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逆合成分析法与合成路线设计

逆合成分析法与合成路线设计

第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。

创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。

该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。

6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。

一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。

分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。

例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。

因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。

识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。

而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。

亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。

例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。

合成子

合成子

d0: 也可能在C之前，官能团（FG）或杂原子X0有活性，就是d0合成子

相似地，也有因极性转换使碳原子有受电子能力而形成活 性中心的，受电子合成子就合成子
思考：
CH3Li

CH3- + Li+ 中， CH3-属于哪一类合成子？
CH3Li中不含有任何官能团，在反应中只起到烷基化的作 用，因此，我们把这种合成子称为烷基d合成子。 由于烷基 d合成子在反应中只起到烷基化的作用，因此， 产物不会增加官能团。
（三）d3合成子
H2C O
等效试剂制备
CH2 OSiR3
t-BuLi
H2C OSiR3
CH2
COOR
等效试剂制备
COOR
COOR
t-BuOK
COOR
COOR
HO
OR
（四）＞3的dn合成子
如果参与反应的官能团和不参与反应的官能团相隔较远，大多数情 况互相不起作用，不再形成一个整体。例如：
O O
(1)KH-H2,THF (2)t-BuLi,TMEDA
R X R + Nu X R Nu MgX R E
RMgX
R
+ E
像这种，卤代烷分解时产生R+离子，而通过格式剂再分解时， 烷基就成了负离子。这就叫极性转换。 有了极性转换，同一基团既可以成为正离子也可以成负离子， 这就扩大了可能进行的有机合成的范围。
O
O
O
+
H3COC
CH3C
极性转换： 途径：
O
O
CH3C
CH3C


如何选用A和B？ 选用亲核能力强的B，利于第一步的反应；选择离去能力 强的A，利于对后一步的反应。 具体合成路线：

合成子与极性转换

合成子与极性转换
合成子
不饱和吸电子基团影响α-碳上碳氢键的活化
a合成子，产物无官能团。
合成子的加合——a合成子与d合成子的反应
烷基a + 烷基d：
CH3Li
+ (CH3)3SBr
(a)
CH3CH3
+
(CH3)2S +
LiBr
(d)
产物为无官能团化合物。
a1 + d1：

R H OH OH
[H]
+
HCN
R
CN
H
R
NH2
(a1)
(d1)
产物为1,2-双官能团化合物。
反应机理：
因此：
CN
HO
C
-
O
是
的等价物
Example 2:二噻烷碳负离子的形成
醛（如乙醛）可以和1,3-丙二硫醇形成二噻烷。由 于硫对碳负离子具有特殊的稳定性，故邻位的碳有
酸性，用正丁基锂在低温四氢呋喃中处理，得到相
应的亲核性碳负离子。该锂化的碳负离子作为亲核 试剂，可以和卤代烃（溴化苄）、其他羰基化合物 （环己酮）以及环氧乙烷衍生物（苯基环氧乙烷） 等合成子发生亲核取代，生成的产物水解，又得回
的等价物。
合成子极性转换的具体应用
Example 1:安息香缩合反应
安息香缩合是羰基极性转换的代表，也是人们最早知道的极性转 换的例子。反应物苯甲醛中的羰基碳原子是亲电性的。首先发生 氰离子对羰基碳的亲核加成，然后质子由碳转移到氧上，形成一 个碳负离子，其中的碳发生了极性转换，是亲核性的。然后该碳 原子亲核进攻另一分子的苯甲醛的亲电性羰基碳，质子转移，氰 离子离去，得到产物安息香。
O H 3C H O

合成子与极性转换

合成子与极性转换


30
5.3 合成子的分类和加合
d 合成子
试剂 d0 CH3SH d1 KCN d2 CH3CH=O d3 (Li)C≡CCH2NH2 负离子 CH3S-(杂原子硫有活性) 合成子 官能团 d0合成子 -C-S-
CN-（杂原子N使C1活化） d1合成子 -CN
-CH CHO（α-C原子活化）d2合成子 2 -C≡CCH NH 2 2
5.3.1 合成子的分类
极性转换中的合成子可分为： 1. 供电子合成子（以d代表）； 2. 受电子合成子（以a代表）两大类。
27
5.3 合成子的分类和加合
见下列有机分子的基本结构：
X0 1
2 4 5 3 FG
FG: 官能团； X0表示促使分子发生极性转换的金属原子或杂原子（Li, Mg等，或-O,-N,-S等）。
24
5.2 合成子极性转换的具体应用
O SH SH S S H Li THF, -40 oC O S C S Br O H CHCl3 HCl(g)
S
S
S OH
S OH
S
S
O
O OH OH
25
O
5.2 合成子极性转换的具体应用
这里：
S S
O
相当于
也是酰基负离子的等价物。
26
5.3 合成子的分类和加合
33
5.3 合成子的分类和加合
（2）烷基a合成子
如二甲硫醚与溴甲烷的加成物能起下列离子化反应：
(CH3)3SBr
(CH3)3S
+ Br
此正离子在反应中，由于甲基被活化成Me+而起了甲基化 的作用；不是a1合成子，而是烷基a合成子，产物无官能 团。

合成化学第七章

合成化学第七章

CHO CHO
第七章 合成路线设计技巧（11学时）
第一节 逆向合成法常用术语（1学时）
三、逆向官能团交换
定义：所谓逆向官能团变换就是在不改变目标分子基本骨架的 前提下变换官能团的性质或位置的方法。一般包括下面三种变 换。 1. 逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconversion 简称FGI）
第七章 合成路线设计技巧（11学时）
有机合成就是利用易得的“廉价”原料，通过化学方法来合 成有用的新产品或具有特殊结构的新化合物。 1967年，Corey首先提出了合成设计的概念和原则。 Corey 在提出了合成设计的概念和原则后，又发展了电子计 算机辅助合成分析，并已取得了一定的成绩，但距实际应用还有 一段距离。
合成：
CH2(CO2Et)2 Br LiAlH4 HO EtONa (EtO2C)2HC 1.H /H2O 2.EtOH/H
EtO2C
PBr3
Br
C6H5ONa
目标分子
第七章 合成路线设计技巧（11学时）
第二节 逆向切断技巧（4学时）
设计
O
OH
OH
的合成路线。
O
分析：
OH
CHO + HCN
O
O OH HCHO +
1.NaBH4 2.PBr3
1.Mg, Et2O 2.CO2 3.水解
目标分子
第七章 合成路线设计技巧（11学时）
第二节 逆向切断技巧（4学时）
CH3
设计
CH3CH OH C C2H5
CH3 FGI CH3CH OH C C2H5 CH2OH CH3C O C C2H5 C2H5Br COOEt

有机合成中的合成子

有机合成中的合成子

–H+
C S
引入杂原子（氧化）
O
d
d
O
d
1, 2
a
1, 2
RCOOH a a
H
d
2
a
2
d
O
Br2
Br
a
O
引入碳碎片
O OH
+CN
a1-d1
Ar
a
H
Ar
CN
O
O R
a1-d3
a1-a3 a3-a4
R
H
1
2
d3 3
O M gBr R
OH
a
H
R R
R
a
O R
3 [ CH2] 4 a 2
O
1
R
第五章
有机合成中的合成子
目录： 一、合成子的分类
二、给电子合成子及其等效试剂
三、接受电子合成子及等效试剂
四、极性翻转


一、合成子的分类
合成子: 通过已知或设计的合成操作将有机分
子化合的结构单元。
a合成子（acceptor）


d合成子（donor）
r合成子（radical）
CH3NO2
C
NO2
CH2SiR3
ClCH2SiR3
C
Si
R3
CH2 CHO
CH3 CHO
C
CHO
d
2
CH2CO2R
CH3CO2R
O C OR
CH(COOC2H5)2
CH2(COOC2H5)2
COOC2H5
d
3
C
C C NH2
C

第二章 逆合成法


三．一些常用的术语 1.合成子(Synthon) 在切断时得到的碎片，通常为一个正离子或负离子。
2.合成等效剂（Synthetic equivalent）
合成等效剂是指那些与自身（常因其太不稳定）无法使 用的合成子有着等同效力（功能）的试剂。 例如，试剂C2H5MgX，就是+C2H5或- C2H5合成子的合成等效 剂。现在很多人主张用Synthon代替“Synthetic equivalent”。
第二章 逆合成法
第一节 逆合成法基础知识
一．逆合成法定义： 1990年, E. J. Corey, 创建了一种独特的有机合成理 论—逆合成分析理论。 “逆合成法”（retrosynthetic approach）,也叫反向合
成（antithetic synthesis）, 与合成路线方向相反的的方法。
6.官能团消除（Functional group removal）[FGR] 在反合成操作中，若去掉目标分子中的某个官能团， 更便于拆开，其结果就称之为“官能团消除” 7.切断（disconnection）[缩写为dis] 切断，是合成反应的逆过程，用符号 和穿过切断 价键的“S线”来表示。 8.（电子）接受体（Electron acceptor）[用a或A表示] 9.（电子）给予体（Electron donor）[缩写为d或D] Ex.
O CH O C H O C H OH
+ +
H
OR Br OR OR
O C H
合成子 R OH CH2COOH HOOC
+ +
等价试剂 R O
+
合成子 CHO
等价试剂 CHO CN COOR
CH2
COOEt COOEt

超分子化学


分子受体设计
设计原则(1)大的接触面积,如空腔,互补.大 环配体受体. (2)刚性与柔性的平衡.a受体的稳定性需要 刚性分子结构b识别过程的变换,调控,协 同作用等需要柔性 (3)氢键的作用在分子识别过程中非常重要 (4)π堆积提供了平面杂环低物的识别 (5)酶催化依赖于配位作用与过渡态的稳定 性
球形识别特点
1.强的作用,如氧对碱金属离子(AC)的作用 2.结构互补,空穴等 3.立体比平面有更强的选择性,二,三,四环 选择性不同
多氮杂、多硫杂配体、过渡金属离子识别
特点：1.配位作用N 、S对过渡金属的配 位，具有更强的选择性
2.结构互补，穴状配合物。谱学，磁学。
3.立体选择性
分子产物中的结构单位，而不等同于反应物的作用基团。
超分子合成子把分子片的化学特征和几何识别特征结合在 一起，即把明确的含蓄的分子间相互作用的内容包含在内。
合成子：用已知的或想象的合成操作所能形 成或组装出来的分子中的结构单位。
超分子合成子：用已知的或想像的、包含分 子间相互作用的合成操作所能形成的超分 子中的结构单位。 利用氢键的识别，设计超分子合成子是超分 子化学的重要内容。
下面列出几个以氢键结合的合成子：
一 些 有 代 表 性 的 超 分 子 合 成 子
分子识别:受体对底物的作用 受体结构储存信息(1)尺寸,形状等(2)构象, 手性(3)结合点性质,电子性质(电荷,极性, 极化力,范德华力)等 识别过程----信息的储存和读取过程

识别条件:受体和底物 (1) 结构互补 (2)作用力互补 (3) 有较大的接触区域 A:多个作用点,B:大区域的强结合 (4)介质效应,疏水,亲水作用 (5)作用力协同作用
分子间的三点作用类型包括氢键，偶极相互

09第三章形成C-C单键的反应


它们可以通过Micheal加成反应合成目标物： 化学与材料科学学院
③合成子是否一定实际存在 “合成子”是一个人为的、概念化了的名词。它区别于 实际存在的起反应的离子、自由基或分子。但在有些合成反 应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化了的东西。如下 面的例子(这也是一个Michael反应)：
化学与材料科学学院
5、a3十d2，产物是1．5双官能团。
化学与材料科学学院
第二节碳原子的烷基化和酰基化 （教材p 28）
（一）芳环上的烷基化和酰基化； Friedel-crafts反应主要特征： 在Leafts酸或质子酸的催化下，RX、RCOX与芳香族 化合物反应，在芳环上引入烷基和酰基。是制备烷基和酰基 取代的苯、萘、酚、胺芳香杂环类化合物的重要反应。
④合成子的极性转换 要理解上述所谓等价物就必须了解合成子的极性转换 (umpolung)。 例：
当卤代烷分解成R+与X-时，烷基是正离子。 但当它通过格氏试剂再分解时，烷基就成了负离子。 这就叫极性转换。有了极性转换这一技术，同一基团既可 成正离子，又可成负离子。这无疑扩大了可能进行的有机 合成的范围。 化学与材料科学学院
著名的有机合成路线设计专家、学者Corey提出了合成子 的定义：“凡是能用已知的，或合理的操作连接成分子的 结构单元均称为合成子。” ”这里用“已知的，或合理的”，就意味着合成子可能实 际存在的，也可能很不稳定，在反应过程中能瞬间存在， 也可能实际不存在，但反应中可用实际存在的等价物。
化学与材料科学学院
（二）活泼亚甲基化合物的烷基化和酰基化(教材p75) 1、活泼亚甲基化合物：在一个饱和碳原子上连有不饱和 官能团，与该碳原子相连的氢具有一定酸性, 这类化合物 被称为活泼亚甲基化合物。 A、B 为如下不饱和官能团：

第7章逆合成分析法与合成路线设计


7.1.1 逆合成分析法概念
1．合成子
C M+ X C
C MgX + O
O C
OEt COOEt
C C + MX
C C OH O
COOEt
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
1．合成子
C：+ C C： + O C
CC C CO
O C
COOEt
O COOEt
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
CH2CH2COOCH3
(e) CH2CH2COOCH3
(f) CH3OCOCH2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3
在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以
修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为 。
CH2
CH2COOCH3
7.1 逆合成分析法
逆向合成分析过程图
合成子：在切断时所 得出的概念性的分子 碎片，通常是个离子
6
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
反应
反应
原料
中间物
目标分子 ( 产物 )
官能团转换
目标分子
逆合成转变
另外的目标分子
逆合成转变
前体的前体
原料
前体(合成子)
目标分子
A
B
CO
D E
F GJ K L
H
M
N
多路线逆合成分析示意图
X
1
C
2
C
3
C
C4
C5
C
FG
X=杂原子 FG=官能团
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合成子的定义
合成子是指在生物体内或外部产生的一种人工合成的化合物，具有相似或相同的结构和化学活性，可以替代天然化合物，在医学、化工、生物学等领域具有重要的应用价值。

合成子一般可以通过化学合成、生物合成等方法获得，属于一种纯粹的人工化合物。

合成子主要的应用是在药物研发和农业领域。

在药物研发方面，合成子是一种有益的工具，能够用于药物的设计、开发和优化。

由于生物活性的高度可控性和改性的灵活性，合成子可以通过结构上的设计来提高药物的特异性、抗药性和生物利用度。

特别是在疾病治疗中，合成子已成为一种重要的工具，被广泛应用于癌症、感染病、心血管病等疾病的治疗。

在农业领域，合成子也发挥了重要作用，其主要应用于化学农药和生物农药的研发。

合成子能够通过改良和完善原有的化学结构，来提高农药的防治效果和作用时间，同时还能够增加农作物抗逆性和耐胁迫性。

与此同时，生物农药可以通过合成子来加强作用力和拓展杀虫范围，从而更好地实现生物防治。

总的来说，合成子的定义是一个比较广泛的概念，其含义不仅限于化学合成物，也包括天然的有机物、酶和蛋白质。

合成子的应用十分广泛，既用于药物开发，也逐渐应用到农业和其他工业领域。

这从一个侧面也反映了合成子技术在各个领域的应用前景非常广阔。