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阿尔茨海默症的病理生理机制有哪些新进展阿尔茨海默症，这个让无数家庭心碎的疾病，一直以来都是医学研究的重点和难点。
随着科学技术的不断进步，对于阿尔茨海默症病理生理机制的研究也有了一些新的进展，为我们进一步理解和治疗这一顽疾带来了希望。
在过去，我们对阿尔茨海默症的认识主要集中在大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积和tau 蛋白形成的神经纤维缠结。
然而，新的研究发现，这些病理变化并不是孤立存在的，而是与多种细胞和分子机制相互作用，共同导致了神经元的损伤和死亡。
其中一个重要的新进展是关于神经炎症的研究。
科学家们发现，在阿尔茨海默症患者的大脑中，存在着慢性炎症反应。
小胶质细胞，作为大脑中的免疫细胞，在正常情况下起着清除废物和保护神经元的作用。
但在阿尔茨海默症中，小胶质细胞过度活化，释放出大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素-1β（IL-1β）等。
这些炎症因子不仅会直接损伤神经元，还会促进Aβ 斑块的形成和 tau 蛋白的异常磷酸化，从而加剧病情的发展。
另一个新的发现是关于细胞代谢的异常。
研究表明，阿尔茨海默症患者大脑中的能量代谢出现了障碍。
线粒体，作为细胞的“能量工厂”，其功能在患者大脑中明显受损。
这导致了神经元能量供应不足，无法维持正常的生理功能，从而更容易受到损伤和死亡。
同时，细胞代谢的异常还会影响到脂质和葡萄糖的代谢，进一步加重大脑的病理变化。
此外，肠道微生物群落与阿尔茨海默症的关系也引起了人们的关注。
肠道微生物群落可以通过“肠脑轴”与大脑进行交流和相互影响。
一些研究发现，阿尔茨海默症患者的肠道微生物群落组成发生了改变，有益菌的数量减少，有害菌的数量增加。
这种肠道微生物群落的失衡可能会导致炎症反应的增加、神经递质的异常以及血脑屏障的通透性改变，从而促进阿尔茨海默症的发生和发展。
在基因层面，科学家们也取得了一些新的突破。
除了已经被广泛研究的 APOE 基因外，越来越多的基因被发现与阿尔茨海默症的发病风险相关。
细胞凋亡在阿尔茨海默病中的调控机制研究阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种以老年人记忆力和认知能力衰退为主要症状的神经退行性疾病。
目前，全球范围内已有超过5000万人患有阿尔茨海默病，而且这个数字还在不断增长。
虽然人们已经对阿尔茨海默病有了较深入的了解，但是这种疾病的发病机制仍然没有彻底弄清。
虽然阿尔茨海默病的病理特征是神经元的死亡和神经元突触的丢失，但是现在提到阿尔茨海默病更多的是介绍淀粉样β蛋白沉积和tau蛋白异常富集等已知病理特征。
其实细胞凋亡(prefmiture cell death)在阿尔茨海默病的发病中扮演了重要的角色。
本文将围绕细胞凋亡在阿尔茨海默病中的调控机制展开研究。
一、细胞凋亡和阿尔茨海默病细胞凋亡是一种常见的程序性死亡方式，也称为惊奇死亡，它是一种调节性死亡过程，被启动用于保持健康、控制发展和消除受伤组织或误固有细胞。
细胞凋亡通常能有效防止生病和促进身体健康，然而，当细胞凋亡发生异常时，就会带来一些严重的健康问题。
其中阿尔茨海默病就是一种能引发细胞凋亡发生异常的疾病。
细胞凋亡在阿尔茨海默病中的作用与其它疾病相似，包括突发心肌梗塞和脑卒中等。
这些疾病都可以引起细胞死亡和特定的细胞凋亡通路的活化。
由于细胞凋亡的发生可以导致神经元死亡、突触丢失，所以细胞凋亡在阿尔茨海默病发生中的作用显得十分重要。
二、介导阿尔茨海默病细胞凋亡的通路细胞凋亡是在细胞内蛋白质相互作用的基础上进行的，因此细胞凋亡和信号传递的调控密切相关。
在细胞凋亡的过程中，有些药物和分子信号会直接干预细胞凋亡的通路，从而影响疾病的进展。
下面将从三个方面介绍介导阿尔茨海默病细胞凋亡的通路。
1.突触蛋白经过验证，tau蛋白和淀粉样β蛋白在阿尔茨海默病中的异常富集可能会引发细胞凋亡。
尤其是tau蛋白，在阿尔茨海默病患者的大脑中以异常的形式聚集，总而言之，tau凝聚产生的脑内核团在阿尔茨海默病中的一些病理特征中扮演了重要角色。
阿尔茨海默病研究的常用细胞模型
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其主要病理特征是神经元的死亡和脑组织中β-淀粉样蛋白的沉积。
为了研究阿尔茨海默病的发病机制和寻找治疗方法，科学家们常常使用细胞模型进行研究。
下面介绍几种常用的细胞模型。
1. SH-SY5Y细胞
SH-SY5Y细胞是一种人类神经母细胞瘤细胞系，具有神经元样特征。
这种细胞模型广泛应用于神经退行性疾病的研究中，包括阿尔茨海默病。
研究表明，SH-SY5Y细胞可以表达阿尔茨海默病相关的蛋白质，如β-淀粉样蛋白和Tau蛋白。
此外，SH-SY5Y细胞也可以用于研究阿尔茨海默病的药物筛选。
2. iPSC细胞
iPSC细胞是一种人工诱导多能干细胞，可以从成年人体细胞中通过基因重编程获得。
这种细胞模型可以用于研究阿尔茨海默病的发病机制和药物筛选。
研究表明，iPSC细胞可以分化为神经元样细胞，并表达阿尔茨海默病相关的蛋白质，如β-淀粉样蛋白和Tau蛋白。
此外，iPSC细胞还可以用于研究阿尔茨海默病的遗传因素。
3. 小鼠神经元细胞
小鼠神经元细胞是一种来源于小鼠的神经元细胞，可以用于研究阿尔茨海默病的发病机制和药物筛选。
研究表明，小鼠神经元细胞可以表达阿尔茨海默病相关的蛋白质，如β-淀粉样蛋白和Tau蛋白。
此外，小鼠神经元细胞还可以用于研究阿尔茨海默病的神经元死亡机制。
总之，以上几种细胞模型都可以用于研究阿尔茨海默病的发病机制和药物筛选。
不同的细胞模型具有不同的优缺点，科学家们需要根据具体研究需求选择合适的细胞模型。
益智健脑中药治疗阿尔茨海默病抑制神经元凋亡的机制课题组前期研究发现，复方中药益智健脑颗粒能够改善阿尔茨海默病患者的认知功能，进一步的研究发现，益智健脑颗粒治疗阿尔茨海默病改善认知功的机制可能是通过抑制神经元凋亡、减少tau蛋白磷酸化、减轻神经炎症所实现的。
总之，来自中国中南大学湘雅第三医院的朱宏博士所在团队设计了采用益智健脑颗粒浓缩液干预快速老化小鼠P8的实验，以期明确药物治疗在蛋白质水平的机制，分离模型小鼠颞叶组织寻找差异表达蛋白。
双向凝胶电泳和质谱技术检测发现，快速老化小鼠P8颞叶组织存在37个差异蛋白，最终鉴定出10个差异蛋白，其功能分别涉及调节淀粉样β蛋白的生成、氧化应激、神经炎症、T au蛋白磷酸化的调节、神经元凋亡的调节。
相关结果文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2014年7月第13期。
快速老化小鼠P8颞叶差异蛋白中10号蛋白质点（Chaperonin containing TCP1,subunit 2）的肽质量指纹图谱Article: " Treating Alzheimer’s disease with Yizhijiannao granules by regulating expression of multiple proteins in temporal lobe," by Hong Zhu1, Liuyang Luo2, Sihang Hu1, Keli Dong1, Guangcheng Li1, Ting Zhang1(1Department of Traditional Chinese Medicine, Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan Province, China;2 Department of Emergency, Bao-an District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen, Guangdong Province, China)Zhu H, Luo LY, Hu SH, Dong KL, Li GC, Zhang T. Treating Alzheimer’s disease with Yizhijiannao granules by inhibiting neurona l apoptosis. Neural Regen Res. 2014;9(13):1283-1287.欲获更多资讯：Neural Regen ResTreating Alzheimer’s dise ase with Yizhijiannao granules by inhibiting neuronal apoptosisPrevious studies have shown that Yizhijiannao granule can enhance cognit ive performance in Alzheimer’s disease patients and Alzhei mer’s disease-model mice. Further studies revealed that Yizhijiannao granule may exert its therapeutic effect by inhibiting neural cell apoptosis, reducing tau phos-phorylation and relieving neuroinflammation. Dr. Hong Zhu and colleagues who come from Third Xiangya Hospital of Central South University, China treated senescence-accelerated mouse prone 8 mice with Yizhijiannao granule, aiming to identify target-proteins of Yizhijiannao granule that were particularly related to the treatment of Alzheimer’s disease. Thirty-seven differential protein spots were found in the temporal lobe area, and finally 10 protein spots were identified. These proteins are separately involved in the regulation of amyloid beta production, oxidative stress, neuroinflammation, regulation of tau phosphorylation, and regulation of neuronal apoptosis. The relevant study has been published in the Neural Regeneration Research (Vol. 9, No. 13, 2014).Mass fingerprinting of chaperonin containing TCP1, and subunit 2 in the temporal lobe of senescence-accelerated mouse prone 8 mice.Article: " Treating Alzheimer’s disease with Yizhijiannao granules by regulating expression of multiple proteins in temporal lobe," by Hong Zhu1, Liuyang Luo2, Sihang Hu1, Keli Dong1, Guangcheng Li1, Ting Zhang1(1Department of Traditional Chinese Medicine, Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan Province, China;2 Department of Emergency, Bao-an District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen, Guangdong Province, China)Zhu H, Luo LY, Hu SH, Dong KL, Li GC, Zhang T. Treating Alzheimer’s disease with Yizhijiannao granules by inhibiting neuronal apoptosis. Neural Regen Res. 2014;9(13):1283-1287.。
神经细胞自噬在阿尔茨海默病中的作用及机制自噬是细胞潜在毒性蛋白质和功能障碍细胞器的主要降解途径。
研究表明，自噬功能缺陷与多种神经退行性疾病密切相关，在阿尔茨海默病中，自噬对于β-淀粉样蛋白、tau蛋白的生成和代谢都有密切的关系、对神经元存活与凋亡也有特殊作用。
关于自噬机制研究的深入，将有助于发现AD治疗的新靶点。
标签：阿尔茨海默病；自噬；自噬溶酶体途径；β-淀粉样蛋白阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是老年人中常见的慢性进行性发展的中枢神经系统退行性变性疾病。
其症状特征表现为缓慢进展的记忆及认知功能障碍。
病理特征主要表现为细胞外沉积的老年斑（senile plaques，SP）和细胞内聚集的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。
自噬是一种由溶酶体介导的组织消除异常折叠具有潜在毒性的蛋白质和功能障碍的细胞器的细胞内途径，是细胞对于外界环境压力和营养缺乏的一种适应机制，对应激诱导和组成性蛋白周转以及正常细胞稳态的维持非常重要[1]。
营养物质缺乏导致自噬途径明显激活，蛋白质的大量降解产生的游离氨基酸，可在应激时发生代谢提供机体需要的能量。
近年来研究发现，自噬作用与神经退行性疾病发病机制密切相关。
1自噬的过程、其分子机制及信号途径1.1自噬的过程根据机制和功能的不同，自噬溶酶体途径可以分为3种类型：巨自噬途径（macroautophagy）、小自噬途径（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬途径（chaperon-mediated autophagy，CMA）。
大自噬途径特征为双层膜自噬体与溶酶体结合并降解其内容物的过程，形态学上，第一步是核化，细胞通过核化形成隔离的双层膜结构称为自噬前体（pre-autophagosomal structure，PAS）。
然后自噬前体延长成半圆形或新月体形，将异常的细胞器和蛋白质包裹其中形成自噬体。
细胞凋亡与神经系统疾病的关系在我们的身体中，细胞凋亡是一种正常且至关重要的生理过程。
它就像是一个精心编排的“退场机制”，帮助清除那些老化、受损或不再需要的细胞，以维持身体的正常运转和平衡。
然而，当这一过程在神经系统中出现异常时，就可能与多种神经系统疾病的发生和发展密切相关。
细胞凋亡是一个受到严格调控的程序性细胞死亡过程。
它并非是一种随机的、混乱的细胞死亡方式，而是在一系列基因和蛋白质的精确调控下有序进行的。
在正常的神经系统发育过程中，细胞凋亡发挥着关键作用。
例如，在胚胎发育阶段，大量的神经细胞生成，但只有那些成功建立了正确连接和功能的细胞得以存活，其余的则通过凋亡被清除，从而确保神经系统的结构和功能的精准性和有效性。
然而，当细胞凋亡的调控机制出现紊乱时，神经系统疾病就可能接踵而至。
阿尔茨海默病就是一个典型的例子。
在这种疾病中，大脑中的神经元会逐渐丧失，导致认知功能障碍和记忆力减退等症状。
研究发现，阿尔茨海默病患者大脑中的神经元存在过度凋亡的现象。
β淀粉样蛋白的积累和tau蛋白的异常磷酸化等病理变化，可能触发了细胞凋亡的信号通路，导致神经元的大量死亡。
帕金森病也是一种常见的神经系统退行性疾病，其与细胞凋亡的关系同样密切。
在帕金森病患者的大脑中，多巴胺能神经元的逐渐丧失是导致运动障碍等症状的主要原因。
线粒体功能障碍、氧化应激和蛋白质聚集等因素，都可能诱导这些神经元发生凋亡。
特别是线粒体作为细胞的“能量工厂”，其功能异常会产生大量的活性氧物质，进而启动细胞凋亡程序。
除了退行性疾病，神经系统的创伤性损伤也与细胞凋亡有关。
例如，脑外伤和脊髓损伤后，受伤部位的神经细胞会遭受机械性损伤和缺血缺氧等二次打击。
这些损伤因素会激活细胞内的凋亡信号通路，导致神经细胞的死亡。
如果凋亡过程不能得到有效控制，损伤的范围和程度可能会进一步扩大，加重神经系统的功能障碍。
此外，神经炎症在神经系统疾病的发生和发展中也起着重要作用。
电针对阿尔茨海默病模型大鼠胆碱能系统及脑细胞凋亡的影响电针对阿尔茨海默病模型大鼠胆碱能系统及脑细胞凋亡的影响阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种由于大脑神经细胞退化导致的进行性神经系统疾病，其典型病理特征为β淀粉样斑块和神经纤维缠结。
AD的主要症状包括记忆力减退、认知功能障碍和情绪行为异常等。
目前，AD的发病机制尚不完全清楚，但胆碱能系统失调和脑细胞凋亡被认为是其中关键的病理变化之一。
电针疗法作为一种传统中医疗法，已在临床实践中被广泛应用于多种神经系统疾病的治疗。
最近的研究表明，电针可以通过调节神经递质、降低炎症水平、抑制细胞凋亡等多种途径对AD产生积极的治疗效果。
本文旨在探讨电针对AD模型大鼠胆碱能系统及脑细胞凋亡的影响。
首先，我们使用β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）大鼠模型，模拟AD的病理过程。
在模型建立后，我们将大鼠分为电针组和假电针组。
电针组接受电针治疗，而假电针组接受相同的操作，但未给予电流刺激。
然后，我们通过测定胆碱乙酰化酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性来评估电针对胆碱能系统的调节作用。
结果显示，电针组的ChAT活性显著高于假电针组，而AChE活性则显著低于假电针组。
ChAT是胆碱能神经元特异性酶，其活性的增加意味着胆碱能系统功能的增强，有利于改善AD的症状。
与此同时，AChE是胆碱能神经递质降解酶，其活性的降低意味着神经递质的去除减少，从而进一步改善了胆碱能系统的功能。
这些结果表明，电针可以通过调节胆碱能系统来改善AD的症状。
此外，我们进一步研究了电针对AD模型大鼠脑细胞凋亡的影响。
通过免疫组化技术检测大鼠大脑海马区内凋亡相关蛋白Bax和抗凋亡相关蛋白Bcl-2的表达水平，评估电针对脑细胞凋亡的影响。
结果显示，与假电针组相比，电针组的Bax表达水平显著下调，而Bcl-2表达水平显著上调。
Bax是一种促进细胞凋亡的蛋白，其下调可能意味着电针能够抑制脑细胞的凋亡过程。
课时跟踪检测（七）人脑的高级功能一、单项选择题1．学习和记忆涉及脑内神经递质的作用以及某些种类蛋白质的合成。
下列叙述错误的是()A．短时记忆主要与神经元的活动及神经元之间的联系有关B．长时记忆可能与新突触的建立有关C．学习和记忆的中枢位于大脑皮层的言语区D．产生遗忘的原因可能与胆碱酯酶活性过高有关解析：选C短时记忆主要与神经元的活动及神经元之间的联系有关，A正确；长时记忆可能与新突触的建立有关，B正确；学习和记忆的中枢位于大脑皮层，C错误；胆碱酯酶活性过高会使乙酰胆碱迅速分解，可能影响了记忆的产生，故产生遗忘的原因可能与胆碱酯酶活性过高有关，D正确。
2．完成呼吸、排尿、阅读反射的神经中枢依次位于()A．脊髓、大脑、大脑B．脑干、脊髓、大脑C．大脑、脊髓、大脑D．脊髓、脊髓、脑干解析：选B控制人体反射的神经中枢位于脑和脊髓的灰质，像排尿、排便这样的低级反射活动的神经中枢位于脊髓；生命活动中枢如呼吸中枢、心血管运动中枢等位于脑干；高级神经活动如阅读反射、嗅觉反射等一系列条件反射的中枢位于大脑皮层。
3．语言功能是人脑特有的高级功能。
同学们参与小组讨论时，需要大脑皮层言语区参与的主要是()A．S区、H区B．H区、W区C．W区、S区D．H区、V区解析：选A同学们参与小组讨论时，主要需要大脑皮层S区(运动性语言中枢)和H区(听觉性语言中枢)共同参与。
4．以下成语和人的神经活动的对应关系，错误的是()A．“期期艾艾”有大脑皮层的参与B．“气喘吁吁”主要与下丘脑调节有关C．“踉踉跄跄”主要是小脑调节异常D．“过目成诵”涉及脑内神经递质的作用解析：选B“期期艾艾”形容口吃的人吐辞重复，说话不流利，可能是大脑皮层S区功能不全，A正确；“气喘吁吁”与呼吸中枢的调节有关，呼吸中枢在脑干，B错误；“踉踉跄跄”是指身体不能保持平衡，而维持身体平衡的中枢在小脑，C正确；学习和记忆涉及脑内神经递质的作用以及某些蛋白质的合成，所以“过目成诵”涉及脑内神经递质的作用，D正确。
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００７，２７（４）ｍｉＲ－２８９与ＣａＭＫⅡ ｍＲＮＡ的ＣａＭＫⅡ ３＇非编码区的序列碱基配对，抑制了ＣａＭＫⅡ ｍＲＮＡ在运输过程中的表达。
该抑制作用一直持续到在突触的神经刺激下ＲＩＳＣ组分在蛋白酶体作用下降解。
ｍｉＲＮＡ还参与了树突棘发育过程的调控［１７］。
一个特定的ｍｉＲＮＡ，ｍｉＲ－１３４，抑制了Ｌｉｍｋ１蛋白ｍＲＮＡ的表达；Ｌｉｍｋ蛋白可调控树突棘的发育，而ＦＭＲＰ的缺失导致树突棘形态异常，两者的关系目前未明。
３． 问题与展望一直以来，Ｘ脆性综合征的研究重点是了解ＦＭＲＰ的功能。
在不同的发育时期、不同的细胞内位置，ＦＭＲＰ执行的功能是不同的。
这主要由于与ＦＭＲＰ结合的蛋白质分子及ＲＮＡ分子的不同［６，１０］，其中包括非编码ＲＮＡ。
这些非编码ＲＮＡ引起了越来越多研究者的重视，可以预计将有更多的与Ｘ脆性综合征及ＦＭＲＰ相关的非编码ＲＮＡ会被发现。
非编码ＲＮＡ与ＦＭＲＰ相互作用机制的问题也有待解决，如ＲＭＲＰ与ｍｉＲＮＡ之间的关系，是ＦＭＲＰ利用ｍｉＲＮＡ作为指向靶ｍＲＮＡ的工具，还是ＦＭＲＰ作为ＲＩＳＣ的组分参与了ｍｉＲＮＡ的翻译抑制，抑或二者都有？另有研究表明，非编码ＲＮＡ可调控蛋白质功能［２］，我们猜想是否存在能调控ＦＭＲＰ的非编码ＲＮＡ呢？这些问题的解决将加深我们对Ｘ脆性综合征发病机制的理解，进而找出基因治疗的方法。
参 考 文 献［１］Ｏ＇ｏｎｎｅｌｌ ＷＴ ｅｔ ａｌ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，２５： ３１５－３８［２］Ｃａｏ Ｘ ｅｔ ａｌ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２９： ７７－１０３［３］Ｈａｎｄａ Ｖ ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２００３，３１（２１）： ６２４３－６２４８［４］Ｖｅｒｄｅｌ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（３０）： ６７２－６７６［５］Ｊｉｎ Ｐ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００４，６（１１）： １０４８－１０５３［６］Ｂａｇｎｉ Ｃ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，６（５）： ３７６－３８７［７］Ｚａｌｆａ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ，２００３，１１２（３）： ３１７－３２７［８］Ｚａｌｆａ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（３９）： ３３４０３－３３４１０［９］Ｇａｂｕｓ Ｃ ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２００４，３２（８）： ２１２９－２１３７［１０］Ｚａｌｆａ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００６，１６： ２６５－２６９［１１］Ｗａｎｇ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，２２： １０２３２－１０２４１［１２］Ｂａｒｔｅｌ ＤＰ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ，２００４，１１６（２）： ２８１－２９７［１３］Ｃａｕｄｙ ＡＡ ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，２００２，１６（１９）： ２４９１－２４９６［１４］Ｉｓｈｉｚｕｋａ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，２００２，１６（１９）： ２４９７－２５０８［１５］Ｊｉｎ Ｐ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００４，７（２）： １１３－１１７［１６］Ａｓｈｒａｆ ＳＩ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ，２００６，１２４（１）： １９１－２０５［１７］Ｓｃｈｒａｔｔ ＧＭ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９（７０７４）： ２８３－２８９文章编号： １０００－１３３６（２００７）０４－０３０７－０３阿尔茨海默病的脑神经元凋亡机制杨小慧 戴雪伶 姜招峰１（ 首都师范大学生命科学学院，北京 １０００３７；１ 北京联合大学应用文理学院，北京 １０００８３ ）摘要 ：阿尔茨海默病（ＡＤ）是一种中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为认知功能障碍、行为异常及日常生活能力下降，主要神经病理改变有神经元变性、丢失引起的脑萎缩，细胞外的老年斑（ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ，ＳＰ）和细胞内的神经元纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅ，ＮＦＴ）。
细胞凋亡与ＡＤ有密切的关系，β淀粉样蛋白（Ａβ）在此过程中可能有重要的作用。
近年来的研究还指出，细胞周期的异常可能是ＡＤ发生的较早期事件，这种异常的细胞周期也可导致细胞的凋亡，最终引发ＡＤ。
该文介绍细胞周期异常和Ａβ介导的细胞凋亡机制作一综述。
关键词：阿尔茨海默病；细胞周期；细胞凋亡；Ａβ；神经元中图分类号：Ｑ５１阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种中老年常见的中枢神经系统病变，有三大病理特征：淀粉样斑块沉积（ＳＰ）、神经元纤维缠结（ＮＦＴ）和神经元大量丢失。
本文重点讨论可能引发神经元丢失的机制。
神经细胞的凋亡在神经退行性疾病中起着主导性的作用。
神经细胞是一种长期存活、不可复原和已停收稿日期：２００７－０３－０２北京市教委科技发展重点项目和北京市自然科学基金重点项目（ＫＺ２００３１１４１７０１５）作者简介 ：杨小慧（１９８３－），男，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｘｈ８３８１７＠１６３．ｃｏｍ；戴雪伶（１９８２－），女，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｌｄａｉ２００４＠１２６．ｃｏｍ；姜招峰（１９５６－），男，博士，教授，联系作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｆｅｎｇ＠ｂｕｕ．ｃｏｍ．ｃｎＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００７，２７（４）止分化的细胞。
但值得注意的是，在ＡＤ患者的脑神经元内已经发现了与细胞周期调控有关蛋白质的异常表达和非整倍的ＤＮＡ，它们可能进而促使这些神经元重新进入细胞周期，随后引发了神经细胞的凋亡。
在ＡＤ患者的脑神经元内还发现了其他一些凋亡的诱导因素，如：β淀粉样蛋白（Ａβ）、氧化损伤、低能量代谢等均存在于ＡＤ脑组织中［１］。
对于神经细胞凋亡的广泛研究，特别是从胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）发现和兴奋性的毒性深入的研究之后，关于ＡＤ患者神经元的凋亡机制的研究取得了很大的进展。
本文就细胞周期异常引发的神经细胞凋亡和其它一些可能导致神经元凋亡的机制作一综述。
１． 细胞周期异常与神经元的凋亡Ｖｉｎｃｅｎｔ等［２］首先报道，在ＡＤ患者脑中存在重新进入细胞周期的神经元。
随后，研究者又发现，在ＡＤ患者的脑神经元内存在有异常表达的细胞周期因子，如：ｃｄｃ２、ｃｄｋ４、Ｐ１６和周期蛋白Ｂ１（ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１）等［３，４］。
目前这方面研究取得了进展，更多的研究者开始认同异常的细胞周期也是ＡＤ患者的一种神经病理学特征的看法，这种异常早于老年斑和神经元纤维缠结的出现［５，６］。
因此了解这种由细胞周期介导的神经元退化的分子机制将有助于有效的减缓，甚至阻止ＡＤ的发生和发展。
神经元的进入细胞周期需要促有丝分裂原的作用，那么刺激ＡＤ患者脑神经元进入细胞周期的因子又是什么？现在已经有人指出，许多被认为可导致ＡＤ的危险因子，如：持久的低水平的氧化应激、脑损伤等均可能有促有丝分裂原的作用，或者使神经元比较容易地进入细胞周期［６，７］。
细胞周期的进行是由一系列的周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎ）／依赖于周期蛋白的激酶（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）和周期蛋白激酶的抑制剂（ＣＤＫＩ）调节的，从而保证细胞正常有序的分裂。
但是当外界条件不利于细胞周期进行时，即引发细胞的凋亡程序。
在ＡＤ中，由于ＣＤＫＩ失活，导致Ｇ１／Ｓ控制点的失调［６］。
神经元细胞能够进行ＤＮＡ的复制，并且能够进入Ｇ２期，但是细胞不能进行正常的分裂，所以细胞就启动凋亡程序，引发细胞凋亡。
细胞周期的激活也可能与ＡＤ中神经元纤维缠结形成有关，ｐ２５／ｃｄｋ５复合体的激活会导致ｔａｕ蛋白的异常磷酸化，阻止了它与微管的结合，反而有利于形成神经元纤维缠结［８］。
所以，细胞周期的激活不仅引起了ＤＮＡ的复制还导致了ＡＤ患者ｔａｕ蛋白的过度磷酸化。
淀粉样蛋白前体（ＡＰＰ）在细胞周期的活化中也可能发挥着重要的作用。
ＡＰＰ是ＡＤ患者脑内老年斑的主要成分Ａβ的前体。
它是一种Ⅰ型跨膜的蛋白质，在细胞表面可能具有受体的功能。
现在也有很多的证据表明，在细胞内有很多的蛋白质可以与ＡＰＰ的细胞内结构域结合而起到信号转导的作用，如：ＡＰＰ－ＢＰＩ和ＰＡＫ３。
ＡＰＰ－ＢＰＩ——一种周期蛋白——在正常的细胞周期中能够促使细胞通过Ｓ／Ｍ检验点，但过量表达则会引起细胞凋亡。
神经细胞的ＡＰＰ表达提高或者家族性ＡＤ突变体的表达就可导致ＡＰＰ－ＢＰＩ的水平升高，并最终导致细胞凋亡［９］。
ＰＡＫ３是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，它可能与细胞骨架有关 ；与ＡＰＰ结合后通过影响细胞骨架而改变细胞的形态，ＡＤ患者脑神经元形态的改变和认知能力的下降都可能与它有关［５］。
在正常的细胞中ＡＰＰ的信号转导作用能受到严格的调控，只有配体与之结合后才能引发后续的反应，并且对细胞本身而言是有利的［５，１０］。
但是，如果ＡＰＰ过高地表达或者突变体ＡＰＰ的表达均可引起细胞内的α－ＡＰＰ和β－ＡＰＰ等（除了Ａβ外）的ＡＰＰ片段水平的升高，它们可介导信号转导途径的紊乱，最终引发细胞凋亡［１１，１２］。
家族性ＡＤ患者的γ分泌酶并不能促进已经完成分化的神经细胞重新进入细胞周期，而引发神经细胞的凋亡。
γ分泌酶的主要作用在于作用于ＡＰＰ的代谢过程，调节代谢产生片段的类型。
所以我们推测很可能是ＡＰＰ的代谢片段，而不是Ａβ在ＡＤ的早期起主要的作用，可能正是这些片段促使神经细胞重新进入细胞周期，从而引发细胞凋亡，最终导致ＡＤ。
所以我们有理由相信，老年斑和神经元纤维缠结并不是引发ＡＤ的最终原因，他们是ＡＤ发展的产物。
同样Ａβ也很可能是ＡＤ的后续产物，它可能只是一个恶性循环的中间物。
目前的研究认为，细胞周期的异常可能是ＡＤ发生的较早事件［１３］，所以对于细胞周期异常的研究对ＡＤ的治疗有重要的意义。
２． 谷氨酸受体、Ｃａ２＋平衡的失调与神经细胞凋亡谷氨酸是哺乳动物神经系统中的一种兴奋性神经递质，它可以与其受体作用而引发一系列的细胞反应（如：增加细胞膜对Ｃａ２＋透性）。
Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体是谷氨酸受体的一个亚类，对Ｃａ２＋有很高的通透性，是兴奋性毒性损伤的主要参与者。
在缺氧、氧化应激或其他的致病因素的条件下均可激活兴奋性的谷氨酸受体，引起细胞内Ｃａ２＋水平的升高，细胞内高水平的Ｃａ２＋与二酯酰甘油共同作用活化Ｃａ２＋敏感的蛋白激酶。
这些激酶可特异剪切ｔａｕ蛋白（一种微管相关蛋白），这种特异的剪切使得它们很容易地形ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００７，２７（４）成神经元纤维缠结［１４］。
Ｐａｒｋ等［１５］的研究指出，雌性激素和睾丸激素可抑制这种由Ｃａ２＋激活的剪切作用，从而可以提高用Ａβ处理过的神经细胞的存活率。
