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达菲的合成路线

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达菲”前体----莽草酸的生产工艺技术

达菲”前体----莽草酸的生产工艺技术

达菲”前体----莽草酸的生产工艺技术莽草酸（Shikimic Acid），[CAS]:138-59-0, 化学名：3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸，存在于大量高等植物或微生物。

由于八角科植物的果实中含有较大量的莽草酸，在八角的甲醇提取物中能含有超过10%的莽草酸，所以才经常被作为提取莽草酸的资源植物。

“达菲”运用八角提取莽草酸，只是因为八角的莽草酸含量比较大，并不是八角本身对于治疗禽流感有何突出之处。

“达菲”中的抗病毒成分，是通过对莽草酸进行进一步提炼转化而生成的衍生物，也不是莽草酸存在对禽流感病毒的抵抗作用。

“莽草酸广泛存在于微生物中，通过微生物发酵能提取莽草酸。

罗氏也承认“达菲”中所用的部分莽草酸来源于一种大肠杆菌发酵。

“达菲”的活性成分为磷酸奥司他韦，其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。

药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。

体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。

在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。

【药理】莽草酸通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板聚集，抑制动、静脉血栓及脑血栓形成，莽草酸具有抗炎、镇痛作用，莽草酸还可作为抗病毒和抗癌药物中间体。

【用途】一是抗菌抗肿瘤作用，1987年有报道中提到日本学者发现莽草酸的一种化合物对海拉细胞株和埃希利腹水癌有明显的抑制作用，并能延长接种白血病细胞L1210的小鼠的存活时间，而且毒性相对较低，并指明抑制作用主要是因为此种莽草酸化合物与硫氢化物反应。

二是对心血管系统的作用，莽草酸及其衍生物三乙酰莽草酸和异亚丙基莽草酸对心血管系统的作用进行研究，发现三个化合物均具有抗血栓形成和抑制血小板聚集的作用，并对它们的作用机理进行了研究。

高考化学预测试题(治疗甲型h1n1流感病毒的有效药物——达菲)

高考化学预测试题(治疗甲型h1n1流感病毒的有效药物——达菲)

高考预测系列稿件选编—化学（9-2）治疗甲型H1N1流感病毒的有效药物——达菲江苏省大丰市南阳中学吕寅化学高考试题中的信息题常常和时事联系很紧密。

比如说，1998年山西朔州发生假酒案，当年的全国化学高考题就考了有关甲醇的试题；1999年，我国许多城市禁止汽车使用含铅汽油，当年在全国化学高考试题中考查了有关试题；现代战争中常常用到石墨炸弹。

石墨炸弹爆炸时能在方圆几百米范围内撤下大量石墨纤维，造成输电线、电厂设备损坏。

1999年在全国高考化学试题中考查了有关试题；1999年欧洲的二噁英事件，2000年的全国化学高考题中就出现了有关二噁英的试题；2003年非典事件，2004年考了预防非典的消毒药物过氧乙酸的试题；2005年苏丹红事件，2005年化学高考考查了有关苏丹红的分子结构及有关试题；再比如高考还考了吗啡，海洛因的分子结构及其有关性质。

07高考考查治疗禽流感的药物合成原料——莽草酸，2009年本人认为甲型H1N1流感是影响全球的大事件，在有效疫苗至今没有研制成功的情况下，目前达菲是公认的治疗甲型H1N1流感的有效药物。

莽草酸、达菲有关的试题在06-07年就大量出现过，09年再次提及，也是目前的形势所提醒，再加上，此类物质官能团和性质也是中学阶段必需掌握的内容，在今年的高考再次出现也有可能。

为此，本人整理以下相关试题，供大家考前参考。

信息：在治疗甲型流感的疫苗尚未研制面世之前，科学家一直表示，达菲类流感特效药可治疗这种新型流感病毒，它是由我国特有中药材八角的提取物——莽草酸(shikimicacid)为原料合成的。

已知莽草酸和达菲的结构式如下：OHOHOOHOHCH3H3H33根据题意，回答下列有关问题：1、下列判断正确的是A.它们互为同系物B.莽草酸能使溴的四氯化碳溶液褪色，达菲不能C.达菲的分子式C16H28N2O4•H3P O4D.莽草酸与FeCl3溶液显紫色解析：同系物是指结构相似，在分子组成上相差若干个“CH2”原子团，莽草酸和达菲的结构既不相似，分子组成上也不是相差若干个“CH 2”。

达菲

达菲

CH3
O O
5
N3
O
NH
6
7
NH2
2 罗氏(Roche）公司的工业化路线
目前达菲由罗氏公司研发生产，1999年在瑞士上市，罗氏的合成目标是发 展一条高效的不使用有毒或是有危险性的试剂，能够大量制备的合成路线．他 们的工业化路线．首先对羧基乙酯化，以缩丙酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基， Ms保护C-5位羟基，以三氟甲磺酸催化实现缩丙酮到缩戊酮的转换得到化合物 10．接下来以EhSiH／TiCl4在DCM中--35℃开缩酮，结果以32：1的高选择性 高收率地得到化合物11，该步也是罗氏公司合成路线中的特色之一：由缩戊 酮保护的二醇化合物还原构建戊醚键．接下来碱性条件处理得到环氧化合物 12，叠氮化钠开环氧以9：1的比例得到一对叠氮醇的非对映异构体混合物13 和14，化合物13和14经过还原环化反应可得到同一化合物15，粗产品化合物 15直接以叠氮化钠开三元氮杂环，得到叠氮氨基化合物16，接下来氨基乙酰 化保护，还原稷氮，得到化合物17，随后以磷酸处理得到磷酸盐，产物在乙 醇中重结晶，以≥99％的纯度得到达菲.具体见下图合成路线-2：
达菲截至2009年5月已有20余条合成路线陆续报道，现对几条意义比较重大的 合成路线简介如下： CH CH
3 3
1
以莽草酸为原料合成迭菲的活性化合物GS—4071
达菲的首次全合成由Kim小组州在1997年以莽 草酸1为原料完成的．首先他们利用Mitsunobu反应 条件，选择性地活化空间位阻较小的C-5位置的羟基， 与邻位羟基构建环氧，之后以MOM保护烯丙位的羟 基得到化合物2，叠氮化钠开环氧，选择性地进攻C5位置，得到化合物3；甲磺酰基保护羟基， Staudinger反应还原叠氮同时构建三元氮杂环，接 下来再以叠氮化钠开氮杂环，脱除MOM得到化合物 5；Tr保护氨基，Ms保护羟基，由化合物5两步一锅 法得到化合物6，最后以三氟化硼乙醚催化，3-戊醇 开三元氮环，乙酰基保护氨基，Studinger反应还原 叠氮，水解酯基得到化合物GS-4071(7)．具体过程 如下图所示：

达菲

达菲
药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经 氨酸酶。体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。在 体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观 察到其抑制流感病毒的复制和致病性。
本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少 甲型或乙型流感病毒的传播。
口服给药后，奥司他韦很容易被胃肠道吸收，大部分 被肝、肠酯酶转化为活性代谢产物。至少75%的口服剂量 以活性代谢产物的形式进入体循环。同活性代谢物相比， 药物前体的暴露小于5%。药物前体和其代谢产物的血浆 浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响。
在III期临床试验中，病人从出现临床症状后开始用磷酸奥 司他韦治疗，不超过60小时。这种治疗显著缩短了流感症 状和体征持续的时间，最多时减少45小时。与安慰剂对照， 确诊为流行性感冒的病人服用磷酸奥司他韦可使疾病的严 重程度减轻大约40%。更重要的是，磷酸奥司他韦减少那 些与抗生素治疗流感受相关的并发症的发生率，在健康年 轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。这些并发症包 括气管炎、肺炎和鼻窦炎。
HO
HO OH
8
CH3 O
OH O
H3C H3C
OEt O
OEt
O
O
O
OMs
9
CH3 O
OEt O
CH3 O
OEt O
O CH3
OMs
10
CH3
O
OEt O
H3C HO OMs
11
H3C O
12
H3C HO N3
13
CH3
+
H3C
O
N3 OH
14
OEt O
CH3 O
H3C HN
15
OEt O
CH3 O

莽草酸与禽流感治疗药达菲

莽草酸与禽流感治疗药达菲
结台 我们认为，化学校本课程开发与农村经济和社 会发展相结合，并不是要学生直接参与农业生产，创 造农业价值，而在于我们的教师在挖掘与利用本地 农村的化学课程资源时，要特别注重培养学生热爱 农村的情感，让他们了解当地的农业特色，使他们成 为具有科学思想的“现代农民后备军”，而不是培养 只会出卖劳动力的“打工仔”。如太平铺乡中学以当 地特产“大叶茶”为中心，内容涵盖了大叶茶的种植 与管理、火叶荣的采摘与加工、茶道文化以及大叶茶 的发展前景的调查等；黄甲铺乡中学以苎麻的种植、 加工为重点，内容涉及苎麻繁殖方法、苎麻栽培方 法、苎麻的收刮与管理、苎麻的用途；桃源十中结合 本地丰富的石灰矿资源和山荼油的特产，开展了石 灰矿基础知识讲座、石灰矿的开发与污染调查以及 山茶油的种植与加工等农业生产实际；双溪乡中学 的化学校本课程就结合了本乡丰富的沼气开发实际 等。实践中，教师尽量结合校外的乡镇名人、致富能 手以及乡镇企业、地方特产等当地农村的各种人力、 物力、自然资源，采取“走出去，请进来”的方式，使这 砦隐性的课程资源逐渐转变为显性的、可实际利用 的资源。 通过这犊课程的实施，不仅使学生跳出了书本 化学学习的束缚，了解了和本地联系密切的农业化 学知识，更使学生逐步形成了了解家乡、热爱家乡、 建设家乡的朴素情感。 【上接第２页 ３后记 人类自诞生以来，就与疾病相伴而行，医学探索 永无尽头。中医药源远流长，堪称“国粹”。近年来， 随着西医药局限性凸显，中医药的独特疗效引起世 界瞩目。眼下，禽流感阴影依然笼罩。“达菲”的主 要原料，竟是中国人再熟悉不过的八角茴香。值得 一提的是中国农科院兰州畜牧与兽药研究所农业部 新兽药工程重点实验室研制的药物“金丝桃素”能有 效治疗Ｈ５Ｎ１亚型禽流感病毒，国家禽流感参考实 验室已经对“金丝桃素”进行了检验．结果证明，这种 中药制剂对禽流感Ｈ５Ｎ１和Ｈ９Ｎ２亚型病毒的杀 灭率分别达到１００％和９９．９９％［６］。中药及天然药 物是一个宝贵的药用化合物资源，常常蕴藏着化学

莽草酸与达菲的热点知识解析

莽草酸与达菲的热点知识解析

莽草酸与达菲的热点知识解析莽草酸是目前世界上被证明可以对抗禽流感的药物达菲的原材料，莽草酸可从八角茴香中提取。

本人将自己最近所查阅的莽草酸相关材料整理出来，供大家研究使用。

一、相关基本知识相对分子质量：174.15分子式：C7H10O5化学名称：3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸球棍模型：结构式：二、基本理化性质：白色精细粉末,易溶于水，在水中的溶解度为18g/100ml。

难溶于氯仿、苯和石油醚。

熔点185℃～191℃ ,旋光度-180°,气味辛酸。

从结构式可以看出：莽草酸的分子结构中有三个羟基、一个羧基、一个双键，具有手性异构体。

从结构式分析：它可以成酯，也可以成盐。

莽草酸是合成生物体内、新陈代谢化合物的中间体，也是合成许多生物碱、芳香氨基酸与吲哚衍生物、手性药物（如抗病毒药）的原料。

抗禽流感药（Tamiflu，商品名：达菲）就是以莽草酸为原料，经过十步反应合成制得的。

三、相关高考模拟题：1.（深圳市综化一模题）莽草酸可从八角中提取，它是制取抗禽流感药物（达菲）的原料。

莽草酸的结构式如下请回答以下问题：（1）莽草酸的分子式为＿＿。

（2）莽草酸分子中含有的官能团的名称＿＿＿＿。

(3)莽草酸不可能发生的化学反应类型是＿＿＿＿。

A.与酸性高锰酸钾溶液发生氧化反应B.与溴水发生取代反应C.与醋酸发生酯化反应D. 与氢氧化钠溶液发生中和反应(4)1mol莽草酸与足量的金属钠反应,理论上最多可以消耗钠的质量为＿＿＿g。

（Na的相对原子质量为23）答案：（1）C7H10O5（2）羟基、羧基、碳碳双键，（3）B （4）922.“达菲”的相对分子质量为410.4，根据上面所列从莽草酸转化到“达菲”的十步反应推测其分子中碳原子数应该为：＿＿＿，比较莽草酸与达菲的结构，推测“达菲”中-COOC2H5 基团可能是由莽草酸的＿＿＿基通过＿＿＿反应（反应类型）制得。

答案：16 羧基酯化反应3.根据莽草酸的结构式进行分析与推断：A、莽草酸可以使溴水褪色B、莽草酸具有两性（酸性与碱性）COOH│OH╲HO╱OH│COOH│OH HO╱OH│C、莽草酸的分子中有7个原子一定在同一平面上D、莽草酸可以发生消去反应和氧化反应。

达菲合成最新进展

达菲合成最新进展

综述与进展
从莽草酸出发, 他们用该小组发展的方法得到化合 物 3 后用 Ms 保护剩余的一个羟基, 接着用叠氮化钠选 择性进攻环亚硫酸酯, 并以良好的区域选择性从烯丙位 开环得到化合物 5. PPh3 还原叠氮，生成的中间体对新 形成的环氧化合物开环、进一步水解即可实现氮杂环丙 烷 6 的合成．该化合物在水中有很好的溶解性, 所以借 助这一特性将其和三苯氧膦进行分离, 从而解决了达菲 合成中分离纯化三苯氧膦的困难. 安装乙酰基后在 Lewis 酸催化下, 用 3-戊醇选择性再次从烯丙位开环得 到化合物 8, 用 Ms 活化羟基后在碱性条件下发生分子 内亲核取代得到氮杂环丙烷 9, 用叠氮化钠区域选择性 开环可得化合物 10, 按照作者已经报道的方法即可合 成目标产物. 该路线最终以 11 步转化, 55%的总产率实 现了达菲的合成.
流感一直严重威胁着人类的健康. 20 世纪 3 次全球 蔓延的流感夺去了成千上万人的性命, 同时流感的预防 和治疗也给社会、家庭和个人造成沉重的经济负担, 每 年全球用于治疗流感的费用惊人[1]. 虽然人类一直在寻 找能有效地预防和治疗流感的药物, 但至今仍无法有效 控制这一全球性的流行性疾病. 特别是近年来禽流感的 爆发, 使得对抗流感病毒药物的需求更为迫切.
OH
p-TsOH, toluene 96%
11
EtO2C EtO2C
O Et
O Et 12
LiAlH4, AlCl3 Et2O/CH2Cl2
88%
HOH2C HOH2C
Et O
Et
OH 13
NaIO4, THF/H2O 95%
O
Et
HOH2C O Et
CHO
S t-Bu NH2
OH

达菲的合成路线

达菲的合成路线

一、达菲：
目前的合成路线主要有两种：Gilead Sciences的路线[1][2]以奎宁酸作原料，其中涉及有毒的叠氮化物；而罗氏的合成路线[3]（见下图）原料是莽草酸，且不涉及叠氮化物。

根据此路线，每步用到的原料及试剂见下，重点的标蓝色：
step1:莽草酸138-59-0，acros98%，乙醇、氯化亚砜
step2:对甲苯磺酸、3-戊酮（二乙基甲酮, CAS：96-22-0）acros有没货
step3: 甲磺酰氯（MsCl）、三乙胺
step4: 三氟甲基磺酸三甲基硅酯[TMSOTf]22607-77-8、BH3Me2S(硼烷甲基硫醚cas:13292-87-0),across 很多、
step5:碳酸氢钾、乙醇
step6:烯丙基胺（cas: 107-11-9）、溴化镁、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、硫酸铵
step7:钯/炭、乙醇、乙醇胺141-43-5（2-羟基乙胺acros）、硫酸
step8:苯甲醛、甲基叔丁基醚
step9:甲磺酰氯124-63-0、三乙胺
step10: 烯丙基胺、盐酸
step11以后:醋酸、醋酐、甲磺酸、甲基叔丁基醚1634-04-4，acros、钯/炭、乙醇、乙醇胺、磷酸
苯法合成路线：
总结：
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达菲的合成

达菲的合成

抗流感药物达菲的合成路线姓名：李康学号：2111523036一、药物背景流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的呼吸道疾病,具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。

有数据表明,每年冬季流感爆发期会使全球人口近10%感染致病。

仅在美国,每年约有30万人因各种流感引起的并发症而住院治疗,约4万人死亡[1]。

由此造成的医疗费用及劳动力方面的损失每年高达120亿美元[2]。

流感的预防和治疗给人类社会造成了沉重的经济负担,并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。

目前,人类尚未能有效地控制流感这一世界性传染性疾病, 对于流感引起的疾病(如发热、咳嗽、头疼和肌肉疼痛等)的治疗仅仅是缓解患者的不适,而对于病因的流感病毒并没有任何的效果。

通过免疫学研究,人们使用疫苗预防流感曾经取得了一定的效果,但是由于流感疫苗的有效性是建立在疫苗的病毒株与将要流行或环境中存在。

的流感病毒株相类似的基础上的[1],这就严重影响了流感疫苗对预防流感爆发与流行的有效性。

二、药物简介2.1、药理作用流感病毒神经氨酸酶(NA)又称唾液酸酶(sialidase), 它可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放,并使流感病毒加速传染其他宿主细胞。

临床试验证明,NA抑制剂可以有效地阻断流感病毒的复制过程。

与其他类型的抗流感病毒药物相比,NA抑制剂的疗效更好,安全性及耐受性更高,并对所有的流感病毒亚型均有效(包括流感病毒A和B),也很少出现抗药性。

Oseltamivir具有很高的口服活性,经体内肝酯酶的代谢生成活性的游离酸 GS-4071,而产生抑制流感病毒NA的疗效 [3]。

2.2、药物信息达菲(Tamiflu),化学名为“(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐”。

该化合物是由Gilead公司科学家在流感病毒神经氨酸苷酶晶体结构完全确定后，在分子模拟和合理设计的基础上发现并优化的高效抗流感药物,1999年经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市。

以廉价原料合成抗流感药物达菲的研究进展

以廉价原料合成抗流感药物达菲的研究进展

以廉价原料合成抗流感药物达菲的研究进展
景羽;林静容;金荣华
【期刊名称】《应用化工》
【年(卷),期】2010(039)005
【摘要】介绍了当前达菲单一依赖莽草酸为原料的合成与研究中所存在的主要问题.综述了近些年来以廉价原料合成达菲的研究进展.同时阐述了这几种合成路线所具备的特点和优势,并对达菲的进一步合成研究前景进行了展望.
【总页数】5页(P751-754,769)
【作者】景羽;林静容;金荣华
【作者单位】上海师范大学,生命与环境科学学院,上海,200234;上海师范大学,生命与环境科学学院,上海,200234;上海师范大学,生命与环境科学学院,上海,200234【正文语种】中文
【中图分类】O623.731
【相关文献】
1.高考命题热点预测:抗禽流感药物"达菲"原创试题 [J], 陈杰
2.利用野八角提取抗流感药物“达菲”的原料——莽草酸 [J], 王达明
3.韩国发现制造抗流感病毒药物“达菲”新方法 [J], 无
4.日本发明抗禽流感药物达菲的化学制法 [J],
5.抗禽流感药物奥司他韦(商品名：达菲) [J],
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一、达菲：
目前的合成路线主要有两种：Gilead Sciences 的路线[1][2] 以奎宁酸作原料，其中涉及
有毒的叠氮化物；而罗氏的合成路线[3]（见下图）原料是莽草酸，且不涉及叠氮化物。

根
据此路线，每步用到的原料及试剂见下，重点的标蓝色：
step1: 莽草酸138-59-0 ，acros98%，乙醇、氯化亚砜
step2: 对甲苯磺酸、3- 戊酮（二乙基甲酮, CAS ：96-22-0 ）acros 有没货
step3: 甲磺酰氯（MsCl ）、三乙胺
step4: 三氟甲基磺酸三甲基硅酯[TMSOTf] 22607-77-8 、BH3Me2S( 硼烷甲基硫醚cas:13292-87-0),across 很多、
step5: 碳酸氢钾、乙醇
step6: 烯丙基胺（cas: 107-11-9 ）、溴化镁、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、硫酸铵
step7: 钯/炭、乙醇、乙醇胺141-43-5 （2-羟基乙胺acros ）、硫酸
step8: 苯甲醛、甲基叔丁基醚step9:
甲磺酰氯124-63-0 、三乙胺step10:
烯丙基胺、盐酸
step11 以后:醋酸、醋酐、甲磺酸、甲基叔丁基醚1634-04-4 ，acros 、钯/炭、乙醇、乙醇胺、磷酸
苯法合成路线：总结：。