应有腹泻(3%)、恶心(3%)、味觉改变(3%)、消化不良(2%)、腹痛或不适(2%)、头痛(2%)，一般程度较轻。

2、尚可见ALT、AST、LDH、碱性磷酸酶、胆红素升高(均<1%);白细胞减少(<1%)、凝血酶原时间延长(1%)、BUN升高(4%)、血清肌酐值升高(<1%)等。

克拉霉素的检查1碱度取本品，用水-甲醇(19：1)混合溶液制成每1ml中含2mg的混悬液，依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H)，pH值应为7.5～10.0。

2结晶性取本品，依法检查(2010年版药典二部附录ⅨD)，应符合规定。

3有关物质取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的50%。

精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(2.5%);各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍(6.0%)。

4水分取本品，加10%咪唑无水甲醇溶液溶解，照水分测定法(2010年版药典二部附录ⅧM第一法 A)测定，含水分不得过2.0%。

红霉素合成路径一、引言红霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，其合成路径被广泛研究。

本文将从红霉素的结构和作用入手，详细探讨红霉素的合成路径。

二、红霉素的结构和作用红霉素是一种大环内酯类抗生素，其分子式为C43H75NO16，分子量为835.03。

它可以通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用。

具体来说，它能够与细菌核糖体上的23S rRNA结合，并阻止氨基酸tRNA 进入A位点，从而阻止新蛋白质链的形成。

三、红霉素的合成路径1. 原料准备红霉素的合成需要使用多种化学物质作为原料。

其中最重要的是色氨酸和乙酰辅酶A（AcCoA）。

色氨酸通过自然发酵或化学合成得到，而AcCoA则可以通过三羧酸循环代谢途径产生。

2. 初始反应在红霉素的合成过程中，首先需要将色氨酸转化为4-羟基色氨酸。

这一步需要使用多种酶催化反应，包括色氨酸羟化酶、色氨酸-4-单加氧酶和色氨酸-4-单加羟基转移酶。

3. 环化反应在4-羟基色氨酸形成后，它需要被转化为6-脱甲基红霉素。

这一步需要使用多种酶催化反应，包括4-羟基色氨酸甲基转移酶、4-甲基-5-巯基咪唑核苷磷脱羧酶和6-O-脱甲基红霉素环合酶。

4. 序列扩展在6-脱甲基红霉素形成后，它需要被进一步扩展序列。

这个过程涉及到多个步骤，包括链延长、糖苷键形成和糖链修饰等。

5. 最终合成在序列扩展完成后，红霉素分子的结构已经完整。

但是，在其最终合成中还需要进行多次修饰反应，以调整其性质和药效。

这些修饰包括糖链修剪、N-甲基化、O-甲基化等。

四、结论红霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，其合成路径非常复杂。

它涉及到多个酶催化反应和多种化学物质的参与。

通过深入研究红霉素的合成路径，我们可以更好地理解其药效和作用机制，为其进一步的开发和应用提供理论基础。

第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。

红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。

国产红霉素中c为主要杂质。

红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。

由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。

一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。

随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。

随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。

经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。

二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。

其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。

有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。

袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。

温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。

要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。

将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。

种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。

种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。

均按移种标准检查，符合要求进行移种。