结缔组织生长因子在眼科疾病中的研究进展

综㊀㊀述 生长因子在高度近视中的作用研究进展訾迎新㊀综述㊀金明㊀审校中日友好医院眼科ꎬ北京１０００２９通信作者:金明ꎬＥｍａｉｌ:ｊｉｎｍｉｎｇ５７＠１６３.ｃｏｍ㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀随着眼轴的进行性增长ꎬ高度近视患者的眼底会出现一系列退行性病变ꎬ如视盘表面及周围改变㊁后巩膜葡萄肿㊁后极部视网膜和脉络膜改变及周边部视网膜改变等ꎮ高度近视眼底病变可致永久性视力损害ꎬ甚至失明ꎮ目前近视的发病机制仍不明确ꎬ研究发现多种生长因子参与眼球的生长和重塑ꎮ其中ꎬ转化生长因子(ＴＧＦ)㊁神经生长因子(ＮＧＦ)㊁成纤维细胞生长因子(ＦＧＦ)㊁结缔组织生长因子(ＣＴＧＦ)㊁胰岛素样生长因子(ＩＧＦ)等在高度近视中的作用逐渐被研究者关注ꎮ本文就生长因子在高度近视中的作用研究进展进行综述ꎮʌ关键词ɔ㊀生长因子ꎻ高度近视ꎻ转化生长因子ꎻ神经生长因子ꎻ成纤维细胞生长因子ꎻ结缔组织生长因子ꎻ胰岛素样生长因子基金项目:国家自然科学基金项目(８１５７４０２９)ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｃｎ１１５９８９￣２０２００５１２￣００３３４ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｎｈｉｇｈｍｙｏｐｉａＺｉＹｉｎｇｘｉｎꎬＪｉｎＭｉｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙꎬＣｈｉｎａ￣ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００２９ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＪｉｎＭｉｎｇꎬＥｍａｉｌ:ｊｉｎｍｉｎｇ５７＠１６３.ｃｏｍ[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｇｒｏｗｔｈｏｆｔｈｅｏｃｕｌａｒａｘｉｓꎬｔｈｅｆｕｎｄｕｓｏｆｈｉｇｈｍｙｏｐｉａａｐｐｅａｒｓａｓｅｒｉｅｓｏｆｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓꎬｓｕｃｈａｓｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅｏｐｔｉｃｄｉｓｃꎬｐｏｓｔｅｒｉｏｒｓｔａｐｈｙｌｏｍａꎬｒｅｔｉｎａｌａｎｄｃｈｏｒｏｉｄａｌａｔｒｏｐｈｙꎬｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｒｅｔｉｎａｌｃｈａｎｇｅｓ.Ｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｆｕｎｄｕｓｌｅｓｉｏｎｃａｎｃａｕｓｅｐｅｒｍａｎｅｎｔｖｉｓｕａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｅｖｅｎｂｌｉｎｄｎｅｓｓ.Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍｙｏｐｉａｉｓｎｏｔｃｌｅａｒꎬａｖａｒｉｅｔｙｏｆｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｏｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆｔｈｅｅｙｅｂａｌｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＴＧＦ)ꎬｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＮＧＦ)ꎬｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＦＧＦ)ꎬｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＴＧＦ)ꎬｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＩＧＦ)ｉｎｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｈａｓｇｒａｄｕａｌｌｙａｔｔｒａｃｔｅｄｔｈｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｏｆｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｎｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ.[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ＧｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓꎻＨｉｇｈｍｙｏｐｉａꎻＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎻＮｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎻＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎻＣｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎻＩｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ(８１５７４０２９)ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｃｎ１１５９８９￣２０２００５１２￣００３３４㊀㊀近视的发生受遗传易感性与环境暴露等复杂因素的影响ꎮ高度近视和病理性近视(ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｍｙｏｐｉａꎬＰＭ)多伴随或者导致白内障㊁玻璃体病变㊁黄斑病变㊁视网膜脱离与劈裂等严重并发症ꎮ流行病学的调查结果显示ꎬ全球约有１ ６３亿人患有高度近视ꎬ占总人口的２ ７％ꎬ到２０５０年ꎬ预计将有９ ３８亿的人患有高度近视ꎬ占总人口的９ ８％[１]ꎮ目前我国高度近视人群呈现出年轻化的趋势ꎬ青少年高度近视患病率为６ ６９％~３８ ４％[２－４]ꎮ高度近视可导致患者的视力永久性损害ꎬ甚至失明[５]ꎮ巩膜的病理改变是近视发生的重要机制ꎮ生长因子是一类由多种细胞分泌的存在于生物体内的多肽类物质ꎬ通过与特异的㊁高亲和的细胞膜受体结合发挥细胞调节功能[６]ꎮ近年来ꎬ转化生长因子(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＴＧＦ)㊁神经生长因子(ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＮＧＦ)㊁成纤维细胞生长因子(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＦＧＦ)㊁结缔组织生长因子(ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＣＴＧＦ)㊁胰岛素样生长因子(ｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＩＧＦ)等在近视发病中的作用成为研究热点ꎬ它们通过与生长因子受体结合产生效应ꎬ引起眼轴延长ꎬ导致近视形成[７]ꎮ本文就生长因子在高度近视中的作用研究进行综述ꎬ进一步了解生长因子在高度近视中的具体机制ꎬ以期从生长因子角度出发来防治高度近视的并发症ꎮ１㊀ＴＧＦＴＧＦ由ＴＧＦα和ＴＧＦβ两种类型组成ꎬ能调节细胞增生㊁分化ꎬ具有促进细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)形成㊁免疫调节作用的生长因子[８]ꎮＴＧＦβ的三种亚型ＴＧＦβ１－３ꎬ通过自分泌或旁分泌的方式发挥生物学效应ꎬ主要参与高度近视的发生㊁发展ꎮ眼轴延长是高度近视主要的病理特征ꎬ巩膜主要由ＥＣＭ和少量细胞组成ꎬ在维持眼部正常形状和眼组织完整性方面起着重要的作用ꎮ研究发现ＴＧＦβ１和ＴＧＦβ２在巩膜组织中均有表达[９]ꎮＦｕ等[１０]研究指出ＴＧＦ￣β能促进成纤维细胞的代谢ꎬ包括增加葡萄糖㊁氨基酸的转运和糖酵解等ꎬ从而使ＥＣＭ产生增加ꎻ还可促进ＥＣＭ沉积在组织㊁器官ꎬ这一作用是通过抑制基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰ)表达ꎬ促进组织金属蛋白酶抑制剂(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＴＩＭＰ)的表达ꎬ减少ＥＣＭ降解来实现的ꎮＭＭＰ作为ＥＣＭ的降解酶ꎬ能促进巩膜基质蛋白及胶原降解ꎬ参与巩膜重塑的过程ꎮＭａｏ等[１１]发现形觉剥夺性近视(ｆｏｒｍｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｍｙｏｐｉａꎬＦＤＭ)模型豚鼠眼巩膜㊁脉络膜㊁视网膜上ＴＧＦ￣β２的表达减少ꎮ张兰兰等[１２]认为ＴＧＦ￣β通过改变巩膜细胞表型ꎬ增强巩膜收缩来诱发近视ꎮＭｃｂｒｉｅｎ等[１３]研究也发现ＦＤＭ动物模型中ＴＧＦ￣β含量降低ꎬ使得ＭＭＰ促进ＥＣＭ的降解ꎬＥＣＭ的胶原㊁蛋白多糖减少ꎬ巩膜变薄ꎬ最终导致高度近视的发生ꎮ总之ꎬＴＧＦ￣β是引起近视组织病理学改变的生长因子之一ꎬ主要影响高度近视眼巩膜扩张中细胞的生长㊁分化和迁移ꎮ２㊀ＮＧＦＮＧＦ具有维持感觉神经元的存活㊁促进神经纤维的生长㊁增加感觉神经肽基因表达的作用ꎬ是最早发现的神经营养素家族成员之一[１４－１５]ꎮＮＧＦ有两种受体ꎬ一种是分子量为１４０ＫＤａ的高亲和力受体原肌球蛋白相关激酶受体Ａ(ｈｉｇｈ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＴｒｋＡ)ꎬ另一种是分子量为７ＫＤａ的低亲和力的受体ｐ７５ꎮ在视网膜中ꎬＮＧＦ由视网膜神经节细胞㊁双极神经元及胶质细胞以局部旁分泌或者自分泌的方式产生并被利用ꎮ随着高度近视的发展ꎬ视网膜感光细胞不断减少ꎬ这一过程涉及到多种基因的激活㊁表达㊁调控等ꎬ凋亡可能是其机制之一ꎮＣｏｌａｆｒａｎｃｅｓｃｏ等[１６]发现ＮＧＦ通过减少神经节细胞的凋亡来保护视网膜ꎮ在视觉系统的发育过程中ꎬＮＧＦ㊁ＴｒｋＡ㊁ｐ７５和其他神经营养因子及其受体在视觉中心中均高表达ꎬ其中ＮＧＦ能够影响神经元的增生㊁存活以及选择性的凋亡ꎮＮＧＦ通过与ＴｒｋＡ受体结合激活信号通路ꎬ维持神经元的存活和分化[１７]ꎮ在ＦＤＭ豚鼠模型中ꎬＤａｖｉｓ等[１８]分别采用免疫组织化学方法和荧光定量ＰＣＲ技术检测ＮＧＦ和ＴｒｋＡ蛋白质和基因水平的表达ꎬ结果显示随着形觉剥夺时间的延长ꎬ视网膜中ＮＧＦ和ＴｒｋＡ蛋白及核酸表达减少ꎬ推测ＮＧＦ和ＴｒｋＡ结合能介导视网膜细胞的生长发育ꎬ参与视网膜细胞内的信息调控ꎬ促进功能性视网膜发育期的分化ꎮ陈悦等[１９]发现ＦＤＭ豚鼠模型视网膜神经细胞和非神经细胞中ＮＧＦ和ＴｒｋＡ均有表达ꎬＮａｓｔｒｉ等[２０]证实通过局部点眼的方式补充外源性ＮＧＦ可修复ＦＤＭ模型眼视网膜的损伤ꎮＦＤＭ通过下调ＮＧＦ与ＴｒｋＡ基因的转录水平减少ＮＧＦ与ＴｒｋＡ蛋白的合成[２１]ꎮＭｕｚｉ等[２２]研究也证实ＮＧＦ与多巴胺㊁脑啡肽等近视调控物质相互作用ꎬ通过ＴｒｋＡ的信号转导ꎬ直接或间接参与调控近视因子的合成㊁释放ꎬ最终导致近视形成与高度近视的发展ꎮ３㊀ＦＧＦＦＧＦ是目前已知的最大的生长因子家族之一ꎬ碱性成纤维细胞生长因子(ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬｂＦＧＦ)是ＦＧＦ家族中的重要一员[２３]ꎮｂＦＧＦ属于多肽家族ꎬ在胚胎期及成年动物眼中广泛分布ꎬ其受体分为两类:一类是由ＦＧＦＲ１￣４四型构成的成纤维细胞生长因子跨膜受体(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＦＧＦＲ)ꎬ属酪氨酸蛋白激酶类高亲合力受体ꎻ另一类硫酸肝素蛋白多糖(ｈｅｐａｒａｎｓｕｌｆａｔｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｅａｎｓꎬＨＳＰＧ)ꎬ属低亲合力受体ꎮｂＦＧＦ通过与ＨＳＰＧ结合ꎬ增强ＦＧＦＲ酪氨酸激酶活性ꎬ激活信号转导途径[２４]ꎮ由视网膜神经节细胞和内核层细胞合成的ｂＦＧＦꎬ以自分泌或旁分泌的方式发挥对视网膜新陈代谢的调节作用[２５]ꎮ赵雯等[２６]检测ＦＤＭ眼后极部巩膜中的ｂＦＧＦ含量明显减少ꎬ观察到随着ＦＤＭ模型建立时间的延长ꎬ巩膜ｂＦＧＦ蛋白的含量也继续下降ꎬ提出ｂＦＧＦ是ＦＤＭ发生㊁发展中重要的生长因子ꎮＡｂｅ等[２７]指出ＦＤＭ引起视网膜中ｂＦＧＦ合成或释放变少ꎬｂＦＧＦ受体的数量减少ꎬ敏感性降低ꎻｂＦＧＦ能促进多巴胺的合成ꎬ由于多巴胺可抑制ＦＤＭ眼轴的拉长ꎬ补充外源性ｂＦＧＦ能拮抗ＦＤＭ的发生和发展ꎮＨｓｉ等[２８]研究认为超高度近视与ＦＧＦ１０基因ｒｓ３９９５０１位点有相关性ꎮＡｎ等[２９]指出ｂＦＧＦ与ＴＧＦ共同影响ＭＭＰ的表达来调控ＥＣＭꎮ总之ꎬｂＦＧＦ能抑制近视发展ꎮ４㊀ＣＴＧＦＣＴＧＦ是即刻早期基因ＣＣＮ家族成员之一ꎬ属于ＥＣＭ相关蛋白ꎬ其生物学效应包括刺激细胞增生㊁迁移ꎬ促进ＥＣＭ的生成㊁新生血管形成ꎬ参与细胞黏附㊁细胞凋亡等[３０]ꎮＫａｗａｔａ等[３１]提出ＣＴＧＦ的受体是低密度脂蛋白受体相关蛋白/α￣２巨球蛋白受体(ＬＲＰ)ꎬ通过与ＨＳＰＧ复合受体结合而发挥作用ꎮＳｒｉｒａｍ等[３２]研究认为ꎬＴＧＦ￣β通过激活ＳＭＡＤ通路诱导ＣＴＧＦ表达ꎬ需要ＣＴＧＦ启动子中的ＳＭＡＤ３㊁ＳＭＡＤ４结合元件的参与ꎮ此外蛋白激酶Ｃ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣꎬＲＫＣ)㊁磷脂酶Ｃ㊁酪氨酸激酶及ＲＡＳ/ＭＥＫ/ＥＲＫ信号通路等可引起ＣＴＧＦ的高表达ꎬ血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)与受体结合激活磷酸酰肌醇￣３(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ￣３ꎬＰＩ３)激酶及ＡＫＴ/ＰＫＢ通路ꎬ促使ＮＦ￣κＢ进入核内与ＣＴＧＦ启动子内的ＮＦ￣κＢ结合位点相结合ꎻ其他细胞因子如ＩＧＦ￣１㊁肝细胞生长因子(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＨＧＦ)及ＴＧＦ￣α/ＥＧＦ的复合体也能刺激ＣＴＧＦｍＲＮＡ的表达ꎬ但它们的作用相对较弱且短暂ꎮ高蕾等[３３]发现ＦＤＭ豚鼠模型后极部巩膜中ＣＴＧＦ表达增强ꎮ５㊀ＩＧＦＩＧＦ化学结构和胰岛素原相似ꎬ是具有胰岛素样代谢效应的因子[３４]ꎮｌＧＦ￣１具有维持细胞增生和分化ꎬ调控细胞的成熟㊁再生ꎬ抑制细胞调亡等广泛作用ꎮＩＧＦ￣１通过与细胞膜ＩＧＦ￣１受体(ＩＧＦ￣１Ｒ)结合ꎬ使酪氨酸蛋白激酶激活磷酸化反应ꎬ将活化的信号传递至细胞核进行转录ꎬ引起细胞促有丝分裂㊁促生长及胰岛素样生物学效应ꎮ研究发现ꎬＩＧＦ￣１结合ＩＧＦ￣１Ｒ后ꎬ可引起眼轴增长ꎬ促进近视屈光度的增加ꎬ甚至发生高度近视[３５]ꎮ另有研究通过动物实验及细胞培养等发现ꎬＩＧＦ￣１使巩膜软骨细胞产生增多ꎬ减少纤维母细胞和ＥＣＭ的合成ꎬ引起巩膜组织增生[３６￣３７]ꎮ随着ＦＤＭ模型的建立ꎬ后极部巩膜ＩＧＦ￣１ＲｍＲＮＡ的表达明显增加ꎬ巩膜组织ＭＭＰ和ＴＩＭＰ表达失衡ꎬＭＭＰ的活性明显增强而发生近视ꎮＤｅｎｇ等[３８]观察到ꎬ随着豚鼠发育ꎬＩＧＦ￣２ｍＲＮＡ表达水平呈现逐渐降低的生理趋势ꎬ而其在ＦＤＭ豚鼠后极部巩膜中的表达却明显升高ꎬ并且ＩＧＦ￣２ｍＲＮＡ表达水平随着ＦＤＭ模型建立时间的延长呈现逐渐升高的趋势ꎬ说明在ＦＤＭ豚鼠巩膜重塑过程中ＩＧＦ￣２发挥重要作用ꎮ总之ꎬＩＧＦ作为一种近视信使ꎬ通过ＶＥＧＦ降解ＭＭＰꎬ减少巩膜成纤维细胞生长与ＥＣＭ的合成ꎬ导致巩膜重塑变薄㊁眼轴延长而出现高度近视ꎮ６　其他生长因子ＶＥＧＦ㊁血小板源性生长因子(ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＰＤＧＦ)等通过直接或间接增加角膜和巩膜基质参与近视的发生发展[３９－４０]ꎻ白细胞介素类生长因子㊁红细胞生成素㊁集落刺激因子等主要通过影响脉络膜引起高度近视病变[４１－４３]ꎮ除了上述的生长因子以外ꎬ还可能存在一些目前未知的因子ꎬ通过多通路㊁多层次调节眼睛的各组成部分ꎬ从而诱导产生高度近视ꎬ许多假说还有待进一步探索和考证ꎮ综上所述ꎬ高度近视形成机制非常复杂ꎬ多种生长因子参与眼轴的生长和巩膜重塑ꎮ生长因子在高度近视形成中的具体作用机制以及生长因子系统和其他近视相关物质是否具有协同作用等问题仍有待进一步研究探索从而为临床高度近视及其并发症的预防提供新的思路ꎮ利益冲突㊀所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[１]ＨｏｌｄｅｎＢＡꎬＦｒｉｃｋｅＴＲꎬＷｉｌｓｏｎＤＡꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｍｙｏｐｉａａｎｄｈｉｇｈｍｙｏｐｉａａｎｄｔｅｍｐｏｒａｌｔｒｅｎｄｓｆｒｏｍ２０００ｔｈｒｏｕｇｈ２０５０[Ｊ].Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ１２３(５)ʒ１０３６－１０４２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｏｐｈｔｈａ.２０１６.０１.００６.[２]ＬｉＹꎬＬｉｕＪꎬＱｉＰ.ＴｈｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｍｙｏｐｉａｉｎｊｕｎｉｏｒｈｉｇｈｓｃｈｏｏｌｓｔｕｄｅｎｔｓｉｎｔｈｅＨａｉｄｉａｎＤｉｓｔｒｉｃｔｏｆＢｅｉｊｉｎｇꎬＣｈｉｎａ:ａ１０￣ｙｅａｒｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｓｕｒｖｅｙ[Ｊ/ＯＬ].ＢＭＣＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１７ꎬ１７(１)ʒ８８[２０１８－０４－０４].ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｐｕｂｍｅｄ/２８６０６０７１.ＤＯＩ:１０.１１８６/ｓ１２８８６￣０１７￣０４８３￣６.[３]ＳｕｎＪꎬＺｈｏｕＪꎬＺｈａｏＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｍｙｏｐｉａａｎｄｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｉｎ５０６０ＣｈｉｎｅｓｅｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｓｔｕｄｅｎｔｓｉｎＳｈａｎｇｈａｉ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１２ꎬ５３(１２)ʒ７５０４－７５０９.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１１￣８３４３.[４]ＷａｎｇＴＪꎬＣｈｉａｎｇＴＨꎬＷａｎｇＴＨꎬｅｔａｌ.ＣｈａｎｇｅｓｏｆｔｈｅｏｃｕｌａｒｒｅｆｒａｃｔｉｏｎａｍｏｎｇｆｒｅｓｈｍｅｎｉｎＮａｔｉｏｎａｌＴａｉｗａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｂｅｔｗｅｅｎ１９８８ａｎｄ２００５[Ｊ].Ｅｙｅ(Ｌｏｎｄ)ꎬ２００９ꎬ２３(５)ʒ１１６８－１１６９.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｅｙｅ.２００８.１８４.[５]中华医学会眼科学分会眼视光学组.重视高度近视防控的专家共识(２０１７)[Ｊ].中华眼视光学与视觉科学杂志ꎬ２０１７ꎬ１９(７)ʒ３８５－３８９.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣８４５Ｘ.２０１７.０７.００１.ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃｏｐｔｉｃｓｇｒｏｕｐｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃａｌａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ.Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ:ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＯｐｔｏｍＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１９(７)ʒ３８５－３８９.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣８４５Ｘ.２０１７.０７.００１.[６]史德龙ꎬ吴建峰ꎬ李国平ꎬ等.生长因子在近视发病及发展中作用的研究进展[Ｊ].国际眼科杂志ꎬ２０１６ꎬ１６(７)ʒ１２７３－１２７５.ＤＯＩ:１０.３９８０/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７２－５１２３.２０１６.７.１６.ＳｈｉＤＬꎬＷｕＪＦꎬＬｉＧＰꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆｍｙｏｐｉａ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１６ꎬ１６(７)ʒ１２７３－１２７５.ＤＯＩ:１０.３９８０/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７２￣５１２３.２０１６.７.１６. 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干细胞在眼科领域中的应用与研究近年来，干细胞技术的发展为医学领域带来了巨大的希望和可能性。

干细胞具有自我复制和分化为多种类型细胞的潜能，可以用于再生组织和器官。

在眼科领域中，干细胞的应用已经取得了一定的突破，并展现出了广阔的应用前景。

本文将介绍干细胞在眼科领域中的应用及其相关研究。

首先，干细胞在眼表疾病的治疗中发挥着重要的作用。

干细胞可以分化为结缔组织细胞和上皮细胞，这些细胞有助于修复和再生受损的眼表组织。

例如，干细胞可以用于治疗干眼症，这是一种眼表疾病，由于泪液分泌不足或质量下降导致眼表组织受损。

干细胞移植可以促进眼表组织的再生，增加泪液分泌，改善患者的症状。

此外，干细胞还可以用于治疗角膜溃疡、球结膜炎等眼表疾病。

其次，干细胞在角膜疾病的治疗中也有着重要的应用价值。

角膜是眼睛的透明层，常常受到外界伤害和疾病的侵袭。

当角膜受损时，干细胞可以分化为角膜细胞，帮助修复受损的角膜组织。

例如，干细胞移植可以用于治疗角膜炎、角膜溃疡、角膜瘢痕等疾病。

通过将干细胞注入患者的受损角膜区域，可以促进角膜组织的再生，恢复视力和视觉质量。

这种治疗方法已经在实际临床中得到了广泛应用，并取得了显著的疗效。

除了眼表疾病和角膜疾病的治疗，干细胞还可以在视网膜疾病的研究和治疗中发挥重要的作用。

视网膜是眼睛中感光细胞的组织，与人眼的视力密切相关。

一些视网膜疾病，如老年性黄斑变性和视网膜色素变性，会导致视网膜细胞的死亡和视力损失。

干细胞可以分化为视网膜细胞，替代受损的细胞，恢复视网膜的功能。

目前，研究人员正在探索利用干细胞治疗视网膜疾病的方法，并取得了一些初步的进展。

然而，由于视网膜的复杂结构和功能，该领域的研究仍面临许多挑战，需要进一步的研究和探索。

此外，干细胞还可以用于治疗其他眼部疾病，如青光眼、眼部外伤等。

干细胞在这些疾病中的应用虽然尚处于研究阶段，但已经展示出了巨大的潜力。

通过干细胞的再生和分化，可以修复受损的眼部组织，改善患者的症状和生活质量。

眼底病变的治疗新进展近年来，随着医学技术的不断发展，眼底病变的治疗也迎来了新的进展。

眼底病变是眼睛中的疾病或异常变化，包括黄斑病变、视网膜病变以及视神经病变等。

这些疾病如果不及时治疗，往往会导致视力丧失甚至致盲。

因此，寻找更有效的治疗方法对于患者来说至关重要。

本文将介绍眼底病变治疗的新进展。

一、药物治疗1. 抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物注射在治疗黄斑病变、黄斑水肿等眼底病变时，抗血管内皮生长因子药物注射已成为常用的治疗方法。

这类药物通过抑制血管生成和血管渗漏，减轻病变区域的水肿和充血，从而促进视力的恢复。

例如，常用的抗血管内皮生长因子药物包括阿昔单抗（ranibizumab）和贝伐单抗（bevacizumab）等。

通过眼部注射这些药物，可以减缓病变进展，并且一些患者甚至可以获得部分视力恢复的效果。

2. 类固醇激素治疗类固醇激素治疗在眼底病变的治疗中也发挥着重要作用。

例如，泼尼松龙是常用的类固醇激素，能够减轻炎症反应和抑制免疫系统的功能。

对于一些视网膜炎、眼底糖尿病视网膜病变等疾病，类固醇激素的局部或全身应用可以有效控制病情，减轻炎症反应，并保护患者的视力。

二、手术治疗1. 激光治疗激光治疗是一种常见的眼底病变治疗方法。

通过激光的热能作用，可以破坏异常血管，减轻渗漏，降低眼底病变的进展。

激光治疗适用于早期黄斑病变、陈旧性黄斑病变以及视网膜病变等情况。

然而，激光治疗有其局限性，例如无法治疗部分黄斑病变、视野受限以及术后恢复期较长等，因此需要患者在医生的指导下综合考虑是否采取该治疗方式。

2. 玻璃体手术玻璃体手术也是一种常见的眼底病变治疗方式。

该手术通过切割眼内的玻璃体，清除其中的病变组织和血液，从而减轻病变的进展和患者的症状。

玻璃体手术适用于一些严重的眼底病变，如视网膜脱离和玻璃体出血等。

目前，内窥镜辅助玻璃体手术成为一种新的技术，有助于提高手术的精确度和安全性。

三、其他治疗方法除了上述常用的药物治疗和手术治疗外，还有一些新的治疗方法正在逐渐应用于眼底病变。

结缔组织生长因子与器官纤维化的研究进展汪沙ꎬ段华ꎬ黄俊花ꎬ董千婧ꎬ郭正晨(首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心ꎬ北京１００００６)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １２ ００１基金项目:国家自然科学基金(８１５７１４１２)ꎻ首都医科大学附属北京妇产医院中青年学科骨干培养专项(ＦＣＹＹ２０１９２０)通信作者:段华ꎬＥｍａｉｌ:ｄｕａｎｈｕａｓｃｉ＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ３６３㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１２￣２２８９￣０６㊀㊀摘要:结缔组织生长因子(ＣＴＧＦ)是器官纤维化疾病缓慢进展的重要细胞因子ꎬ其通过与多种细胞因子㊁细胞表面蛋白相互作用ꎬ刺激成纤维细胞增殖㊁促进多种细胞表型转化为肌成纤维细胞㊁介导细胞黏附和迁移ꎬ参与并促进纤维化过程ꎮ在肝㊁肾㊁肺等器官中ꎬＣＴＧＦ可通过多种途径参与并促进纤维化过程ꎬ其基本过程均为ＣＴＧＦ与转化生长因子￣β的相互作用ꎮ深入探讨ＣＴＧＦ在各器官纤维化过程中的具体作用机制ꎬ能够为临床纤维化疾病的诊断和治疗提供新的思路ꎮ关键词:结缔组织生长因子ꎻ纤维化ꎻ转化生长因子ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｏｎｎｅｃｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒａｎｄＯｒｇａｎＦｉｂｒｏｓｉｓＷＡＮＧＳｈａꎬＤＵＡＮＨｕａꎬＨＵＡＮＧＪｕｎｈｕａꎬＤＯＮＧＱｉａｎｊｉｎｇꎬＧＵＯＺｈｅｎｇｃｈｅｎＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌＭｉｎｉｍａｌｌｙＩｎｖａｓｉｖｅＣｅｎｔｅｒꎬＢｅｉｊｉｎｇＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００００６ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＤＵＡＮＨｕａꎬＥｍａｉｌ:ｄｕａｎｈｕａｓｃｉ＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＴＧＦ)ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｙｔｏｋｉｎｅｆｏｒｔｈｅｓｌｏｗｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓｄｉｓｅａｓｅꎬｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｐｒｏｔｅｉｎｓꎬｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｄｉｆｆｅｒ￣ｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｃｅｌｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｉｎｔｏｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓꎬａｎｄｍｅｄｉａｔｅｓｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｍｏｔｅｆｉｂｒｏｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓ.ＩｎｌｉｖｅｒꎬｋｉｄｎｅｙꎬｌｕｎｇａｎｄｏｔｈｅｒｏｒｇａｎｓꎬＣＴＧＦｉｓｆｏｕｎｄｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇｆｉｂｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｐａｔｈｗａｙｓꎬｔｈｅｂａｓｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆＣＴＧＦａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣β.Ｉｎ￣ｄｅｐｔｈｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣＴＧＦｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓꎬｃａｎｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｆｉｂｒｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎻＦｉｂｒｏｓｉｓꎻＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ㊀㊀结缔组织生长因子(ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＣＴＧＦ)ꎬ亦称为细胞通信网络因子２(ｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｍ￣ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｆａｃｔｏｒ２ꎬＣＣＮ２)ꎬ是即刻早期基因家族成员之一ꎮ首字母缩略词ＣＣＮ是以该家族发现的前３种蛋白质的首字母命名ꎬ即富含半胱氨酸的血管生成诱导物６１㊁ＣＴＧＦ和肾母细胞瘤过度表达蛋白[１]ꎮ该家族的其他成员包括Ｗｎｔ１诱导型信号通路蛋白１㊁２㊁３ꎬ也分别称为ＣＣＮ４㊁ＣＣＮ５和ＣＣＮ６[２]ꎮＣＴＧＦ参与调控多种重要的生物学功能ꎬ包括细胞增殖㊁分化㊁黏附和血管生成ꎬ以及多种病理过程ꎬ如肿瘤发展和组织纤维化[３]ꎮ作为转化生长因子￣β１(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣β１ꎬＴＧＦ￣β１)关键的下游分子ꎬＣＴＧＦ广泛存在于多种组织器官中ꎬ主要功能包括促进细胞增殖分化㊁迁移㊁血管生成㊁组织修复等[４]ꎮＣＴＧＦ在机体创伤修复及器官纤维化疾病的发生发展中可能起到中心调节作用ꎬ是器官纤维化疾病缓慢进展的重要细胞因子ꎬ被认为是纤维化疾病的 总开关 ꎬ而且ＣＴＧＦ表达与纤维化程度呈正相关[５￣６]ꎮ现就ＣＴＧＦ的结构与生物学功能㊁促纤维化的作用机制及其在常见器官纤维化疾病中的作用进行综述ꎮ１㊀ＣＴＧＦ的结构与生物学功能ＣＴＧＦ由Ａｌｍｅｎｄｒａｌ等[７]于１９８８年在小鼠研究中首次发现ꎬ随后由Ｂｒａｄｈａｍ等[８]在筛选人脐静脉血管内皮细胞ｃＤＮＡ文库时分离得到ꎮＣＴＧＦ广泛存在于多种组织器官中ꎬ如肝脏㊁肾脏㊁肺脏㊁心脏㊁生殖器官ꎬ可由多种细胞分泌合成ꎬ如成纤维细胞㊁上皮细胞㊁平滑肌细胞㊁内皮细胞等ꎮＣＴＧＦ具有调控细胞分裂分化㊁黏附和迁移㊁诱导细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)产生等生物学功能ꎬ在调控细胞增殖㊁胚胎发育㊁血管生成㊁伤口愈合㊁肿瘤㊁生长㊁纤维化疾病等方面起关键作用[３￣９]ꎮ人类ＣＴＧＦ是一种富含半胱氨酸的基质细胞蛋白ꎬ全长包含３４９个氨基酸ꎬ定位于染色体６ｑ２３.１ꎮ该染色体区域包括４个内含子和５个外显子ꎬ在所有外显子中ꎬ１个外显子编码信号肽ꎬ起到介导ＣＴＧＦ由内质网向高尔基体转运的作用ꎻ另外４个外显子分别编码ＣＴＧＦ的４个结构模块ꎬ第一个结构域为Ｎ端与胰岛素样生长因子结合蛋白同源结构域ꎬ第二个结构域为血管性血友病因子Ｃ型重复区ꎬ介导ＣＴＦＧ与αｖβ３㊁αｖβ５的相互作用ꎬ第三个结构域为血小板反应蛋白Ⅰ型重复区ꎬ介导血小板反应蛋白与ＥＣＭ㊁基质金属蛋白酶和整合素的结合ꎬ第四个结构域为富含半胱氨酸的Ｃ端结合域ꎬ介导ＣＴＧＦ与纤维连接蛋白㊁基膜蛋白多糖和纤维蛋白￣１的相互作用ꎬ还可能与细胞表面受体有关[５]ꎮ目前尚未发现ＣＴＧＦ的特异性受体ꎬ但有研究发现ＣＴＧＦ可与细胞表面多种受体结合ꎬ如整合素㊁硫酸肝素原聚糖㊁脂蛋白受体相关蛋白和酪氨酸激酶受体[１０]ꎮＣＴＧＦ通过与整合素受体结合发挥多种功能ꎮ在某些情况下ꎬ脂蛋白受体相关蛋白和硫酸肝素原聚糖作为共受体发挥作用[１１]ꎮ如在肝纤维化过程中ꎬＣＴＧＦ在被激活的肝星状细胞中与整合素α５β３结合ꎬ同时硫酸肝素原聚糖作为共受体发挥作用[１２]ꎮＣＴＧＦ还可以与胰腺星状细胞中的整合素α５β１结合ꎬ介导胰腺星状细胞在胰腺纤维化中的黏附㊁增殖㊁迁移和胶原合成[１３]ꎻ与整合素α１β３的结合ꎬ增强了软骨肉瘤来源的软骨细胞与纤维连接蛋白的黏附[１４]ꎮＣＴＧＦ既可以与肝细胞表面脂蛋白受体相关蛋白１结合ꎬ又可以与肾细胞表面脂蛋白受体相关蛋白６结合ꎮＣＴＧＦ还能通过与酪氨酸激酶受体Ａ结合来调节心肌细胞的纤维化[１５]ꎻ与小鼠胚胎成纤维细胞中黏结蛋白聚糖４的相互作用在细胞运动中起重要作用[１６]ꎻ与成纤维细胞生长因子受体２结合ꎬ与其协同调节成骨细胞的骨代谢[１７]ꎬ以及结合核因子κＢ受体激动因子㊁骨蛋白原和树突状跨膜蛋白ꎬ增强破骨细胞分化[１８￣１９]ꎮ在人角膜成纤维细胞中ꎬＣＴＧＦ与甘露糖６磷酸/胰岛素样生长因子２受体结合ꎬ促进成纤维细胞增殖[２０]ꎮ２㊀ＣＴＧＦ促纤维化作用机制纤维化形成是机体应对各种因素导致的持续性损伤的一种异常修复机制ꎮ细胞及组织经过反复损伤㊁修复后ꎬＥＣＭ由于修复机制被激活而导致过度分泌并异常沉积ꎬＥＣＭ异常沉积是器官纤维化的主要组织学特征ꎬ而ＣＴＧＦ作为重要的促纤维化因子ꎬ可能发挥以下几方面作用ꎮ２.１㊀刺激成纤维细胞增殖影响ＥＣＭ平衡㊀ＣＴＧＦ作为ＴＧＦ￣β促有丝分裂活性的下游介质ꎬ能直接提高细胞周期蛋白Ａ水平ꎬ通过诱导细胞从Ｇ１晚期进入Ｓ期来控制细胞周期进程ꎬ促进细胞有丝分裂ꎬ刺激成纤维细胞的增殖ꎻ其还对成纤维细胞有强烈的趋化作用ꎬ导致细胞增殖并积聚ꎬ分泌大量ＥＣＭ沉积[２１]ꎮＣＴＧＦ一方面能促进多种ＥＣＭ成分(如蛋白多糖㊁Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅳ型胶原蛋白以及纤维连接蛋白㊁层粘连蛋白)的分泌合成ꎬ另一方面还能抑制ＥＣＭ降解ꎬ通过抑制降解ＥＣＭ成分酶类(如胶原酶㊁基质金属蛋白酶)的活性ꎬ增加纤溶酶激活物抑制因子和金属蛋白酶组织抑制因子等蛋白酶抑制因子的表达ꎬ影响ＥＣＭ动态平衡[２２]ꎮ当ＣＴＧＦ介导的组织重建和纤维化发生在血管组织ꎬ还会引起局部压力增高并进一步促进ＣＴＧＦ表达ꎬ形成正反馈ꎬ导致持续损伤修复ꎬ形成恶性循环[２３]ꎮ２.２㊀促进细胞表型转化并介导细胞黏附和迁移㊀在纤维化过程中ꎬ肌成纤维细胞是ＥＣＭ的主要来源ꎬ在许多纤维化疾病中发现肌成纤维细胞的标记蛋白α￣平滑肌肌动蛋白呈阳性表达ꎮ在组织持续损伤修复中ꎬＣＴＧＦ表达增加ꎬ能促进多种细胞(如上皮细胞㊁肝星状细胞㊁成纤维细胞)发生转化形成肌成纤维细胞ꎬ从而导致ＥＣＭ分泌增加[２４￣２５]ꎮＣＴＧＦ通过与多种细胞表面蛋白相互作用ꎬ影响纤维化相关细胞活动ꎮＣＴＧＦ能通过整合素受体介导成纤维细胞黏附作用ꎬ参与创伤愈合㊁组织修复㊁ＥＣＭ沉积过程ꎻ还具有促进成纤维细胞向纤维连接蛋白黏附的作用[６]ꎬ促使更多ＥＣＭ成分异常聚集ꎻ还能通过促进肌动蛋白细胞骨架降解调节细胞迁移ꎬ与整合素α５β３和硫酸肝素原聚糖结合ꎬ调节内皮细胞黏附㊁迁移ꎬ从而募集更多的细胞ꎬ进一步发生表型转化ꎬ形成肌成纤维细胞参与纤维化过程[２６]ꎮ２.３㊀作为中心调节介质促进纤维化进展㊀研究证实ꎬＣＴＧＦ可以与血管内皮生长因子以及ＴＧＦ￣β等多种细胞因子相互作用ꎬ这些因子诱导ＣＴＧＦ的表达上调ꎬ使其分泌增加ꎬ从而形成正反馈循环ꎬ进一步促进纤维化进展ꎬ而ＣＴＧＦ可能在纤维化中作为中心调节介质起到至关重要的作用[２７]ꎮＳｈａｒｍａ和Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ[２８]认为在口腔黏膜中ꎬ槟榔的粗大颗粒导致口腔黏膜发生物理性微创伤ꎬ导致损伤部位的成纤维细胞产生ＣＴＧＦꎬ触发口腔黏膜纤维化过程ꎬ最终导致口腔黏膜下纤维化ꎮ除ＣＴＧＦ外ꎬ纤维化过程还涉及其他各种通路和生长因子ꎮ其中ＣＴＧＦ与ＴＧＦ￣β的相互作用尤为重要ꎮＣＴＧＦ基因的启动子存在ＴＧＦ￣β的反应元件ꎬ同时ＣＴＧＦ的产生也需要ＴＧＦ￣βꎮＴＧＦ￣β初始ＣＴＧＦ产生后在多个正反馈回路中ＣＴＧＦ的水平得以维持ꎮ此外ꎬ各种纤维化介质ꎬ如血小板衍生生长因子㊁血管内皮生长因子㊁缺氧诱导因子㊁碱性成纤维细胞生长因子㊁内皮素１㊁凝血酶㊁血管紧张素Ⅱ㊁直接或间接增加ＣＴＧＦ的水平ꎬ增加的ＣＴＧＦ继续增强下游分子活性ꎬ使纤维化过程持续不断发生ꎮ３㊀ＣＴＧＦ与器官纤维化３.１㊀肝纤维化㊀肝纤维化是一种 创伤愈合 的慢性渐进性病理过程ꎬ虽然肝实质具有强大的再生能力ꎬ但慢性肝病可导致肝细胞功能的永久性丧失和纤维化组织替代ꎬ最终可能导致严重的结构性紊乱ꎬ称为肝硬化ꎬ可发生营养不良㊁门静脉高压㊁胃肠道出血㊁腹水㊁肝肾综合征和肝性脑病等多种并发症ꎮ肝硬化的组织病理学特征包括弥漫性肝纤维化ꎬ伴有再生肝细胞结节形成ꎮ结缔组织不断沉积导致正常肝脏结构的破坏ꎬ窦周间隙内内皮细胞中细胞基质增加ꎬ在肝细胞和肝血窦之间扩散屏障增多ꎬ从而进一步增加了门静脉血流阻力ꎮ有研究发现ꎬ在肝纤维化和肝硬化患者体内ＣＴＧＦ表达明显升高ꎬ并与肝纤维化程度呈正相关[２９]ꎮ肝星状细胞的激活及表型改变被认为是肝纤维化进展中ＥＣＭ的主要来源ꎬ在体外培养的肝星状细胞中发现ꎬＣＴＧＦ信使ＲＮＡ水平显著增加ꎬＣＴＧＦ可能是刺激肝星状细胞活化增殖的关键因子之一[３０]ꎮ研究发现ꎬ通过抑制ＣＴＧＦ表达能阻断ＴＧＦ￣β１/Ｓｍａｄｓ㊁核因子κＢ㊁ｃ￣Ｊｕｎ氨基端激酶通路ꎬ进而阻断肝纤维化的发生㊁发展[３１￣３２]ꎮ目前肝纤维化治疗中已经有ＣＴＧＦ靶向疫苗能够抑制小鼠肝纤维化发展ꎬ未来ＣＴＧＦ可能成为抗肝纤维化治疗的重要靶点[３３]ꎮ３.２㊀肾纤维化㊀间质纤维化几乎是所有肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同病理途径ꎬ肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化(即上皮￣间充质转化)是肾间质纤维化发生发展的核心环节ꎮ在许多肾脏疾病的活检组织中发现ＣＴＧＦ表达明显增加[３４]ꎮＣＴＧＦ在肾小管上皮￣间充质转化中起关键调控作用ꎬ能直接诱导肾小管上皮细胞发生表型转化ꎬ还能促进肾脏间质成纤维细胞转化为成肌纤维细胞ꎬ与ＴＧＦ￣β１发挥协同作用ꎬ是慢性持续性纤维化所必需的[３５]ꎮＣＴＧＦ作为连接细胞表面的衔接分子ꎬ被认为是ＥＣＭ的主要蛋白质ꎮＣＴＧＦ还可上调整合素在细胞表面的表达并促进ＥＣＭ的沉积[３６]ꎮ在肾小球系膜细胞中ꎬＣＴＧＦ可诱导纤溶酶激活物抑制因子￣１ꎬ肌动蛋白细胞骨架重排和金属蛋白酶组织抑制因子１的产生ꎬ从而导致基质降解减少[３７]ꎮＣＴＧＦ可促进肾间质成纤维细胞中Ⅰ型胶原蛋白㊁整合素和层粘连蛋白的转录ꎬ并最终增加ＥＣＭ的合成ꎮ在培养的人近端小管上皮细胞中ꎬＣＴＧＦ反义寡核苷酸可显著抑制纤溶酶激活物抑制因子￣１的表达并增加纤溶酶原激活剂对ＥＣＭ的降解ꎬ从而抑制ＥＣＭ聚集ꎮ３.３㊀肺纤维化㊀目前离体实验已证实在人肺成纤维细胞中有ＣＴＧＦ表达ꎬ其能够促进肺成纤维细胞增殖㊁迁移㊁分化等ꎬＣＴＧＦ不仅是调节纤维化的关键因子还可能是组织纤维化的标志物[３８]ꎮ有研究表明ꎬＣＴＧＦ能够在肺成纤维细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞中通过自分泌或旁分泌方式产生ꎬ通过激活相关信号通路在调节胶原表达中起重要作用ꎬＣＴＧＦ还能通过上皮￣间充质转化过程促使成纤维化细胞发生表型转化形成肌成纤维细胞ꎬ从而产生大量ＥＣＭ参与肺纤维化[３９]ꎮ研究证实ꎬＣＴＧＦ的表达在损伤发生数天后仍保持稳定上调状态ꎬ说明ＣＴＧＦ可能自始至终参与肺纤维化过程[４０]ꎮ特发性肺纤维化(ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓꎬＩＰＦ)是一种病因不明的肺部进行性纤维化疾病ꎮ肺功能丧失只能通过肺移植来治疗ꎬＣＴＧＦ在纤维化中的关键作用为ＩＰＦ的治疗选择提供了新的方向ꎮ虽然ＩＰＦ的病因尚不完全清楚ꎬ但已知主要是肺泡上皮细胞的损伤触发了纤维化机制ꎬ由于促纤维化和抗纤维化的不平衡导致过度的ＥＣＭ沉积和肺纤维化[４１]ꎮ在ＩＰＦ患者中ꎬＣＴＧＦ在成纤维细胞㊁支气管肺泡灌洗细胞㊁血浆和肺组织中表达增加[４２￣４５]ꎮ抗ＣＴＧＦ单克隆抗体ＦＧ￣３１０９/Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ在治疗ＩＰＦ方面具有潜力ꎬ一项Ⅱ期试验证实ＦＧ￣３１０９/Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ对ＩＰＦ患者是安全且可良好耐受的[４６]ꎻ一项双盲安慰剂对照试验显示ꎬ与安慰剂组相比ꎬ接受ＦＧ￣３１０９/Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ治疗的患者用力肺活量下降率显著减小[４７]ꎮ３.４㊀心肌纤维化㊀心肌重塑是指心肌组织结构改变ꎬ以心肌肥大和纤维化为主要特点ꎮ有研究显示心肌梗死后ＴＧＦ￣β１和ＣＴＧＦ表达均增加ꎬ但不同时间和不同心脏部位表达存在差异ꎬＣＴＧＦ高峰出现的时间早于ＴＧＦ￣β１且存在时间长ꎬ故认为ＣＴＧＦ与损伤后成纤维化细胞增殖㊁ＥＣＭ沉积有关ꎬ此外ꎬ心肌梗死发生后由于心室壁扩张和机械应力增加ꎬ也可导致成纤维细胞ＣＴＧＦ表达增加[４８]ꎮ研究发现ꎬ心力衰竭患者心肌组织ＣＴＧＦ染色阳性的面积与心肌纤维化的程度有关ꎬ在有症状的慢性心力衰竭患者中血浆ＣＴＧＦ水平随着心功能下降而升高ꎬ与纽约心脏病协会心功能分级呈正相关ꎬ还与血浆脑钠肽㊁ＴＧＦ￣β１㊁基质金属蛋白酶２等相关[４９]ꎬ因而认为血浆ＣＴＧＦ水平可作为一个新的特异指标评价慢性心力衰竭患者的心脏功能ꎮ３.５㊀生殖器官纤维化㊀目前许多子宫疾病中也发现可能存在组织异常修复机制导致纤维化形成ꎬ有研究在子宫腺肌病小鼠模型中发现通过激活ＴＧＦ￣β１/Ｓｍａｄｓ信号通路后可使上皮￣间充质转化相关蛋白表达明显改变ꎬⅠ型胶原蛋白明显表达增强ꎬ胶原纤维增多ꎬ其中ＣＴＧＦ作为ＴＧＦ￣β１下游效应因子可能发挥一定作用[５０￣５１]ꎮ有研究发现在子宫内膜异位症中ꎬ激活Ｗｎｔ/β联蛋白通路可导致异位内膜及间质细胞纤维化指标(α￣平滑肌肌动蛋白㊁Ⅰ型胶原蛋白㊁ＣＴＧＦ㊁纤连蛋白)表达明显增高ꎬ胶原收缩能力明显增加[５２]ꎮ在子宫内膜中也存在纤维化形成ꎮ一项研究通过细胞和动物实验评估了纤维化标志物ＴＧＦ￣β㊁ＣＴＧＦ㊁Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白是否在子宫内膜粘连中异常表达ꎬ结果发现ꎬ与正常子宫内膜组织相比ꎬ子宫内膜组织中纤维化标志物的表达水平较高[５３]ꎮ有学者发现ꎬＣＴＧＦ和ＴＧＦ￣β１在粘连的子宫内膜组织中表达明显高于非宫腔粘连子宫内膜组织ꎬ且随着宫腔粘连程度的增加而逐渐升高[５４]ꎮ卵巢纤维化的主要临床表现为卵巢包膜增厚㊁间质纤维结缔组织增多㊁卵泡减少或消失ꎮ目前认为多种卵巢疾病如卵巢子宫内膜异位囊肿㊁多囊卵巢综合征㊁卵巢早衰与卵巢纤维化有关ꎮ研究证实ꎬ卵巢子宫内膜异位囊肿中异位内膜细胞中ＴＧＦ￣β１㊁ＣＴＧＦ㊁α￣平滑肌肌动蛋白表达均增加ꎬ且与ＴＧＦ￣β１/Ｓｍａｄ通路激活有关ꎬ导致异位病灶周围卵巢纤维化ꎬ形成囊壁并与邻近正常卵巢组织形成粘连[５５]ꎮ在多囊卵巢综合征动物模型中发现ꎬ卵巢组织及血清ＣＴＧＦ蛋白表达水平显著高于对照组(注射用大豆油处理后的小鼠)ꎬ卵巢及子宫组织中ＣＴＧＦ的信使ＲＮＡ和蛋白水平均高于对照组ꎬ表明ＣＴＧＦ参与多囊卵巢综合征患者卵巢纤维化的发生[５６]ꎮ４㊀小㊀结ＣＴＧＦ作为重要的促纤维化因子ꎬ在反复受损组织中刺激成纤维细胞增殖㊁促进细胞表型转化并介导细胞黏附和迁移以及作为中心调节介质促进纤维化进展ꎮ在多种纤维化疾病中ꎬＣＴＧＦ与ＴＧＦ￣β１为主的多种细胞因子㊁表面蛋白和细胞协同作用参与器官纤维化的发生和进展ꎬ而且一定程度上能作为标志物反映器官纤维化程度ꎮ现阶段ꎬ器官纤维化的具体机制仍不清楚ꎬ深入研究ＣＴＧＦ与纤维化疾病发生㊁发展的关系ꎬ进一步阐明ＣＴＧＦ的促纤维化机制ꎬ将有助于对各种纤维化疾病的早期诊断㊁预后评估以及抗纤维化靶向治疗研究提供新的思路和方向ꎮ参考文献[１]㊀ＨｏｌｂｏｕｒｎＫＰꎬＡｃｈａｒｙａＫＲꎬＰｅｒｂａｌＢ.ＴｈｅＣＣＮｆａｍｉｌｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓ:Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍＳｃｉꎬ２００８ꎬ３３(１０):４６１￣４７３.[２]㊀ＵｎｇｖａｒｉＺꎬＶａｌｃａｒｃｅｌ￣ＡｒｅｓＭＮꎬＴａｒａｎｔｉｎｉＳꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＴＧＦ)ｉｎａｇｅ￣ｒｅｌａｔｅｄｖａｓｃｕｌａｒｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].Ｇｅｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１７ꎬ３９(５/６):４９１￣４９８.[３]㊀ＢａｒｒｅｔｏＳＣꎬＲａｙＡꎬＡｇＥｄｇａｒＰ.ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＣＣＮｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＢＵＯＮꎬ２０１６ꎬ２１(６):１３５９￣１３６７.[４]㊀ＫｕｂｏｔａＳꎬＴａｋｉｇａｗａＭ.ＴｈｅＣＣＮｆａｍｉｌｙａｃｔｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔｔｈｅｂｏｄｙ:Ｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｏｌＣｏｎｃｅｐｔｓꎬ２０１３ꎬ４(５):４７７￣４９４.[５]㊀ＬｅａｓｋＡꎬＰａｒａｐｕｒａｍＳＫꎬＳｈｉ￣ＷｅｎＸꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＴＧＦꎬＣＣＮ２)ｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ:Ａｐｏｔｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｂｉｏ￣ｍａｒｋｅｒｏｆｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ?[Ｊ].ＪＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎＳｉｇｎａｌꎬ２００９ꎬ３(２):８９￣９４.[６]㊀ＬｉｐｓｏｎＫＥꎬＷｏｎｇＣꎬＴｅｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＣＴＧＦｉｓａｃｅｎｔｒａｌｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｔｉｓｓｕｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃａｎｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＦｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓＴｉｓｓｕｅＲｅｐａｉｒꎬ２０１２ꎬ５(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ２４. [７]㊀ＡｌｍｅｎｄｒａｌＪＭꎬＳｏｍｍｅｒＤꎬＭａｃｄｏｎａｌｄ￣ＢｒａｖｏＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙｏｆｔｈｅｅａｒｌｙｇｅｎｅｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｎｍｏｕｓｅｆｉｂｒｏ￣ｂｌａｓｔｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ１９８８ꎬ８(５):２１４０￣２１４８. [８]㊀ＢｒａｄｈａｍＤＭꎬＩｇａｒａｓｈｉＡꎬＰｏｔｔｅｒＲＬꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ:Ａｃｙｓｔｉｎｅ￣ｒｉｃｈｍｉｔｏｇｅｎｓｅｃｒｅｔｅｄｂｙｈｕｍａｎｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＳＲＣ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｍｍｅｄｉａｔｅｅａｒｌｙｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔＣＥＦ￣１０[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ１９９１ꎬ１１４(６):１２８５￣１２９４. [９]㊀ＫｕｂｏｔａＳꎬＴａｋｉｇａｗａＭ.ＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｃｔｉｏｎｓｏｆＣＣＮ２/ＣＴＧＦａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｕｎｄｅｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＳｃｉ(Ｌｏｎｄ)ꎬ２０１５ꎬ１２８(３):１８１￣１９６.[１０]㊀ＪｕｎＪＩꎬＬａｕＬＦ.Ｔａｋｉｎｇａｉｍａｔｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ:ＣＣＮｐｒｏ￣ｔｅｉｎｓａｓｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１１ꎬ１０(１２):９４５￣９６３.[１１]㊀ＬａｕＬＦ.ＣｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒＣＣＮｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎＳｉｇｎａｌꎬ２０１６ꎬ１０(２):１２１￣１２７.[１２]㊀ＧａｏＲꎬＢｒｉｇｓｔｏｃｋＤＲ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＣＮ２)ｉｎｄｕｃｅｓａｄｈｅｓｉｏｎｏｆｒａｔａｃｔｉｖａｔｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｂｙｂｉｎｄｉｎｇｏｆｉｔｓＣ￣ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎｔｏｉｎｔｅｇｒｉｎａｌｐｈａ(ｖ)ｂｅｔａ(３)ａｎｄｈｅｐａｒａｎｓｕｌｆａｔｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００４ꎬ２７９(１０):８８４８￣８８５５.[１３]㊀ＧａｏＲꎬＢｒｉｇｓｔｏｃｋＤＲ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＣＮ２)ｉｎｒａｔｐａｎｃｒｅａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎ:Ｉｎｔｅｇｒｉｎａｌｐｈａ５ｂｅｔａ１ａｓａｎｏｖｅｌＣＣＮ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ１２９(３):１０１９￣１０３０. [１４]㊀ＨｏｓｈｉｊｉｍａＭꎬＨａｔｔｏｒｉＴꎬＩｎｏｕｅＭꎬｅｔａｌ.ＣＴｄｏｍａｉｎｏｆＣＣＮ２/ＣＴＧＦｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｏｆｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｇｒｉｎａｌｐｈａ５ｂｅｔａ１[Ｊ].ＦＥＢＳＬｅｔｔꎬ２００６ꎬ５８０(５):１３７６￣１３８２.[１５]㊀ＷａｎｇＸꎬＭｃＬｅｎｎａｎＳＶꎬＡｌｌｅｎＴＪꎬｅｔａｌ.ＣＴｄｏｍａｉｎｏｆＣＣＮ２/ＣＴＧＦｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｏｆｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｇｒｉｎａｌｐｈａ５ｂｅｔａ１[Ｊ].ＪＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎＳｉｇｎａｌꎬ２０１０ꎬ４(３):１５￣２３.[１６]㊀ＫｅｎｎｅｄｙＬꎬＬｉｕＳꎬＳｈｉ￣ＷｅｎＸꎬｅｔａｌ.ＣＣＮ２ｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓꎬ２００７ꎬ３１３(５):９５２￣９６４.[１７]㊀ＡｏｙａｍａＥꎬＫｕｂｏｔａＳꎬＴａｋｉｇａｗａＭ.ＣＣＮ２/ＣＴＧＦｂｉｎｄｓｔｏｆｉｂｒｏ￣ｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｉｔｓｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＦＥＢＳＬｅｔｔꎬ２０１２ꎬ５８６(２４):４２７０￣４２７５.[１８]㊀ＡｏｙａｍａＥꎬＫｕｂｏｔａＳꎬＫｈａｔｔａｂＨＭꎬｅｔａｌ.ＣＣＮ２ｅｎｈａｎｃｅｓＲＡＮＫＬｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｖｉａｄｉｒｅｃｔｂｉｎｄｉｎｇｔｏＲＡＮＫａｎｄＯＰＧ[Ｊ].Ｂｏｎｅꎬ２０１５ꎬ７３:２４２￣２４８.[１９]㊀ＮｉｓｈｉｄａＴꎬＥｍｕｒａＫꎬＫｕｂｏｔａＳꎬｅｔａｌ.ＣＣＮｆａｍｉｌｙ２/ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＣＮ２/ＣＴＧＦ)ｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｒａｎｓ￣ｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ(ＤＣ￣ＳＴＡＭＰ)[Ｊ].ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓꎬ２０１１ꎬ２６(２):３５１￣３６３.[２０]㊀ＢｌａｌｏｃｋＴＤꎬＧｉｂｓｏｎＤＪꎬＤｕｎｃａｎＭＲꎬｅｔａｌ.Ａｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１２ꎬ５３(７):３３８７￣３３９４.[２１]㊀ＰａｒｄａｌｉＥꎬＳａｎｃｈｅｚ￣ＤｕｆｆｈｕｅｓＧꎬＧｏｍｅｚ￣ＰｕｅｒｔｏＭꎬｅｔａｌ.ＴＧＦ￣β￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｆｉｂｒｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(１０).ｐｉｉ:Ｅ２１５７.[２２]㊀ＤｒｏｐｐｅｌｍａｎｎＣＡꎬＧｕｔéｒｒｅｚＪꎬＶｉａｌＣꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ￣２￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｅｘｈｉｂｉｔａｎａｌｔｅｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｆｉｂｒｏｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ/ＣＣＮ２ｂｅｃａｕｓｅｏｆａｎｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ２８４(２０):１３５５１￣１３５６１.[２３]㊀ＰｏｎｔｉｃｏｓＭ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＣＣＮ２)ｉｎｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ[Ｊ].ＶａｓｃｕｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１３ꎬ５８(３):１８９￣１９３. [２４]㊀Ｒａｙｅｇｏ￣ＭａｔｅｏｓＳꎬＭｏｒｇａｄｏ￣ＰａｓｃｕａｌＪＬꎬＲｏｄｒｉｇｕｅｓ￣ＤｉｅｚＲＲꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｖｉａｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１８ꎬ２４４(２):２２７￣２４１.[２５]㊀ＬｅｅＣＨꎬＳｈａｈＢꎬＭｏｉｏｌｉＥＫꎬｅｔａｌ.ＣＴＧＦｄｉｒｅｃｔｓｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒ￣ｅｎｔｉａｔｉｏｎｆｒｏｍｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ/ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓａｎｄｄｅｆｉｎｅｓｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｈｅａｌｉｎｇｉｎａｒｏｄｅｎｔｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ１２５(１０):３９９２￣３９９２.[２６]㊀ＷｕＹＬꎬＬｉＨＹꎬＺｈａｏＸＰꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄＣＣＮ２ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｔｏｎｇｕｅｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１０８(５):８９７￣９０９.[２７]㊀ＳａｋａｉＮꎬＮａｋａｍｕｒａＭꎬＬｉｐｓｏｎＫＥꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣＴＧＦａｍｅｌ￣ｉｏｒａｔｅｓｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｎｄｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):５３９２.[２８]㊀ＳｈａｒｍａＭꎬＲａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎＲ.ＣＴＧＦｉｓｏｂｌｉｇａｔｏｒｙｆｏｒＴＧＦ￣β１ｍｅｄｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎＯＳＭＦ[Ｊ].ＯｒａｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ５６:ｅ１０￣１１.[２９]㊀ＳｈｉＣꎬＬｉＧꎬＴｏｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＣＴＧＦｇｅｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌａ￣ｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１６ꎬ８(１):１２５￣１３２.[３０]㊀ＭａｋｉｎｏＹꎬＨｉｋｉｔａＨꎬＫｏｄａｍａＴꎬｅｔａｌ.ＣＴＧＦＭｅｄｉａｔｅｓＴｕｍｏｒ￣ＳｔｒｏｍａＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎＨｅｐａｔｏｍａＣｅｌｌｓａｎｄＨｅｐａｔｉｃＳｔｅｌｌａｔｅＣｅｌｌｓｔｏＡｃｃｅｌｅｒａｔｅＨＣＣＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ７８(１７):４９０２￣４９１４.[３１]㊀ＳｅｏＨＹꎬＪｕｎｇＹＡꎬＬｅｅＳＨꎬｅｔａｌ.Ｋａｈｗｅｏｌｄｅｃｒｅａｓｅｓｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｖｉａｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(５０):８７０８６￣８７０９４.[３２]㊀ＬａｎＴꎬＬｉＣꎬＹａｎｇＧꎬｅｔａｌ.Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｍｉＲ￣１９ｂ￣３ｐ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣＣＲ２[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ６８(３):１０７０￣１０８６.[３３]㊀ＬｉＳꎬＬｖＹＦꎬＳｕＨＱꎬｅｔａｌ.Ａｖｉｒｕｓ￣ｌｉｋｅｐａｒｔｉｃｌｅ￣ｂａｓｅｄｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｖａｃｃｉｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｃａｒｂｏｎｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:３２１５５. [３４]㊀ＹｏｋｏｉＨꎬＭｕｋｏｙａｍａＭ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＣＣＮＰｒｏｔｅｉｎｓｉｎＦｉｂｒｏｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ:ＫｉｄｎｅｙＦｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１４８９:４３１￣４４３.[３５]㊀ＣａｒｅｗＲＭꎬＷａｎｇＢꎬＫａｎｔｈａｒｉｄｉｓＰ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＥＭＴｉｎｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅｓꎬ２０１２ꎬ３４７(１):１０３￣１１６. [３６]㊀ＬｉｕＹꎬＬｉＷꎬＬｉｕＨꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｏｆｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｘｔｒａ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｈｕｍａｎｒｅｎａｌｐｒｏｘｉｍａｌｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＲｅｎＦａｉｌꎬ２０１４ꎬ３６(２):２７８￣２８４.[３７]㊀ＺｈａｎｇＱꎬＳｈｕＦＬꎬＪｉａｎｇＹＦꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＰｌａｓｍｉｄｏｆＣｏｎｎｅｃｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒａｎｄＴｉｓｓｕｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＭｅｔａｌ￣ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ￣１ｓｈＲＮＡｏｎＨｅｐａｔｉｃＰｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓＦｉｂｒｏｓｉｓｉｎＲａｔｓ[Ｊ].ＡｓｉａｎＰａｃＪＣａｎｃｅｒＰｒｅｖꎬ２０１５ꎬ１６(１６):７２０５￣７２１０.[３８]㊀ＹａｎｇＺꎬＳｕｎＺꎬＬｉｕＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｔｉｍｕ￣ｌａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｄｕｒｉｎｇｐａｒａｑｕａｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１２(１):１０９１￣１０９７.[３９]㊀ＣｈｅｎｇＹꎬＬｉｎＣꎬＣｈｅｎＪＹꎬｅｔａｌ.ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｈｙｐｏｘｉａｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｖｉａｔｈｅＭＥＫＫ１/ＭＥＫ１/ＥＲＫ１/ＧＬＩ￣１/ＧＬＩ￣２ａｎｄＡＰ￣１ｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１(８):ｅ０１６０５９３.[４０]㊀ＳｈａｆｉｅｉａｎＭꎬＣｈｅｎＳꎬＷｕＳ.Ｉｎｔｅｇｒｉｎ￣ｌｉｎｋｅｄｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｓＣＴＧＦ￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎａｌｖｅｏｌａｒｔｙｐｅⅡｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ７７(４):５２０￣５２７. [４１]㊀ＭａｈｅｒＴＭ.ＩｄｉｏｐａｔｈｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＦｉｂｒｏｓｉｓ:ＰａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆＮｏｖｅｌＡｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｅｄꎬ２０１２ꎬ３３(１):６９￣８３.[４２]㊀ＰｌａｎｔｉｅｒＬꎬＲｅｎａｕｄＨꎬＲｅｓｐａｕｄＲꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｏｆＣｕｌｔｕｒｅｄＬｕｎｇＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎＩｄｉｏｐａｔｈｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＦｉｂｒｏｓｉｓ:Ｍｅｔａ￣ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＰｕｂｌｉｃａｌｌｙＡｖａｉｌａｂｌｅＭｉｃｒｏａｒｒａｙＤａｔａｓｅｔｓＲｅｖｅａｌｓＲｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙＰａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１６ꎬ１７(１２).ｐｉｉ:Ｅ２０９１.[４３]㊀ＡｌｌｅｎＪＴꎬＫｎｉｇｈｔＲＡꎬＢｌｏｏｒＣＡꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｄＩｎｓｕｌｉｎ￣ＬｉｋｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ￣ＲｅｌａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎ２(ＣｏｎｎｅｃｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ)ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｄｉｏｐａｔｈｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＦｉｂｒｏｓｉｓａｎｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＳａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ１９９９ꎬ２１(６):６９３￣７００.[４４]㊀ＫｏｎｏＭꎬＮａｋａｍｕｒａＹꎬＳｕｄａＴꎬｅｔａｌ.ＰｌａｓｍａＣＣＮ２(ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎻＣＴＧＦ)ｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ(ＩＰＦ)[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｉｍＡｃｔａꎬ２０１１ꎬ４１２(２３/２４):２２１１￣２２１５.[４５]㊀ＰａｎＬＨꎬＹａｍａｕｃｈｉＫꎬＵｚｕｋｉＭꎬｅｔａｌ.ＴｙｐｅⅡａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｅｘｐｒｅｓｓｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎＩＰＦ[Ｊ].ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪꎬ２００１ꎬ１７(６):１２２０￣１２２７. [４６]㊀ＲａｇｈｕＧꎬＳｃｈｏｌａｎｄＭＢꎬｄｅＡｎｄｒａｄｅＪꎬｅｔａｌ.ＦＧ￣３０１９ａｎｔｉ￣ｃｏｎ￣ｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ:Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｎｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｉｎＩＰＦ[Ｊ].ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪꎬ２０１６ꎬ４７(５):１４８１￣１４９１.[４７]㊀ＮａｔｈａｎＳＤ.Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＡｍＪＭａｎａｇＣａｒｅꎬ２０１７ꎬ２３(１１Ｓｕｐｐｌ):１８３￣１９０.[４８]㊀ＺｈａｎｇＹꎬＹａｎＨꎬＧｕａｎｇＧꎬｅｔａｌ.Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓａｔｔｅｎｕａｔｅｓｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅ￣ｌｉｎｇｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＨｙｐｅｒ￣ｔｅｎｓꎬ２０１７ꎬ３９(２):１６８￣１７４.[４９]㊀ＰｆａｕＤꎬＴｈｏｒｎＳＬꎬＺｈａｎｇＪꎬｅｔａｌ.ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＮｅｐｒｉｌｙｓｉｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＭｙｏｃａｒｄｉａｌＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＩｍｐｒｏｖｅｓＩｎｆａｒｃｔＰｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１９ꎬ９(１):５７９１.[５０]㊀ＳｈｅｎＭꎬＬｉｕＸꎬＺｈａｎｇＨꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｏｉｎｃｉｄｅｓｗｉｔｈｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ￣ｔｏ￣ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｔｒａｎｓ￣ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＨｕｍＲｅｐｒｏｄꎬ２０１５ꎬ３１(２):３５５￣３６９.[５１]㊀ＬｉｕＸꎬＳｈｅｎＭꎬＱｉＱꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｒｏｂｏｒａｔｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ￣ｔｏ￣ｍｙｏｆｉ￣ｂｒｏｂｌａｓｔｔｒａｎｓ￣ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ[Ｊ].ＨｕｍＲｅｐｒｏｄꎬ２０１６ꎬ３１(４):７３４￣７４９.[５２]㊀ＭａｔｓｕｚａｋｉＳꎬＤａｒｃｈａＣ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(１０):ｅ７６８０８. [５３]㊀ＨｕＪꎬＺｅｎｇＢꎬＪｉａｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｒｋｅｒｆｏｒｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｕｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ８(２):１５２５￣１５３４.[５４]㊀苏萍ꎬ渠会玲.探讨宫腔粘连的发生与结缔组织生长因子和转化生长因子￣β１的相关性[Ｊ].中国妇幼保健ꎬ２０１６ꎬ３１(２２):４６８５￣４６８７.[５５]㊀ＳｈｉＬＢꎬＺｈｏｕＦꎬＺｈｕＨＹꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ１ｆｒｏｍｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｍａｓｐｒｏｍｏｔｅｓｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇｏｖａｒｉａｎｔｉｓｓｕｅｓｖｉａＳｍａｄ２/３ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＢｉｏｌＲｅｐｒｏｄꎬ２０１７ꎬ９７(６):８７３￣８８２. [５６]㊀ＷａｎｇＤꎬＷａｎｇＷꎬＬｉａｎｇＱꎬｅｔａｌ.ＤＨＥＡ￣ｉｎｄｕｃｅｄｏｖａｒｉａｎｈｙｐｅｒｆｉ￣ｂｒｏｓｉｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＴＧＦ￣βｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪＯｖａｒｉａｎＲｅｓꎬ２０１８ꎬ１１(１):６.收稿日期:２０１９￣０８￣２２㊀修回日期:２０２０￣０３￣１６㊀编辑:伊姗。

TGF-β1在糖尿病性视网膜病变中的作用赵帅;尹妮【摘要】目的探讨转化生长因子(TGF-β1)在糖尿病性视网膜病变中的作用. 方法选择本院2013年1月～2015年1月收治的增生性糖尿病性视网膜病变患者(PDR) 60例,同时选择本院同期收治的60例单纯糖尿病(DM)无视网膜病变患者作为单纯DM组、健康体检的人群60例作为健康对照组,采集血液标本检测三组的TGF-β1和结缔组织生长因子(CTGF)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和血脂水平,并且予以对比分析.结果与健康对照组对比,PDR组和单纯DM组的FPG和HbA1c水平明显升高(P＜0.05),但FPG和HbA1c在PDR组和单纯DM组之间无显著的差异性.与健康对照组对比,PDR组和单纯DM组TC水平、TG水平、LDL-C水平显著升高(P＜0.05),但PDR组和单纯DM组的HDL-C水平无显著的差异性(P＞0.05),三组BMI比较差异不具有统计学意义(P＞0.05).与健康对照组对比,PDR 组TGF-β1和CTGF水平明显显著升高(P＜0.05);与单纯DM组对比,PDR组TGF-β1水平和CTGF水平明显更高(P＜0.05);且单纯DM组和健康对照组的TGF-β1水平和CTGF水平比较差异不具有统计学意义(P＞0.05). 结论 TGF-β1在糖尿病性视网膜病变的发生密切相关,有望成为诊断该病的一个生物标志物.【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2017(045)001【总页数】3页(P21-23)【关键词】转化生长因子-β1;糖尿病;视网膜病变;血糖;血脂【作者】赵帅;尹妮【作者单位】西安市第一医院眼科,陕西西安710002;西安市第一医院眼科,陕西西安710002【正文语种】中文【中图分类】R587.2结果与健康对照组对比，PDR组和单纯DM组的FPG和HbA1c水平明显升高(P<0.05)，但FPG和HbA1c在PDR组和单纯DM组之间无显著的差异性。

ＲＮＡ干扰技术在眼科学领域的研究进展燕洪涛综述柳林审校竺！！墨Ｑ卫生生！！里竺！，！苎里坚璺型兰ＱＱ！！！型．兰ｉ！型竺：！一・综述・ＳｔｕｄｙｏｎＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙＹａｈＨｏｎｇｔａｏ．ＣｈａｎｇｈａｉＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３，Ｃｈｉｎａ摘要ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉ）自１９９８年发现至今，已成为各学科研究基因功能及基因治疗的一种有效方法。

虽然ＲＮＡｉ在眼科疾病的发生机制及最终利用其治疗疾病的研究中尚处于起步阶段，但其高特异性和高效性正日益受到重视，而且已经成功地用于抑制病毒复制及肿瘤治疗等的研究中。

就ＲＮＡｉ在眼科学领域的应用研究进行综述。

关键词ＲＮＡ干扰；眼科学；基因功能；基因疗法分类号Ｒ７７Ｑ８１２文献标识码Ａ文章编号１００３－０８０８（２００７）０１－００７０－０４ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）现象广泛存在于动植物的细胞中，是机体为适应环境的变化而对蛋白翻译水平进行调控的重要机制。

ＲＮＡｉ技术是研究基因功能的一种有效的方法，而通过ＲＮＡｉ来研究眼科疾病的发生机制并最终利用其治疗疾病，正日益受到重视，本文就ＲＮＡｉ在眼科学领域的应用研究进行综述。

１ＲＮＡ干扰技术与目的基因序列同源的双链小干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）进入细胞后所导致的基因转录后沉默现象称为ＲＮＡｉ。

由于转录产物ｍＲＮＡ被选择性地降解，导致蛋白质的翻译受阻，与目的基因同源的双链ＲＮＡ（ｄｏｕｂｌｅ—ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ，ｄｓＲＮＡ）的存在是ＲＮＡｉ发生的基础。

１．１作用机制作者单位：２００４３３上海，解放军第二军医大学附属长海医院眼科通讯作者：燕洪涛（Ｅｍａｉｌ：ｈｏｔｔｅｒ２０４６＠ｇｍａｉｌ．ＣＯＩＩＩ）ＲＮＡｉ的作用机制目前尚不十分清楚，但在线虫、果蝇、植物细胞及动物卵细胞中的ＲＮＡｉ实验中已经证实，ＲＮＡｉ是一个ＡＴＰ依赖的过程。