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非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展_赵雷磊

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非小细胞肺癌靶向治疗药物的临床研究进展

非小细胞肺癌靶向治疗药物的临床研究进展

•432 •第 44 卷第 2 期2021 年 2 月名袷Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 2 February 2021非小细胞肺癌靶向治疗药物的临床研究进展刘禹杉何馨彤h2,杜荣蓉h2,张紫筝h2,曲连悦\林建阳”1.中国医科大学附属第一医院药学部，辽宁沈阳1100012.中国医科大学药学院，辽宁沈阳110122摘要：非小细胞肺癌（N S C L C)是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常 有关，如表皮生长因子受体突变、间变性淋巴瘤激酶重排等。

靶向药物的出现为NSCLC治疗提供了新方向，吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、劳拉替尼及多靶点抑制剂为常见的靶向治疗药，临床试验结果也显示出一定的疗效。

对近年来国内外 有关NSCLC相关靶向治疗药物中的部分值得引起注意的临床试验研究结果进行综述，以期为制定相关的临床用药方案提供 依据。

关键词：非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；间变性淋巴瘤激酶；多靶点抑制剂：靶向药物；临床研究中图分类号：R944.5 文献标志码： A 文章编号：1674-6376 (2021) 02-0432-08DOI：10.7501/j.issn.l674-6376.2021.02.028Clinical research progress on target therapies for non-small cell lung cancerLIU Yushan12,HE Xintong1,2,DU Rongrong1,2,ZHANG Zizheng1,2,QU Lianyue1,LIN Jianyang11. Department of Pharmacy, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China2. College of Pharmaceutical Science, China Medical University, Shenyang 110122, ChinaAbstract: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a kind of high-deterioration as well as difflcult-to-treat cancer, which is commonly associated with a variety kinds of targets' mutations and abnormal pathways, such as epidermal growth factor receptor, anaplasticlymphoma kinase, et al. The emergence of target therapies provides novel orientations for the treatments of NSCLC patients. Recently, several clinical trials show, to some extent, extraordinary efficacy, like gefitinib, erlotinib, osimertinib, lorlatinib, some multi-target inhibitors and so on. This article reviews some results of several trials at home and abroad which could give more evidence, so as to support doctors in designing a more effective clinical therapy for the patients.Key words: non-small cell lung cancer(NSCLC); epidermal growth factor receptor; anaplasticlymphoma kinase; multi-target inhibitor; target therapy; clinical research非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC)是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症，其 发病率占所有肺癌发病率的80%〜85%n]。

非小细胞肺癌分子靶向治疗的现状及进展

非小细胞肺癌分子靶向治疗的现状及进展
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
分子靶向治疗是一种针对肿瘤发生、发展过程 的细胞信号传导及其他生物学途径的治疗手段。其 特点是能选择性地作用于肿瘤细胞，定向阻断癌细 胞的增殖、转移、信号传导，阻止肿瘤新生血管的生 成，破坏癌细胞的新陈代谢［１］，故特异性高，不良反 应小，拥有良好的发展前景。肺癌靶向治疗涉及肿 瘤细胞生长的多个重要环节，目前研究较为成熟且 应用于临床的主要有两个作用点，一个是血管内皮 生长因子受体（ＶＥＧＦＲ），另一个为表皮生长因子受 体（ＥＧＦＲ）。此外，还有最新发现的ＥＭＬ４一ＡＬＫ。 本文主要针对上述三种靶点的研究及进展进行 综述。
ＭｄｉｃⅡＺ Ｕ”ｉｗ船打ｙ，Ｈｊ＾ｉ ２３００３２，函ｉ起口
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Ｏ．１～１０ ｍｇ／ｋｇ，采集血清检测发现血ＶＥＧＦ水平
ＶＥＧＦＲ抑制剂
明显降低，其中１例获得部分缓解，１２例获得稳定， 疾病控制率５２％。该试验虽然没有很好的定义抗 血管生成疗法在肿瘤治疗中的作用，但证实了贝伐 单抗可以预防肿瘤的发展，甚至可诱导肿瘤的回归。 Ｓａｎｄｌｅｒ等［４３做的贝伐单抗联合化疗的试验，将８７８ 例晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者（ⅢＢ或Ⅳ期） 分成卡铂＋紫杉醇＋贝伐单抗（１５ ｍｇ／ｋｇ）组和卡 铂＋紫杉醇组，结果显示在卡铂＋紫杉醇＋贝伐单

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展摘要】随着人类生存环境及空气的污染，以及不明原因的影响，肺癌已经成为目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据病理类型的不同，肺癌又分为了小细胞肺癌及非小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌占据80%以上。

目前随着肺部恶性肿瘤发病率的增长，传统的手术、放化疗难以更好的治疗肺部恶性肿瘤，因此探索更多高效、低毒、副作用小的分子靶向药物成为目前最大的研究热点。

【关键词】非小细胞肺癌；分子靶向；表皮生长因子【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）14-0013-02Research progress of molecular target drugs to non-small cell lung cancer Wang Wei, XueRong.Dalad Banner People's Hospitalof Erdos City, InnerMongolia,Erdos 014300, China【Abstract】Along with the human survival environment and air pollution, and the influence of unknown causes, lung cancer has become the morbidity and mortality in the world's tallest malignant tumor, according to different types of pathology, lung cancer is divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer two types, including non-small cell lung cancer accounts for more than 80%. Now as the growth of the incidence of pulmonary malignant tumor, the traditional surgery, radiation and chemotherapy to better treatment of pulmonary malignant tumor, so to explore more efficient, low toxicity and side effects of small molecular targeted drugs to become the biggest research hot spot.【Key words】Non-small cell lung cancer;Targeted therapy; Epidermal growth factor目前，肺部恶性肿瘤的死亡率已居于所有恶性肿瘤之首位，随着医学的不断进步，越来越多的治疗肺部恶性肿瘤的药物上市，但是预期结果不是特别理想。

探析晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗的进展

探析晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗的进展

探析晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗的进展摘要：肺癌是临床发病率较高的呼吸系统恶性肿瘤，其中非小细胞癌患者高达85%左右。

对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，临床通过掌握患者突变基因，进行靶向药物治疗，达到延长生存期的目的。

本文针对晚期非小细胞肺癌向药物治疗进行综述，其中包括以表生长因子受体为靶点的药物、新型抑制血管生长的靶向药物和针对新型单靶点的靶向药物，通过对以上药物研究为本病的治疗提供更加科学的治疗方案。

关键词：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；药物治疗非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，据相关研究指出每年因本病而死亡的人数达到了100万之多[1]。

由于本病在发病早期并没有特异性特征，因此很多患者在就诊时即晚期，而对于晚期患者来讲可能错过了最佳手术治疗时机，因此化疗是首选治疗方案。

化疗的目的为缓解临床症状，延长生存期，但是很多患者受多种化疗药物治疗后，生存周期仍然没有超过1年。

随着临床对于肿瘤发生机制的进一步研究，指出可以通过分子靶向治疗方法达到抑制癌细胞生长的目的，进一步延长患者的生存期。

现针对晚期非小细胞肺癌向药物治疗进行综述，具体见下文。

1.以表生长因子受体为靶点的药物表生长因子受体是原癌基因c—erbBl的表达产物，其在非小细胞肺癌中的表达可达到39%-79%之间，因此临床以表生长因子受体为靶向治疗药物是新的研究方向，目前治疗药物包括阿法替尼和达克替尼两种药物。

（1）阿法替尼：本药物是目前研究和应用频率较高的二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在相关研究中已经显示其对于表生长因子受体的突变型和野生型均具有一定的抑制作用[2]，同时对于表皮生长因子受体T790M也有较好的抑制作用。

相关学者将其与一线化疗药物（顺铂和吉西他滨）治疗效果相对比，结果化疗5.6个月之后有48%的患者处于无进展状态，但是对照组（顺铂和吉西他滨）则仅有2%处于无进展状态。

在相关学者的研究中也指出[3]，阿法替尼在保持患者无进展状态具有较好效果，并且在治疗中出现的不良反应均具有可控和可逆性。

非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。

ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。

5中药5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。

0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。

因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。

中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。

南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。

总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。

无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。

非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展刘世青,毕建伟(山东大学附属千佛山医院,济南250014)近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。

目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。

1以表皮生长因子为靶点的药物1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。

由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展肺癌目前的发病率及病死率呈持续增长趋势，多数患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改善患者的生活质量为终点，多数患者的中位生存期多不超过1年。

随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的靶向药物，针对性的应用分子靶向药物已改善了无数患者的临床疗效。

目前已发现的这些肺癌靶点包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶点的靶向药物很多已进入临床使用，并且取得了令人满意的临床效果，期待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来希望。

标签：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向治疗肺癌已成为我国乃至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的主要治疗选择。

随着人们对导致NSCLC的关键分子及基因的研究，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物，靶向药物的应用，明显改善了患者的预后。

目前，已经发现的肺癌驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。

本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC治疗中的地位及相关机制综述如下：1 表皮生长因子受体（EGFR）突变EGFR过表达能激活下游重要的信号通路，从而导致细胞增殖、转移及血管生成等。

在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近出现的则在此基础上有了进一步的发展。

回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感性。

这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。

靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的新进展

究结果 来验证 。
（ 参考文献略， 读者需要可向编辑部索取）
支气管热成形 术是哮喘治疗
收稿 日期 ；０ ００．５ ２ １－４０ （ 责任编辑 ： 王静）
２５ 支气 管热成 形术 ，
领域一项创新 的 、 试验 性的操作 ， 它能够减少 气道平 滑肌 的数量 ， 从而减轻支 气管收缩 、 少哮喘症 状的 减
・１ ４ ・ ３２
Ｍ ｏ ｅ ｒ ｃｉ ａ ｅ ｉ ｉ ｅ ｄ ｍ Ｐ ａ ｔｃ ｌ ｄ ｃｎ ，Ｄｅ ｅ ｅ ０１ Ｖｏ ． ２ Ｍ ｃ ｍｂ ｒ ２ ０， １２ ，Ｎｏ １ ．２
气 管重度狭 窄 的有 效手段 。目前 常用 的气 道 内支 架 发 作频率 和严重程 度 。其原理 是通过一 个特 殊 的导 严格控 制作用的管状 支架和 由 管 电极 ，
金 属材 料制 成 的可膨胀 式 金属 支架 。包 括 Ｄ ｍｏ 壁加 热达 到特定 的温度而 减少气 道平滑肌 的数量 。 ｕ ｎ ０ｔ ｎ 支 架在 内的各种硅 酮支架 的优 点是价格便 宜 ，置入 这种 射频 电能适 用于 直径 ３～ １ ｕｒ 的大多数 气 后移取 出 比较方便 ； 缺点 是置入后容 易移位 ， 置入 必 道 。支气 管热成形 术与 常规射频 消融术 的基本原 理
它 能起 肺减容 的作用 。前期 的研究 结果显示 经支气 展必定又将为这 门技术的发展注入新的活力， 应用于 管镜肺减 容术后 ６～ １ 周 时患者 ６ｍ ｎ ２ ｉ步行 距离有 消化道疾病诊 断的胶囊式机 器人 已经 问世 ， 于气道 对
提高 ， 自觉症状 改善 ， 但何种封 堵器 合适 、 发症严 疾病 能否 出现更加微 创 、 并 有效 的诊疗方 法 ， 我们将拭 重与否 、 期疗效如何 ， 远 均有待 于动物实验和 临床研 目以待 。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展

晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展摘要：由于精准医学时代的到来，因此使得分子靶向治疗药物得到了更好的应用，特别是在非小细胞肺癌晚期病患方面有着较好的表现，对病患的总生存期实现了显著的延长，促使病患的生活质量得以增加，然而在具体用药情况方面，使用了一段时间之后会发生耐药情况，借助分子医学研究的持续进行的现状，现今对部分靶点出现耐药的原因有着较好的掌握，并且针对不同的耐药机制可以去制造新的药物，借助基因检测技术的发展能够使得精准医疗方案得到更好的展现，希望能够给非小细胞肺癌病患带来更多的帮助。

关键词：晚期；非小细胞肺癌；靶向治疗；研究进展1主要治疗靶点和药物1.1EGFＲ突变表皮生长因子受体基因突变主要位于人7号染色体短臂12-14区的18-21外显子。

外显子19(19del)缺失和外显子21号点突变是最常见的，它们能激活酪氨酸激酶结构域，属于EGFＲ-TKIs的敏感突变。

数据显示，48.6%的非小细胞肺癌活检中存在EGFＲ突变，非吸烟女性的突变率高于吸烟男性。

在对年轻肺腺癌患者的研究中，90.5%的患者19号和21号外显子发生了突变。

表皮生长因子EGFＲ-TKIs是针对表皮生长因子EGFＲ靶点开发的，是研究最广泛、应用最广泛的靶向药物，已成为先进的表皮生长因子EGFＲ突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。

吉非替尼为代表的第一代可逆性EGFＲ-TKIs，在EGFＲ突变的非小细胞肺癌患者中发现。

Afatinib、dacitinib、lenatinib等第二代不可逆EGFＲ-TKIs能有效地解决第一代可逆EGFＲ-TKIs的耐药性问题，特别是对19外显子突变和L858Ｒ/T790M双突变的患者，但由于其在EGFＲ的选择上缺乏特异性，临床应用后出现多种器官不良反应。

目前，奥西替尼作为不可逆的第三代表皮生长因子EGFＲ-TKIs，已显示出良好的抗癌作用，不仅逆转了EGFＲ-TKIs第一代和第二代耐药T790M突变，而且人体副作用很小[1]。

非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展_赵雷磊

关键词 非小细胞肺癌; 腺癌; 鳞状细胞癌; 致癌突变; 小分子抑制剂; 靶向药物 中图分类号 Ｒ734. 2 文献标志码 A 文章编号 1000 － 5048（ 2014） 02 － 0136 － 09
doi： 10． 11665 / j． issn． 1000 － 5048． 20140202
Advances in research on drugs targeting non-small cell lung cancer
EGFＲ 突变患者约占 ADC 患者的 20% ，突变 导致患者体内的 EGFＲ 受体功能失调。研究发现 发生频率最高的突变是 EGFＲ 受体酪氨酸激酶区 域外 显 子 19 氨 基 酸 缺 失 和 外 显 子 21 点 突 变 （ EFGＲL858Ｒ： EGFＲ 受 体 酪 氨 酸 激 酶 区 域 亮 氨 酸 858 突变为精氨酸） ［6］，这两种突变占 EGFＲ 突变 的 85% 。另外，有研究表明，突变高发人群是从不 吸烟的亚洲女性 ADC 患者。
点研究人员设计了一系列的小分子抑制剂，期望获 得高效，低毒的新药物。目前 EGFＲ 抑制剂和 ALK 抑制剂都已经有药物上市用于治疗相应的 ADC 患 者，另外，还有一些针对其他靶点的小分子抑制剂 正处于早期临床研究阶段。 1. 1 EGFＲ 突变和 EGFＲ 抑制剂
EGFＲ 是 一 种 跨 膜 受 体，属 于 酪 氨 酸 激 酶 EＲBB 家族。EGFＲ 受体位于细胞膜上，能够和表 皮生长因子或者其他生长因子结合，之后自身形成 二聚体或者与其他受体形成二聚体，最后利用 ATP 将底物磷酸化，从而激活下游信号传导通路（ ＲAS / MAPK 信号通路和 AKT / PI3K 信号通路） 。这些通 路与细胞增殖、细胞生长、细胞凋亡密切相关。

吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者VEGF及T淋巴细胞亚群的影响

吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者VEGF及T淋巴细胞亚群的影响【摘要】吉非替尼是一种靶向治疗晚期非小细胞肺癌的药物，其对患者体内VEGF和T淋巴细胞亚群均有影响。

本研究分析了吉非替尼对VEGF 和T淋巴细胞亚群的影响机制，并结合临床研究结果和实验数据进行了深入分析。

结果显示，吉非替尼能显著抑制VEGF的表达，并对T淋巴细胞亚群产生调控作用。

结论指出，吉非替尼在治疗晚期非小细胞肺癌中起到重要作用，有望成为未来肺癌治疗的重要药物之一。

未来的研究应该继续深入探究吉非替尼的作用机制，进一步完善治疗方案，为患者提供更好的治疗效果。

【关键词】吉非替尼、晚期非小细胞肺癌、VEGF、T淋巴细胞、影响机制、临床研究、实验数据分析、作用机制、未来研究、总结Conclusion。

1. 引言1.1 研究背景非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占据了所有肺癌病例的大部分。

随着医疗技术的不断进步，针对晚期非小细胞肺癌的治疗方法也在不断发展。

尽管已有多种药物治疗方案被广泛应用，但晚期非小细胞肺癌的治疗效果仍不尽如人意，患者的生存率仍然较低。

在这一背景下，本研究旨在探讨吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者VEGF及T淋巴细胞亚群的影响，并深入分析其作用机制，为临床治疗提供更有效的依据。

通过对吉非替尼在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用进行研究，有望为提高患者的生存率和生活质量做出贡献。

1.2 研究目的研究目的：本研究旨在探究吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者VEGF及T淋巴细胞亚群的影响，从而深入了解吉非替尼在肺癌治疗中的作用机制。

具体目的包括：1. 研究吉非替尼对VEGF的调控作用，探讨其对肿瘤血管生成的影响，为肺癌治疗提供新的靶点和策略；2. 探究吉非替尼对T淋巴细胞亚群的影响，分析其对免疫调节的影响，为肺癌免疫治疗提供新的理论支持；3. 揭示吉非替尼在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用机制，为临床应用提供科学依据；4. 展望未来研究方向，为进一步探索吉非替尼的临床应用和疗效提供参考。

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肺癌是恶性肿瘤中致死率最高的肿瘤，每年全 球大约有 150 万人死于肺癌［1］。每年被新确诊的 肺癌患者中非小细胞肺癌（ NSCLC） 患者比例高达 85% 。从组织学分类看，NSCLC 主要有两个亚型： 腺癌 （ ADC ） 和 鳞 状 细 胞 癌 （ SCC ） 。 早 期 治 疗 NSCLC 患者都是“一刀切”，使用铂类等化疗药物 对患者进行化疗。但疗效不尽如人意。最近十年，
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代基因测序技术在全基因组水平获取肿瘤组织中 的信息，包括单核苷酸变异、拷贝数量改变、染色体 重排等。通过这种方法，发现了导致 NSCLC 的多 种分子机制，并且确定了许多潜在的治疗靶点。最 终，根据分子机制不同，NSCLC 被分为多种“分子 亚型”［3］。目前资料显示，近 60% 的 ADC 患者［4］ 及 80% 的 SCC 患者［5］都是由某个基因变异引起 的，科研人员以突变体为靶点，研究和开发小分子 抑制剂用于治疗 NSCLC 患者。本文主要介绍这些 靶点以及针对这些靶点的小分子抑制剂的研发情 况，为深入研究做铺垫。
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化为小细胞肺癌。
学 报 Journal of China Pharmaceutical University
第 45 卷
针对吉非替尼和厄洛替尼耐药问题，研究人员 致力于研发新的 EGFＲ 抑制剂。勃林格殷格翰公 司开发的全新的 EGFＲ 抑制剂阿法替尼（ afatinib） 获得美国 FDA 批准上市，作为治疗 EGFＲ 突变阳 性 NSCLC 患者的一线药物。Afatinib 是一种口服 的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，体外活性测试表明， afatinib 除能抑制普通 EGFＲ 突变体外，还能同时 抑制 耐 药 的 EGFＲL858Ｒ/T790M 突 变 体 （ afatinib： EGFＲL858Ｒ IC50 = 0. 4 nmol / L，EGFＲL858Ｒ/T790M IC50 = 10 nmol / L） ［12］。近期的一项Ⅲ期临床实验比较了 afatinib 和标准化疗两种策略治疗 EGFＲ 突变阳性 ADC 患者的效果。结果表明，afatinib 治疗组效果 优于标准化疗组，无进展生存期均值从 6. 9 个月延 长为 11. 1 个 月，而 且 患 者 的 生 活 质 量 也 得 到 改 善［13］。此外，不 可 逆 抑 制 剂 neratinib，dacomitinib 等也正在招募 NSCLC 患者进行临床实验。
心 、呕 吐 和 痤 疮 样 皮 疹 。 但 是 大 多 数 患 者 在 用 药 几个月后发现病情 继 续 恶 化，EGFＲ 抑 制 剂 的 疗 效 下 降 ，这 种 现 象 被 称 为 获 得 性 耐 药 。 研 究 表 明 获得性耐药的首要机制是 EGFＲ 受体酪氨酸激酶 区 域 的 外 显 子 20 再 次 点 突 变 （ EGFＲL858Ｒ/T790M ： EGFＲ 受体酪氨酸激酶区域亮氨酸 858 突变为精 氨酸并且苏氨酸 790 突变为甲硫氨酸） ，该突变能 够增强 EGFＲ 对 ATP 的亲和力，降低 EGFＲ 抑制 剂的竞争力（ gefitinib： EFGＲL858Ｒ Kd = 2. 4 nmol / L， EGFＲL858Ｒ/T790M Kd = 10. 9 nmol / L ） ［10］，大 约 50 % 患者的耐药 由 此 突 变 引 起［11］。其 他 可 能 机 制 为 c-MET 基因扩 增 或 者 偶 发 性 的 非 小 细 胞 肺 癌 转
1 腺癌（ ADC） 靶向治疗
研究人 员 对 1 000 个 ADC 患 者 进 行 基 因 测 序，确定了 10 种致癌突变。随后，又采集了 830 份 样本，深 入 研 究 这 些 致 癌 突 变 的 发 生 率。 研 究 表 明，KＲAS 突变占 25% ，EGFＲ 突变占 23% ，BＲAF 突变 占 3% ，PI3KCA 突 变 占 3% ，HEＲ2 突 变 占 1% ，MEK1 突 变 占 0. 4% ，NＲAS 突 变 占 0. 2% ， AKT 突变占 0. 1% ，ALK 重排占 6% ，c-MET 扩增 占 2% 。这些致癌突变都是相互独立存在的，因此 可以作为治疗 ADC 患者的潜在靶点。针对以上靶
ZHAO Leilei，ZHANG Yuan，ZHOU Jinpei，ZHANG Huibin*
Center of Drug Discovery，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China
Abstract With the continuous development of molecular biology，people have gained a deeper understanding of non-small cell lung cancer ( NSCLC) ． Ｒesearchers have found that multiple oncogenic driver mutations are closely associated with the development，progression and prognosis of NSCLC，such as EGFＲ mutations，ALK rearrangement，KＲAS mutations，c-MET amplification，FGFＲ1 amplification，PIK3CA mutations，BＲAF mutations，EＲBB2 amplification，and DDＲ2 mutation． Adenocarcinoma ( ADC) and squamous cell carcinoma ( SCC) are two most common subtypes of NSCLC． In this review，we choose targeted therapy drugs of ADC and SCC as an entry point to introduce several potential targets and small molecule inhibitors for the treatment of NSCLC，including EGFＲ inhibitors，ALK inhibitors，KＲAS inhibitors，c-MET inhibitors，FGFＲ1 inhibitors，PI3K inhibitors，BＲAF inhibitors，EＲBB2 inhibitors and DDＲ2 inhibitors． We hope this review will be a helpful guide to clinicians and researchers alike by assisting in therapy decision making and acting as a platform for further study． Key words non-small cell lung cancer; adenocarcinoma; squamous cell carcinoma; oncogenic driver mutation;
学报
136
Journal of China Pharmaceutical University 2014，45（ 2） ： 136 － 144
非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展
赵雷磊，张 媛，周金培，张惠斌*
（ 中国药大学新药研究中心，南京 210009）
摘 要 研究发现非小细胞肺癌形成与多种致癌突变密切相关，如表皮生长因子受体( EGFＲ) 突变、间变性淋巴瘤激 酶( ALK) 重排以及肝细胞生长因子受体( c-MET) 扩增等。本文从腺癌和鳞状细胞癌两个亚型的靶向治疗药物入手，分别 介绍了非小细胞肺癌潜在的靶点及小分子抑制剂，包括 EGFＲ 抑制剂、ALK 抑制剂、KＲAS 抑制剂、c-MET 抑制剂、FGFＲ1 抑 制剂、PI3K 抑制剂、BＲAF 抑制剂、EＲBB2 抑制剂以及 DDＲ2 抑制剂，为非小细胞肺癌患者临床用药和非小细胞肺癌靶向治 疗药物开发提供参考。
small molecular inhibitor; targeting drugs
This study was supported by China National Key High-Tech Innovation Project for the Ｒ＆D of Novel Drugs ( No． 2013ZX09301303-002)
关键词 非小细胞肺癌; 腺癌; 鳞状细胞癌; 致癌突变; 小分子抑制剂; 靶向药物 中图分类号 Ｒ734. 2 文献标志码 A 文章编号 1000 － 5048（ 2014） 02 － 0136 － 09
doi： 10． 11665 / j． issn． 1000 － 5048． 20140202
Advances in research on drugs targeting non-small cell lung cancer
随着肿瘤生物学研究的发展对如何治疗 NSCLC 患 者产生了巨 大 影 响，“个 性 化 治 疗 ”这 个 观 念 逐 渐 被人们认可。2004 年，研究确证表皮生长因子受 体（ EGFＲ） 突变是引起 NSCLC 的一个诱因，因此把 伴有 EGFＲ 突变的 NSCLC 患者单独归为一类［2］， 对这类患者采用 EGFＲ 抑制剂吉非替尼（ gefitinib） 进行治疗，疗效优于标准化疗。研究人员利用新一
吉非替尼（ gefitinib） 和厄洛替尼（ erlotinib） 是 美国 FDA 批准上市的两个 EGFＲ 抑制剂，主要用 于治 疗 伴 有 EGFＲ 突 变 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患者。另外，埃克替尼（ icotinib） 是我国自 主研发的同类药物，在 2011 年被中国食品药品监 督管理局（ CFDA） 批准上市用于治疗晚期非小细 胞肺癌。临床资料表明，对于未经筛选的 NSCLC 患者，吉非替尼的整体疗效并不比标准化疗好［7］， 但是对于 EGFＲ 突变阳性的晚期 NSCLC 患者，吉 非替尼的 疗 效 高 于 标 准 化 疗［8］。厄 洛 替 尼 临 床 实验结果与 之 相 似［9］。与 化 疗 相 比，EGFＲ 抑 制 剂疗效好，毒 性 低。临 床 主 要 副 作 用 是 腹 泻、恶