β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识

β受体阻滞剂在治疗心律失常中的应用从 200 年前发现洋地黄以来， b 阻断剂呢是心脏疾病用药物治疗的一个最大的一个突破。

为什么这么说呢，我们心血管大夫可以回顾一下，从高血压、冠心病、心衰、心率失常、以及预防猝死这些都离不开 b 阻断剂。

自从 1956 年 james blake 博士发现这个抑制肾上腺素和去甲肾上腺素能够减少心绞痛和心脏事件以来呢，这 30 年来 b 阻断剂在疾病的治疗上取得了非常大的进展，因为这个原因， 1988 年， james Black 博士荣获了一个诺贝尔生理学奖。

可见 b 阻断剂在我们的疾病治疗上起到多么大的作用，可以说是一个里程碑式的贡献。

那我们这节课呢主要讨论的是β阻断剂是怎么治疗心律失常的。

我们主要讨论三个内容，第一个内容呢是β阻断剂治疗心律失常的机制。

第二个呢，就是这个药物呢能够治疗哪些类型的心律失常。

第三个呢，就是临床上我们如何选用和使用β受体阻断剂。

首先我们来先看一下，β阻断剂是如何起到抗心律失常作用的。

我们都知道抗心律失常药物分为一二三四，四大类，β阻断剂呢属于第二类，包括美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔这、这些类型的药物。

那么阻断β受体呢可以说兼有一三四三种抗心律失常药的作用。

可以说呢 b 阻断剂是一种广普的抗心律失常药，那么它究竟是通过哪些作用，来起到广普的抗心律失常药的这种作用呢 ? 其实b 阻断剂是一个非常单纯的药物，就由于它非常的单纯，它也是非常伟大的。

也就是说我们治疗一个病，就像我们说的打蛇打到七寸上，治疗一个病也是要抓住它的节点，他的关键点，那么就可以起到非常好的作用。

b 阻断剂主要是选择性的与 b 肾上腺能这种受体结合，然后竞争性的、可逆性地拮抗 b 肾上腺素能的作用，也就是说起到一个逆转交感激活，不但是对离子通道。

而且对其他的一些交感过度激活的一些不良的作用。

所以呢 b 阻断剂主要是通过拮抗交感激活来起到抗心律失常的作用。

那么我们在下面看一下，它究竟是怎么样通过拮抗这个交感的激活来抗心率。

中华高血压杂志共!识,受体阻滞剂在高血压应用中的专家指导建议冯颖青 李勇 张宇清 王浩 陈源源 孙忠实 李悦 王鸿懿 孙宁玲中国医师协会高血压专业委员会通信作者 孙宁玲#$%&'()!+)-H +!6#!2+08!!,肾上腺素能受体阻滞剂',受体阻滞剂(自6"世纪#"年代以来已广泛用于心血管疾病#首先用于高血压的治疗#继而在冠状动脉性心脏病'冠心病()心力衰竭)心律失常和心肌病的处理中发挥了极其重要的作用$,受体阻滞剂在高血压临床治疗中适应证明确#疗效肯定#但因受到.,受体阻滞剂风波%I (+/>4)&荟萃分析*1+和6""#年英国国家健康与临床优化研究所'8>0+'8(4+')(+-8(8H 80F 4:>0')8>'+/3)(+(3')0U 30)%)0+30#S B =$(高血压指南*6+/的影响#临床应用不足#特别是在单纯高血压患者中的使用仍存在一些疑虑$鉴于此#国内众多专家学者对,受体阻滞剂在高血压临床合理应用方面给予高度关注#并通过专家的广泛讨论达成以下指导建议$!! 受体阻滞剂在中国的应用现状!>!!指南推荐!%中国高血压防治指南6"1"&对,受体阻滞剂在高血压治疗中的推荐与其他D 类药*钙拮抗剂)血管紧张素转换酶抑制剂''+,(480+-(+34+90:%8(+,0+;.&0(+>(A (84:-#<=$B ()血管紧张素受体拮抗剂''+,(480+-(+:030*84:A )43`0:-#<?T ()利尿剂+的推荐等级是一致的$指出[类药均可作为初始和维持用药#可单独使用或与其他药物联合使用$应根据患者的危险因素)亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况#合理选择某类降压药物$,受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常)冠心病)慢性心力衰竭)交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者*!+$!>3!应用不足!由于过分担心,受体阻滞剂的不良反应#各级医生最常用的降压药排序#,受体阻滞剂列第[位*D +#而在西方国家已超过!"_"5*[+$在冠心病患者中#据我国6""OE6""K 年公布的调查数据'1!"O 7例(!,受体阻滞剂的使用比例为#"_"5#其中心肌梗死患者使用的比例为#1_K 5*#+#而与早年'6""#E 6""O 年(欧洲通过二级预防干预行动减少事件研究'$H :4*0'+'38(4+4+-034+/':.*:090+8(4+8>:4H ,>(+80:90+8(4+84:0/H 30090+8-#$N ?]<@C B ?$($所公布的,受体阻滞剂在冠心病中占有7O _[5的使用率相比也相差很大距离*O +$由此可见#我国高血压或冠心病患者,受体阻滞剂的使用明显不足#与国外的使用和与指南推荐都存在很大差距$那么#我国医生对,受体阻滞剂应用的顾虑究竟在哪里呢"!>6!顾虑来源!,受体阻滞剂治疗高血压的顾虑主要来源于6""[年I (+/>4)&等*1+的荟萃分析$I (+/>4)&提出#,受体阻滞剂与其他药物相比增加了脑卒中和死亡的风险#且对血糖不利#由此推动了S B =$指南对,受体阻滞剂使用强度的修改$然而I (+/>4)&荟萃中的,受体阻滞剂主要为阿替洛尔$由于阿替洛尔为水溶性#半衰期相对较短#一天一次给药不足以6D>平稳控制血压#尤其是晨峰血压*7+#因此#阿替洛尔的研究结果不宜推广至所有的,受体阻滞剂$但这篇荟萃分析的观点影响了我国学者$从我国高血压人群调查中发现#影响我国使用,受体阻滞剂的因素#首先是担忧心动过缓#其次是担心长期大量使用会对血糖和血脂带来不利影响#再次才是担心对改善老年人中心动脉压和脑卒中预防作用不显著*K +$而事实上#我国使用,受体阻滞剂的患者中#心率控制是远远没有达标的$基于此#本指导建议的提出是必要的$3! 受体阻滞剂的降压疗效循证证据及应用观点3>!! 受体阻滞剂治疗高血压的理论依据!,受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活)减慢心率)抑制过度的神经激素和肾素血管紧张素系统':0+(+'+%,(480+-(+-.-80&#?<@(的激活而发挥降压作用#同时还通过降低交感神经张力)预防儿茶酚胺的心脏毒性作用#多层面保护心血管系统#包括改善心肌重构)减少心律失常)提高心室颤动阈值和预防猝死等$因此#,受体阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础$-K 1O -中华高血压杂志!6"1!年7月第61卷第7期!=>(+QM .*0:80+-#<H ,H -86"1!#R 4)261S 427中华高血压杂志3>3! 受体阻滞剂治疗高血压的循证医学证据6_6_1!短期降压疗效研究!一项纳入16K 6例高血压患者的单药降压治疗的研究显示!各类降压药物的达标率是相似的*1"+$有研究显示*11+#6"7例男性高血压患者随机纳入比索洛尔[&,组)氨氯地平[&,组)氢氯噻嗪6[&,组和氯沙坦["&,组#D 组6D>平均血压下降幅度分别为1107)O 0[)[06和K 0#&&M ,'1&&M ,^"_1!!`C '($比索洛尔作为一线药物治疗印度高血压患者的疗效和耐受性研究'0F F (3'3.'+/84)0:'A ()(8.4F ',1-0)038(90,A )43`0:#A (-4*:4)4)#'-'F (:-8%)(+0'+8(>.*0:80+-(90(+B +/('+*'8(0+8-/(',%+4-0/b (8>0--0+8(')>.*0:80+-(4+#T ?B W M Y (*16+显示#1级高血压患者61#1例使用标准剂量的比索洛尔单药治疗#16周平均收缩压降低6[_6K &&M ,#平均舒张压降低1D _1D &&M ,#达标率为K #_D D 5$上述研究提示,受体阻滞剂的降压疗效与其他种类降压药物相似$近几十年#国内进行了数百项高血压人群使用,受体阻滞剂的临床研究#也涵盖了各种,受体阻滞剂的比较研究#所采用的剂量为降压推荐剂量$但多数是小样本)单中心的设计研究#也缺乏在中国高血压人群的注册研究#表1列出了仅有的,受体阻滞剂在中国高血压人群多中心降压研究#显示在中国单纯高血压人群中#,受体阻滞剂具有明显的降压疗效$表!!,受体阻滞剂中国人群降压疗效研究!!!!!!研究病例数治疗时间'周(!!药物及用法'&,(治疗前血压'&&M ,(治疗后血压'&&M ,(心率下降幅度'次0&(+(盐酸阿罗洛尔对中青年高血压的6O OD阿罗洛尔["1"#6次0/1D K 2O 0K O 2#1![2D 07[2#112O !降压疗效*1!+美托洛尔6["["#6次0/1["2[0K 7211!72"077271"2O 卡维地洛与美托洛尔治疗原发性轻中度1K D 7卡维地洛1"#6次0/1[!2!01""2[1!62[07#2#[2K !高血压的多中心临床研究*1D+美托洛尔6["["#6次0/1[12O 0K K 211![2[07#2O O 2#比索洛尔与美托洛尔治疗高血压66"7比索洛尔62["O 2[#1次0/1[62K 0K 7261!12[07626K 26!疗效的对比研究*1[+美托洛尔6["O [#6次0/1D K 260K O 271!12[0712K 721卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻)中度!K KD卡维地洛1""6"#6次0/1[!270K K 271!O 2!07O 27#2"!高血压!K K 例的比较*1#+拉贝洛尔[""1""#6次0/1[#2701""2[1D #2!0K 12[#2"6_6_6!长期治疗预后研究!早年许多大规模临床试验#例如美托洛尔高血压患者动脉粥样硬化预防研究'&084*:4)4)'8>0:4-3)0:4-(-*:090+8(4+(+>.*0:80+%-(90-8H /.#Z<C M X (*1O +)英国医学研究委员会研究'8>0T :(8(->&0/(3'):0-0':3>34H +3()8:(')#Z ?=(%6*17+)高血压国际前瞻性一级预防研究'8>0(+80:+'8(4+')*:4%-*038(90*:(&':.*:090+8(4+-8H /.(+>.*0:80+-(4+#B C C C @M (*1K +)瑞典老年高血压患者研究'@b 0/(->8:(')(+4)/*'8(0+8-b (8>>.*0:80+-(4+#@Y ]C %>.*0:80+%-(4+(*6"+和维拉帕米控制心血管终点发作试验'8>034+8:4))0/4+-0890:'*'&()(+90-8(,'8(4+4F 3':/(49'-%3H )':0+/*4(+8-8:(')#=]S R B S =$(等*61+已经显示#,受体阻滞剂改善高血压患者的长期临床转归#包括降低病死率)脑卒中和心力衰竭的发生率$一项纳入了1D O 项研究的荟萃分析也显示#,受体阻滞剂在降低血压和心血管危险方面与钙拮抗剂)<=$B )<?T 和利尿剂的差异无统计学意义*66+$一些研究如氯沙坦高血压患者生存研究')4-':8'+(+80:90+8(4+F 4:0+/*4(+8:0/H 38(4+(+>.*0:80+-(4+-8H /.#I B g $(*6!+和盎格鲁E 斯堪的纳维亚心脏终点试验E 降压部分'<+,)4%@3'+/(+'9('+3':/('34H 834&0-8:(%')%A )44/*:0--H :0)4b 0:(+,':&-8H /.#<@=]Y %T C I <(*6D+显示#,受体阻滞剂在防治脑卒中发生方面存在不足#这两项研究均采用阿替洛尔为基础的治疗#但分别联合了利尿剂'I B g $联合氢氯噻嗪#<@=]Y %T C I <联合苄氟噻嗪($研究结果显示#,受体阻滞剂在减少脑卒中的发生上弱于对照组$I (+/>4)&等*1+在荟萃分析中纳入上述6项研究结果的数据#得出,受体阻滞剂组发生脑卒中的相对危险性高于其他降压药1#5的结果'K [534D 5"!"5($在分析可能的原因时#近期发表的荟萃分析给予部分的解答#荟萃分析显示#传统,受体阻滞剂由于减慢心率导致反射的压力波提前#脉搏波传导速度'*H )-0b '9090)43(8.#C \R (增快#中心动脉压增加#中心动脉增强指数增加#不利于脑卒中的减少*6[+$表6列出了上述,受体阻滞剂与其他降压药物对照的长期预后研究$6_6_!!目前对,受体阻滞剂在高血压治疗中的认识&,受体阻滞剂在高血压人群中的预后研究是有限的#尤其缺乏新型,受体阻滞剂对高血压患者终点事件影响的研究,各种,受体阻滞剂比较的研究也很少$(以往多数的,受体阻滞剂降压研究来源于阿替-"6O -中华高血压杂志!6"1!年7月第61卷第7期!=>(+QM .*0:80+-#<H ,H -86"1!#R 4)261S 427中华高血压杂志洛尔#在与其他降压药物的比较研究中#并未显示出优势的心血管保护作用#尤其是脑卒中*!"+$从药理特性上讲#其水溶性和肾代谢特点#使此药的降压疗效不能维持6D>#不能减少血压变异$同时由于此药对,1受体阻滞的选择性不高#影响糖脂代谢$在高龄老年治疗中#此药在降低心率的同时增加6D>中心动脉压及主动脉增强指数等#因此阿替洛尔不是,受体阻滞剂中的代表药物#其研究结果不宜推广到所有,受体阻滞剂*!1+$)新近的研究支持非阿替洛尔,受体阻滞剂的心血管保护作用#尤其是有血管扩张作用的,受体阻滞剂$单纯高血压患者的研究证实卡维地洛7"&,0/与阿替洛尔1""&,0/相比#减少了中心动脉压和脉压*!6+,奈必洛尔[&,0/与美托洛尔[""1""&,0/相比#治疗1年两组心率与外周血压下降相似#但奈必洛尔组更好地降低了中心动脉压和中心脉压#减轻了左心室肥厚'5#"_"1(*!!+$*,受体阻滞剂在不同年龄患者显示不同的疗效#1D [711例高血压患者的荟萃分析显示#中青年患者使用,受体阻滞剂后心血管事件发生率与其他降压药物相似'22"_K O #K [534"_77"1_"O (#但在老年人中疗效劣于其他药物'221_"##K [5341_"1"1_1"(*!D +$因此#在中国高血压防治指南中对于老年高血压强调不首选,受体阻滞剂$.,受体阻滞剂与其他降压药物一样也存在不良反应#应当给予高度重视$,受体阻滞剂的常见不良反应包括心动过缓)房室传导阻滞)支气管痉挛)糖脂代谢异常和对性活跃的男性可能会有所影响$新型有血管舒张作用的,受体阻滞剂可增加一氧化氮合成#扩张外周血管#增加胰岛素敏感性#与旧的,受体阻滞剂比较#不影响糖脂代谢#有望成为有前景的降压药物*![%!#+$基于,受体阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据#国内外的高血压指南均推荐,受体阻滞剂为治疗高血压的一线降压药物$6"11年发表了%亚洲高血压人群使用,受体阻滞剂的专家建议&#建议在亚洲高血压人群中需规范)正确地使用,受体阻滞剂*!O+$表3!,受体阻滞剂与其他降压药物对照的长期预后研究!研究病例数随访时间'年(!!!!治疗!!!!!!!!终点事件Z ?=%1D !#K[27阿替洛尔#利尿剂比安慰剂阿替洛尔较安慰剂减少6[5脑卒中#1K 5冠状动脉事件#1O 5心血管事件Z<C M X!6!D[2"美托洛尔比氢氯噻嗪美托洛尔组较利尿剂组显著减少总死亡率'5^"2"67()心源性死亡!'5^"2"D 7(和心源性猝死'5^"2"1O (B C C C @M #![O D 2"氧烯洛尔比安慰剂,受体阻滞剂组心肌梗死下降1O 5=]S R B S =$1#D O #!2"阿替洛尔比维拉帕米心血管事件差异无统计学意义''212"6#5^"2O O(N a C G @*6#+O [7K 2"阿替洛尔比卡托普利全因死亡差异无统计学意义''2121D #5^"2D D (S ]?G B I *6O +1"771D 2[部分,受体阻滞比地尔硫卓脑卒中)心肌梗死和心血管死亡差异无统计学意义#,受体阻滞剂组增加!致死性和非致死性脑卒中'5^"2"D ($I @<*67+6!!D !27阿替洛尔比拉西地平脑卒中)心血管事件和全因死亡差异无统计学意义B S R $@Y *6K +66[O #62O阿替洛尔比维拉帕米死亡)非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中差异无统计学意义!'1"21O 5比K 2K !5(I B g $K 1K !D 27阿替洛尔比氯沙坦阿替洛尔组较氯沙坦组增加1!5总死亡#6[5的致死性和非致死性脑卒中<@=]Y %T C I <1K6[O[2O阿替洛尔比氨氯地平阿替洛尔组较氨氯地平组致死性和非致死性脑卒中增加6!5'5#"2"1()!心血管事件死亡增加6!5'5#"2"1(!!注Z ?=!英国医学研究委员会研究,Z<C M X !美托洛尔高血压患者动脉粥样硬化预防研究,B C C C @M !高血压国际前瞻性一级预防研究,=]S R B S =$!维拉帕米控制心血管终点发作试验,N a C G @!英国前瞻性糖尿病研究,S ]?G B I !北欧地尔硫卓研究,$I @<!欧洲动脉粥样硬化拉西地平研究,B S R $@Y !国际维拉帕米缓释0群多普利研究,I B g $!氯沙坦高血压患者生存研究,<@=]Y %T C I <!盎格鲁E 斯堪的纳维亚心脏终点试验E 降压部分$6! 受体阻滞剂的分类和代表性药物6>!!根据受体选择性的不同 受体阻滞剂可分为三类6;!_1_1!非选择性,受体阻滞剂!竞争性阻断,1和,6受体#进而导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响,阻断血管上的,6受体#相对兴奋-受体#增加周围动脉的血管阻力$其代表药物为普萘洛尔$该类药物在临床已较少应用$-16O -中华高血压杂志!6"1!年7月第61卷第7期!=>(+QM .*0:80+-#<H ,H -86"1!#R 4)261S 427中华高血压杂志!_1_6!选择性,1受体阻滞剂!特异性阻断,1受体#对,6受体的影响相对较小$代表药物为比索洛尔和美托洛尔#是临床中常用的,受体阻滞剂$!_1_!!有周围血管舒张功能的,受体阻滞剂!该类药物通过阻断-1受体#产生周围血管舒张作用#如卡维地洛)阿罗洛尔)拉贝洛尔或者通过激动,!受体而增强一氧化氮的释放#产生周围血管舒张作用#如奈必洛尔$6>3!根据药代动力学特征 受体阻滞剂亦可分为三类 6;!_6_1!脂溶性,受体阻滞剂!如美托洛尔#组织穿透力强#半衰期短#较易进入中枢神经系统#可能是导致该药中枢不良反应的原因之一$!_6_6!水溶性,受体阻滞剂!如阿替洛尔#组织穿透力较弱#很少通过血脑屏障$!_6_!!水脂双溶性,受体阻滞剂!如比索洛尔#既有水溶性,受体阻滞剂首关效应低)半衰期长的优势#又有脂溶性,受体阻滞剂口服吸收率高的优势#中度透过血脑屏障#既发挥了阻断部分,1受体的作用#也减少了中枢神经系统不良反应$常用,受体阻滞剂的药理特性见表!$表6!常用,受体阻滞剂的药理特性,受体阻滞剂溶解性半衰期'>(首关效应'5(口服生物利用度'5(主要消除器官,1选择性-1选择性阿替洛尔水溶性#"1"""1"[""#"!!肾L E 比索洛尔水脂双溶1""16#1"%K "!!肝)肾L E 美托洛尔脂溶性[""#"D ""["!!肝LE!酒石酸盐!"D !琥珀酸盐'缓释剂(16"6D 卡维地洛脂溶性#"O #""O [!"!!肝E L 阿罗洛尔水脂双溶1""16"7[!!肝)肾E L 奈必洛尔脂溶性16"1KO "16"K #!!肝)肾LE6>6! 受体阻滞剂常用的几种代表性药物!_!_1!比索洛尔!比索洛尔是目前国内上市的,受体阻滞剂中对,1受体选择性最高的药物$半衰期长#谷峰比值为O 75#每日给药1次#可有效控制6D>的血压#尤其是清晨的血压高峰$比索洛尔通过肝肾双通道代谢#轻中度的肝肾功能障碍不需调整剂量#对于肝酶介导的药物相互作用和基因多态性对比索洛尔的影响也相对较小#个体间血药浓度差异较小*!K +$!_!_6!美托洛尔!美托洛尔没有内源性拟交感活性'(+8:(+-(3-.&*'8>4&(&08(3'38(9(8.#B @<(#口服后几乎被完全吸收#大部分在肝脏代谢#O "5由肝酶=X C 6G #介导#=X C 6G #的基因多态性是决定美托洛尔药代动力学参数的关键因素#引起药物代谢有显著的个体和种族差异#其个体间血药浓度)临床疗效和不良反应差异较大*D "%D 1+,在中国人群中#=X C 6G #'1"有较高突变率#导致代谢酶的活性降低#故临床应用应个体化*D 6+$美托洛尔的半衰期短#平片常以6次0/的方式服用$该药的缓释片为琥珀酸美托洛尔#缓释片血药浓度在6D>内相对平稳#可1次0/服用$!_!_!!卡维地洛!卡维地洛是,受体非选择性的药物#但它同时阻滞-1受体#产生周围血管扩张作用#抵消阻滞,受体对血糖)血脂的影响及冠状动脉痉挛的不良反应$卡维地洛同样存在肝代谢酶基因多态性的问题#个体间药物浓度差异较大#1"6次0/服用*D!+$!_!_D !阿罗洛尔!阿罗洛尔同样是,受体非选择性的药物#同时阻滞-1受体#从而产生周围血管扩张作用#抵消阻滞,6受体对血糖)血脂的影响及冠状动脉痉挛的不良反应$阿罗洛尔还具有原发性震颤的独特适应证$6次0/服用$!_!_[!奈必洛尔!是一种消旋体#包括左旋体和右旋体$为高选择性,1受体阻滞剂#无B @<和膜稳定性$通过激动,!受体增强一氧化氮的释放#产生血管舒张#不影响,6受体$奈必洛尔具有改善冠状动脉的灌注#舒张外周血管#舒张心肌#增加左心室充盈作用$对支气管平滑肌及胰岛功能影响较少$1次0/服用*D D +$7! 受体阻滞剂治疗高血压及高血压相关疾病的临床应用7>!!单纯高血压患者!,受体阻滞剂作为[类一线降压药物之一#尤其适合有心率增快等交感活性增高表现的单纯高血压患者$可单用或与其他降压药物联用以控制血压$优化的联合方案是,受体阻滞剂与利尿剂或长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用$钙拮抗剂具有的扩张血管和轻度增加心率的作用#抵消,受体阻滞剂的缩血管及减慢心率作用$两者联合是%中国高血-66O -中华高血压杂志!6"1!年7月第61卷第7期!=>(+QM .*0:80+-#<H ,H -86"1!#R 4)261S 427中华高血压杂志压防治指南6"1"&推荐的优化联合$既往流行病学调查资料显示#心率增快是导致高血压患者心血管事件增加的独立危险因素$D "#[例经治疗的高血压患者登记研究提示#基线心率在#1"O "次0&(+时心血管事件发生率最低#心率%7"次0&(+时全因死亡增加!K 5#证实静息心率是高血压患者发生心血管疾病的一个独立危险因素#提示静息目标心率应#O "次0&(+*D [+$在I B g $研究中#与心率#7D 次0&(+相比#持续或心率增快至7D 次0&(+以上的高血压患者新发心力衰竭风险增加1_[K 倍*D#+$缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究'9')-':8'+'+8(>.%*0:80+-(90)4+,%80:&H -009')H '8(4+#R <I N $(中#1年随访时即使血压控制达标#心率%7"次0&(+者较心率低者一级终点增加[!5#血压未达标者'血压#1D "0K "&&M ,(#一级终点增加!D 5*D O +$6"11年亚太高血压管理共识也推荐静息目标心率#O "次0&(+较理想*!O +$同时#心率过慢也会导致终点事件增加#一组难治性高血压患者随访D _7年的结果提示#心率与心血管事件存在Q 形曲线#心率#""O [次0&(+时致死和非致死心血管事件和全因死亡发生率最低*D 7+$因此#建议在高血压治疗中常规监测心率并给予控制$在治疗高血压的过程中#心率应作为一个重要的监测指标'图1($不适宜首选,受体阻滞剂的人群包括老年人*D K +)肥胖者和糖代谢异常者$高血压治疗中不建议大剂量,受体阻滞剂与大剂量利尿剂联合$,受体阻滞剂与<=$B 或<?T 联合在单纯高血压患者不宜推荐#对于中青年单纯高血压伴性活跃者或使用,受体阻滞剂后明显乏力的患者,受体阻滞剂的使用要慎重$,受体阻滞剂的禁忌证请参考指南以及药品说明书$注!<=$B !血管紧张素转换酶抑制剂,<?T !血管紧张素受体拮抗剂$图!!单纯高血压患者使用,受体阻滞剂的建议流程7>3!有并发症高血压患者合并冠心病或心力衰竭 D _6_1!高血压合并冠心病!在慢性稳定型心绞痛患者中尚缺乏大规模)前瞻)随机对照研究评估,受体阻滞剂对预后的影响#降低动脉粥样硬化血栓形成保持持续健康注册研究':0/H 38(4+4F '8>0:48>:4&A 4-(-F 4:34+8(+H 0/>0')8>#?$<=M (表明#,受体阻滞剂不能降低稳定型冠心病患者和仅有冠心病危险因素者的复合心血管事件危险*["+#但荟萃分析显示,受体阻滞剂能减少冠心病患者的死亡和心肌梗死事件*[1+$,受体阻滞剂可减少心肌氧耗)改善心肌缺血和心绞痛症状)减轻室壁张力而减少心肌重构)延长舒张期而改善心肌灌注#减少心血管事件$因此#国内外冠心病指南均指出#,受体阻滞剂是治疗冠心病的推荐药物#尤其合并心绞痛)心肌梗死和心力衰竭患者$6"16年中国不稳定型心绞痛和非@Y 抬高心肌梗死指南建议#若无禁忌证均应使用,受体阻滞剂'1#<(*[6+$6"1"年中国急性@Y 段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南指出若无禁忌证#6D>内常规应用,受体阻滞剂并长期使用'1#T (*[!+$6"16美国心脏学会'<&0(3'+M 0':8<--43('%8(4+#<M<(稳定型冠心病指南建议,受体阻滞剂应用于合并心力衰竭'1#<()心肌梗死后和心绞痛患者'1#T (#对于高血压合并冠心病的患者降压治疗可优选<=$B 或,受体阻滞剂*[D +$在国际维拉帕米缓释0群多普利研究'(+80:+'8(4+')90:'*'&()@?08:'+/4)'*:()-8H /.#B S R $@Y (中#66[O #例高血压合并冠心病患者应用阿替洛尔和维拉帕米对照治疗#结果显示静息心率每增加[次0&(+#心血管事件风险增加#5*6K +$对于高血压合并冠心病患者#在控制血压的同时应减慢静息心率至[["#"次0&(+,治疗后进行中等量活动时#心率应较静息增加少于6"次0&(+$严重心绞痛患者如无心动过缓症状#可降至["次0&(+*[[+$D _6_6!高血压合并左心室射血分数')0F 890+8:(3H )':0c038(4+F :'38(4+#I R $g (保留的心力衰竭'>0':8F '()%H :0b (8>*:0-0:90/0c038(4+F :'38(4+#M g C $g (!高血压易导致左心室肥厚和心房颤动以及心肌舒张和收缩功能不全$约O "5M g C $g 患者有高血压病史#对于此类患者#,受体阻滞剂具有减慢心率以改善左心室充盈'尤其是运动时的左心室充盈()降低心肌耗氧量和逆转左心室肥厚的作用$然而#研究却提示<?T )<=$B ),受体阻滞剂等并不能改善M gC $g 患者的临床预后*[#+$在]C Y B Z<B J $%M g '4:,'+(;0/*:4,:'&84(+(8('80)(F 0-'9(+,8:0'8&0+8(+>4-*(8')(;0/*'8(0+8-b (8>>0':8F '()H :0(研究入选的M g C $g 患者中#接受,受体阻滞剂并未降低死亡率或再住院率*[O +$荟萃分析亦未显示,受体阻滞剂改善M g C $g 患者的死亡率*[7+$6"16年欧洲心力衰竭指南仍建议,受体阻滞-!6O -中华高血压杂志!6"1!年7月第61卷第7期!=>(+QM .*0:80+-#<H ,H -86"1!#R 4)261S 427中华高血压杂志剂可作为M g C $g 伴心室率增快患者的优选药物*[K +$D _6_!!高血压合并收缩性心力衰竭!收缩性心力衰竭是高血压患者血压控制欠佳的严重并发症$!项慢性收缩性心力衰竭的大型临床试验*比索洛尔治疗心功能不全研究'3':/('3(+-H F F (3(0+3.A (-4*:4)4)-8H /.#=B T B @(#*#"+)充血性心力衰竭美托洛尔随机干预试验'&084*:4)4)=?0f I:'+/4&(;0/(+80:90+8(4+8:(')(+34+,0-8(90>0':8F '()H :0#Z $?B Y %M g (*#1+和卡维地洛前瞻性随机累计生存率试验'3':90/()4)*:4-*038(90:'+/4&(;0/3H &H )'8(90-H :9(9')-8H /.#=]C $?S B =N @(*#6++分别应用选择性,1受体阻滞剂比索洛尔)琥珀酸美托洛尔缓释片和卡维地洛#显示,受体阻滞剂使死亡率降低!D 5"![5#心源性猝死下降D 15"D D 5#提示,受体阻滞剂长期治疗能改善心力衰竭患者临床状况#降低住院率#减少死亡率$国内外心力衰竭指南均推荐收缩性心力衰竭患者应用这!种,受体阻滞剂$美托洛尔平片与缓释片属同一种活性药物#早年有研究观察了美托洛尔平片与安慰剂比较治疗慢性心力衰竭的疗效#发现美托洛尔平片有改善活动耐力或病死率的趋势#但是差异均无统计学意义#包括美托洛尔治疗扩张型心肌病'&084*:4)4)(+/()'80/3':/(4&.4*'%8>.#Z G =(试验*#!+#我国亦发表了一些小规模美托洛尔平片的研究#提示心力衰竭患者能从治疗中获益#且耐受性良好$因此#结合我国的国情#中国6""O 年慢性心力衰竭诊断治疗指南仍建议美托洛尔平片可以用于治疗慢性心力衰竭*#D +$奈比洛尔干预对老年人预后和再住院影响的研究'-8H /.4F 0F F 038-4F+0A (94)4)(+80:90+8(4+4+4H 834&0-'+/:0>4-*(8')(-'8(4+(+-0+%(4:-#@$S B ]?@(显示#奈必洛尔也可减少老年收缩性心力衰竭患者的全因死亡和心血管病住院率*#[+$建议所有高血压合并慢性收缩性心力衰竭患者应用,受体阻滞剂#而且需终身使用#除非有禁忌证或不能耐受$纽约心脏病协会'S 0b X 4:`M 0':8<--43('8(4+#S X M <(心功能#级和$级病情稳定患者)S X M<心功能%级阶段T 的患者'I R $g #D "5(#可以立即应用#心功能/级患者病情稳定后可予以使用*##+$,受体阻滞剂均应从极小剂量起始#如比索洛尔1_6["&,#1次0/,美托洛尔缓释片16_[""&,#1次0/,美托洛尔平片#_6["&,#6"!次0/,卡维地洛!_16[&,#6次0/$如患者能耐受#每隔6"D 周将剂量加倍#直至达到心力衰竭治疗所需要的目标剂量或最大耐受剂量$临床试验的最大日剂量!比索洛尔1"&,#美托洛尔缓释片6""&,#美托洛尔平片1["&,#卡维地洛["&,#但需依据患者的耐受状况而定$奈必洛尔尚无心力衰竭适应证$治疗宜个体化#目标剂量的确定一般以心率为准!清晨静息心率[["#"次0&(+'不低于[[次0&(+(即为达到目标剂量或耐受剂量'图6($注!<=$B !血管紧张素转换酶抑制剂,<?T !血管紧张素受体拮抗剂$图"!高血压合并冠心病或心力衰竭患者的,受体阻滞剂应用流程8!临床建议&高血压伴交感活性增高及心率偏快'静息心率"O[次0&(+(的中青年患者)高血压伴冠心病或心力衰竭)高血压合并心房颤动'心室率快者(优先推荐使用,受体阻滞剂$(不适宜首选,受体阻滞剂的人群包括老年人)肥胖者)糖代谢异常者)脑卒中)间歇跛行和严重慢性阻塞性肺病患者$禁忌用于合并支气管哮喘)二度及以上房室传导阻滞和严重心动过缓的患者$)对使用常规剂量,受体阻滞剂血压未达标#而心率仍"O [次0&(+的单纯高血压患者可加大,受体阻滞剂剂量#有利于血压和心率双达标$治疗的过程应常规进行血压和心率的评估$单纯高血压患者如能耐受#心率管理在#""O [次0&(+$*单纯高血压患者使用,受体阻滞剂后如心率已降至[[次0&(+'静息状态(以下血压仍未达标者可联合二氢吡啶类钙拮抗剂#血压已达标者可适当缓慢减少,受体阻滞剂的剂量$.高血压伴冠心病或心力衰竭的患者#,受体阻滞剂应从小剂量开始应用#在患者可以耐受状态下尽-D 6O -中华高血压杂志!6"1!年7月第61卷第7期!=>(+QM .*0:80+-#<H ,H -86"1!#R 4)261S 427。

ESC 专家共识性文件:β受体阻滞剂的应用(全文翻译)一、 前言β受体阻滞剂在心血管疾病的治疗中占有重要地位。

长年来，β受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压，但近年来，其在心衰治疗中的益处已得到证实。

本文将对β受体阻滞剂治疗心血管疾病患者的原理和临床证据作一述评。

参与人员由ESC 实践指南委员会任命，通过检索同类医学综述杂志中的原创性文献，保留了ESC 和ACC有关β受体阻滞剂指南和建议的大部分内容，部分内容作了更新，同时根据最新文献新增了一些内容。

建议分级可方便了临床指导应用，证据水平来自临床试验。

而临床试验都有其特定的纳入人群，并不能推广到更广泛的人群；事实上反指征患者已排除出试验之外。

另外，相同的证据强度可能代表不同的临床益处如死亡率、发病率、临床症状和联合终点；益处可大可小（虽均有统计学意义）；经过数年治疗后益处可能轻易得到、或仅能观察到、或消失。

最后，对具体患者的治疗，建议的方法仅仅是一种选择，其它治疗可能同样可接受，甚至更恰当。

二、药理学1、定义β受体阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用（表1）。

交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应可解释β受体阻滞剂的药物作用。

所以，β受体阻滞剂静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。

2、分类β受体阻滞剂宽泛的分为：（a）非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；（b）β1选择性：对β1受体有更强的亲和力（表2）。

但是，选择性为剂量依赖性，大剂量使用将使选择性减弱或消失。

矛盾的是，有些β受体阻滞剂具有微弱的激活反应（内在拟交感活性，ISA）,能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。

一些β受体阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制有：阻断a1肾上腺素能受体（卡维地洛、拉贝洛尔）、激活β2肾上腺素能受体（塞利洛尔）、与肾上腺素能受体无关的机制（布新洛尔、奈比洛尔）。

糖尿病患者能不能用β受体阻滞剂？β受体阻滞剂广泛应用于临床医学的各个领域，尤其是心血管疾病的防治，在心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常、心肌病等治疗中，β受体阻滞剂均发挥了重要作用。

糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，高血压、冠心病、心力衰竭等是糖尿病患者的常见合并症，一些临床医师考虑到β受体阻滞剂（特别是与噻嗪类利尿剂合用时）可引起糖代谢异常，使得β受体阻滞剂在代谢综合征或糖尿病患者中的应用受到部分限制。

随着相关研究的逐渐增加，为合理应用β受体阻滞剂提供了大量循证医学证据。

β受体阻滞剂相关性糖代谢异常主要指β受体阻滞剂对血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素敏感性所产生的影响，这主要与β2受体阻断有关。

根据肾上腺素能受体亚型分布及其介导的生理作用来看，心肌β1＞β2受体，胰腺（β细胞）主要为β2受体。

因此，非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔、纳多洛尔等易导致糖代谢异常；而选择性β1受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔）或兼有α受体阻滞作用、内在拟交感活性的β受体阻滞剂（如卡维地洛）对血糖或胰岛素敏感性的影响较小。

经典的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）旨在评估2型糖尿病合并高血压患者强化降压治疗（随机应用阿替洛尔和卡托普利，并加用二线药物利尿剂）的获益。

结果显示，阿替洛尔治疗与HbA1c 水平升高相关。

但是，值得注意的是，经过10年临床观察和20年随访，在7项主要终点（任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死、卒中、外周血管病变、微血管病变）以及心功能不全的预防方面，阿替洛尔有优于卡托普利的趋势，尤其是在全因死亡方面（P=0.047），研究结果于2008年发表于著名的《新英格兰医学杂志》。

2009年，我国《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》中也指出，高血压伴糖尿病或代谢综合征不是β受体阻滞剂的禁忌症。

首先，此类患者发生心血管病事件的危险性显着升高，使用β受体阻滞剂的得益明显超过风险。

2009年β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会关键字：β阻滞剂专家共识中华医学会心血管病学分会黄峻前言β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域，尤其心血管疾病的防治，其主要发明者也因此获得了诺贝尔生理及医学奖。

在心力衰竭（HF）、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中β阻滞剂均可发挥极其重要的作用，已成为最广泛应用的心血管病药物之一。

随着研究的深入和应用的普及，尤其近百项大型临床研究结果的公布，为恰当评价β阻滞剂治疗心血管疾病的疗效和方法提供了大量的证据，也引起了更为深入的讨论和争论。

在充分肯定β阻滞剂对心血管疾病的良好疗效、降低心原性猝死发生率和改善预后的同时，也认识到此类药物的不良反应和局限性。

一些学者认为β阻滞剂并不适合作为高血压治疗的一线药物，需对适用人群作出较严格的限定；一些研究提示慢性HF的治疗中并非各种β阻滞剂均能产生同样有益的效果，β阻滞剂明显不具有类效应性。

如何长期维持应用β阻滞剂，并把握其适当的剂量，也是临床医师和患者遇到的一个实际的难题。

初步的流行病学调查表明，与国外同道相比，我国医师β阻滞剂的临床使用率偏低，剂量偏小，差距明显。

面对上述的实际状况和针对β阻滞剂的不同的认识，我国的临床医师需要获得正确的信息和指导，规范β阻滞剂在心血管疾病领域的应用。

本着这一良好的愿望，我们复习了现有的临床证据，结合我国的实践和经验，制订这一“β阻滞剂在心血管疾病临床应用的专家共识”（简称共识），旨在提高我国医师应用β阻滞剂治疗心血管疾病的水平，造福于心血管疾病患者。

本共识按照国际通用的方式，标示了β阻滞剂应用的推荐类别和证据水平分级。

推荐类别：Ⅰ类为已证实和（或）一致认为有益和有效；Ⅱ类为疗效的证据尚不一致或有争议，其中相关证据倾向于有效的为Ⅱa类，有效证据尚不充分的为Ⅱb类；Ⅲ类为已证实或一致认为无用和无效，甚至可能有害。

β受体阻滞剂在心血管疾病中的重要作用及应用要点标签：β受体阻滞剂；心血管疾病β受体阻滞剂是能选择性地与β肾上腺素受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体激动作用的一种药物类型，广泛用于心力衰竭（HF）、心律失常、各型冠心病及高血压等心血管疾病的治疗。

为了进一步规范该类药物的临床应用，现结合文献，综述如下。

1 β受体阻滞剂概述β受体阻滞剂在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常等心血管疾病中发挥着极重要作用。

β受体阻滞剂分非选择性及β1选择性，其中β1选择性受体阻滞剂对β1受体有更强的亲和力，且不良反应更小。

另外分为脂溶性和水溶性两类。

脂溶性β受体阻滞剂（如美托洛尔）可迅速被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏广泛代谢，口服生物利用度低，当肝血流下降（如老年、HF、肝硬化）时，药物容易蓄积，较易进入中枢神经系统，因半衰期短，治疗时有一定优势。

水溶性β阻滞剂（如阿替洛尔）胃肠道吸收不完全，主要从肾脏排泄，与其他肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障，当肾小球率过滤下降（老年、肾功能障碍）时，半衰期延长。

由于不同的β受体阻滞剂对不同亚型的β肾上腺素能受体亲和力不同，对同一受体产生的内在拟交感活性不同，且一些次要特性，如药物溶解性和药理学特点不同，不同的β受体阻滞剂对心血管疾病治疗效应有所区别，即不具有类效应，在HF患者中差异更显著［1］。

β受体阻滞剂作用机制复杂，尚未完全明确，不同药物作用机制可能有很多差异。

对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性是此类药物发挥心血管保护效应的主要机制。

其他机制还有：（1）抗高血压作用，降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ产生。

（2）抗心肌缺血作用，减慢心率、降低心肌收缩力、减少耗氧。

（3）阻断肾小球旁细胞受体，抑制肾腺素释放和血管紧张素、醛固酮的产生，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）也有一定的阻断作用。

（4）改善心脏功能和增加左心室射血分数（LVEF）。

β阻滞剂改善心脏功能是由于减慢心率从而延长心室舒张期充盈时间和冠状动脉舒张期灌注时间，减少心肌氧需求，抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸的释放，改善心肌能量代谢，上调肾上腺素能受体以及降低心肌过氧化应激。