非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

非小细胞肺癌靶向治疗的进展和挑战近年来，癌症成为全球的头号健康挑战，其中非小细胞肺癌（NSCLC）尤为突出。

许多研究表明，NSCLC患者的病情和预后与分子靶向治疗密切相关。

本文将探讨NSCLC靶向治疗的进展和挑战，并对未来的研究方向进行展望。

靶向治疗是一种利用特定药物干扰肿瘤细胞特定靶标的治疗方法，相对于传统的放化疗，靶向治疗具有更高的疗效和较低的副作用。

对于NSCLC，美国FDA已批准了多种靶向药物，包括EGFR抑制剂（如吉非替尼、埃克替尼）、ALK抑制剂（如克唑替尼、阿拉肽）以及PD-1/PD-L1抗体（如帕博利珠单抗、肺炎奥匹替尼）。

这些药物已经证实在治疗NSCLC中具有显著的疗效。

EGFR是NSCLC中最常见的突变基因，约有10%到30%的患者存在EGFR突变。

EGFR抑制剂通过抑制EGFR信号通路的活性，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

吉非替尼和埃克替尼是目前最常用的EGFR抑制剂，临床研究显示这些药物在EGFR突变阳性的NSCLC患者中具有较高的有效率和较长的生存期。

ALK融合基因也是NSCLC的重要靶标，约占NSCLC患者的3%到7%。

针对ALK融合基因的抑制剂已经获得FDA的批准，这些药物对ALK阳性的NSCLC患者具有显著的治疗效果。

另外，PD-1/PD-L1抗体是近年来NSCLC靶向治疗的新方法。

PD-1和PD-L1抗体通过发挥免疫调节作用，增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

研究显示PD-1/PD-L1抗体可以在一定程度上改善NSCLC患者的生存期和生活质量。

然而，靶向治疗在NSCLC的应用仍面临一些挑战。

首先，许多NSCLC患者出现耐药现象，使得治疗效果变差。

耐药机制包括细胞突变、信号通路重组和免疫逃逸等。

其次，目前已经获得批准的靶向药物主要针对EGFR和ALK突变，而对于其他靶标如ROS1、BRAF、MET和RET，目前缺乏有效的靶向药物。

此外，NSCLC中EGFR和ALK突变的发生率在不同种族或地理区域存在差异，这也给治疗带来一定的困扰。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展肺癌目前的发病率及病死率呈持续增长趋势，多数患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改善患者的生活质量为终点，多数患者的中位生存期多不超过1年。

随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的靶向药物，针对性的应用分子靶向药物已改善了无数患者的临床疗效。

目前已发现的这些肺癌靶点包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶点的靶向药物很多已进入临床使用，并且取得了令人满意的临床效果，期待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来希望。

标签：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向治疗肺癌已成为我国乃至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的主要治疗选择。

随着人们对导致NSCLC的关键分子及基因的研究，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物，靶向药物的应用，明显改善了患者的预后。

目前，已经发现的肺癌驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。

本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC治疗中的地位及相关机制综述如下：1 表皮生长因子受体（EGFR）突变EGFR过表达能激活下游重要的信号通路，从而导致细胞增殖、转移及血管生成等。

在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近出现的则在此基础上有了进一步的发展。

回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感性。

这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展摘要：由于精准医学时代的到来，因此使得分子靶向治疗药物得到了更好的应用，特别是在非小细胞肺癌晚期病患方面有着较好的表现，对病患的总生存期实现了显著的延长，促使病患的生活质量得以增加，然而在具体用药情况方面，使用了一段时间之后会发生耐药情况，借助分子医学研究的持续进行的现状，现今对部分靶点出现耐药的原因有着较好的掌握，并且针对不同的耐药机制可以去制造新的药物，借助基因检测技术的发展能够使得精准医疗方案得到更好的展现，希望能够给非小细胞肺癌病患带来更多的帮助。

关键词：晚期；非小细胞肺癌；靶向治疗；研究进展1主要治疗靶点和药物1.1EGFＲ突变表皮生长因子受体基因突变主要位于人7号染色体短臂12-14区的18-21外显子。

外显子19(19del)缺失和外显子21号点突变是最常见的，它们能激活酪氨酸激酶结构域，属于EGFＲ-TKIs的敏感突变。

数据显示，48.6%的非小细胞肺癌活检中存在EGFＲ突变，非吸烟女性的突变率高于吸烟男性。

在对年轻肺腺癌患者的研究中，90.5%的患者19号和21号外显子发生了突变。

表皮生长因子EGFＲ-TKIs是针对表皮生长因子EGFＲ靶点开发的，是研究最广泛、应用最广泛的靶向药物，已成为先进的表皮生长因子EGFＲ突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。

吉非替尼为代表的第一代可逆性EGFＲ-TKIs，在EGFＲ突变的非小细胞肺癌患者中发现。

Afatinib、dacitinib、lenatinib等第二代不可逆EGFＲ-TKIs能有效地解决第一代可逆EGFＲ-TKIs的耐药性问题，特别是对19外显子突变和L858Ｒ/T790M双突变的患者，但由于其在EGFＲ的选择上缺乏特异性，临床应用后出现多种器官不良反应。

目前，奥西替尼作为不可逆的第三代表皮生长因子EGFＲ-TKIs，已显示出良好的抗癌作用，不仅逆转了EGFＲ-TKIs第一代和第二代耐药T790M突变，而且人体副作用很小[1]。

非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展随着现代医学的不断发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗逐渐向分子靶向治疗的方向转变。

与传统的化疗相比，分子靶向治疗具有更好的疗效和减少副作用的优势。

目前，已有多种分子靶向药物在NSCLC治疗中得到了广泛应用，但仍存在着一定的局限性。

一、细胞增殖信号通路靶向药物EGFR是一种位于细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，是NSCLC中常见的分子靶标。

根据EGFR的突变类型不同，分子靶向药物的应用效果也有所不同。

EGFR突变型NSCLC患者通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有良好的反应，经过治疗可以改善症状、延长生存期和提高整体生活质量。

目前常用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和培美曲塞。

除了EGFR以外，ALK的融合突变也是NSCLC中重要的分子靶标。

与EGFR突变相比，ALK融合只在一小部分NSCLC患者中出现，但ALK融合NSCLC对ALK抑制剂的治疗反应非常明显。

一些ALK抑制剂，如克唑替尼和阿雷替尼，在NSCLC治疗中已被广泛应用。

二、免疫检查点抑制剂细胞免疫检查点是一种可调节T细胞功能的信号通路，可被肿瘤细胞利用来逃避免疫攻击。

免疫检查点抑制剂的作用是激活T细胞，增强免疫应答，并促进肿瘤细胞的死亡。

NSCLC患者中PD-1、PD-L1和CTLA-4均是免疫检查点分子靶标。

现在，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂已成功用于NSCLC一线治疗，可在治疗晚期的患者中产生较好的治疗效果。

可能值得注意的是，免疫检查点抑制剂仅适用于PD-L1表达阳性的患者。

三、靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路在NSCLC中也扮演着重要的角色。

PI3K/Akt/mTOR 信号通路作为一个细胞生长和增殖信号通路，可促进肿瘤细胞的恶性生长。

因此，靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路的治疗药物可通过调节细胞周期和调节细胞凋亡等机制来抑制肿瘤细胞的生长。

但是，靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路治疗药物在NSCLC的疗效研究尚处于起步阶段，并未获得广泛应用。

HER2阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展林伟伟1，2，张妍2，3，陈曦1，2，31 福建中医药大学第二临床医学院，福州350108；2 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院肿瘤科；3 福建医科大学福总临床医学院摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，占肺癌总数的80%～85%。

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种细胞来源的癌基因。

HER2变异包括基因突变、扩增或蛋白过表达，是NSCLC的重要致癌变异。

现阶段国内针对HER2阳性NSCLC的一线治疗，主要为以铂类为基础的化疗联合抗血管生成治疗，而被批准的靶向治疗药物有限。

HER2靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗HER2单克隆抗体以及抗体-药物偶联物（ADC）。

其中，TKIs包括阿法替尼、达克替尼、奈拉替尼、波齐替尼、吡咯替尼、Tarloxotinib、莫博赛替尼等，抗HER2单克隆抗体主要为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，ADC主要为恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗。

由于抗HER2单克隆抗体的疗效有限，TKIs和ADC有望成为HER2阳性NSCLC重要的治疗选择。

但目前大多数评价HER2靶向治疗药物在HER2阳性NSCLC患者中疗效的研究规模较小，尚需进一步研究证实。

关键词：非小细胞肺癌；人表皮生长因子受体2；酪氨酸激酶抑制剂；单克隆抗体；抗体-药物偶联物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.13.027中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）13-0108-04非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，占肺癌总数的80%～85%［1］。

手术切除是早期NSCLC最主要的治疗手段，术后辅以铂类为主的化疗；而对于晚期NSCLC，通常采取以全身治疗为主的综合治疗，包括化疗、放疗、靶向治疗等［2］。

据报道，在大多数国家中肺癌的5年生存率仅10%～20%［3］。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2016, 6(1), 17-22Published Online March 2016 in Hans. /journal/acm/10.12677/acm.2016.61004Research Progress of Molecular TargetTherapy in Non-Small Cell Lung CancerKun Zhang1, Weizhen Shou21Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, ShanghaiReceived: Feb. 11th, 2016; accepted: Mar. 29th, 2016; published: Mar. 3rd, 2016Copyright © 2016 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/AbstractLung cancer is a malignant tumor with high incidence rate and mortality rate. Clinically, treatment means, like surgery, radiotherapy, chemotherapy treatment, etc. are used. However, it had to ad-mit that, besides the considerable effect for patients with early lung cancer and patients with good physique, the rising space of the treatment effect relatively limited. Lung cancer molecular target-ing therapy, compared with traditional surgery, radiotherapy and chemotherapy, due to its spe-cific binding to the specific target of tumor cells, precisely attacking tumor cells without harm to the normal cells, has got the advantage of less toxic side effect. This new treatment modality im-proves patients’ life quality. This paper reviewed the research progress of drug treatment to lung cancer biological target.KeywordsNon-Small Cell Lung Cancer, Targeted Therapy, Research Progress非小细胞肺癌分子靶向治疗研究进展张琨1，寿伟臻21上海中医药大学，上海2上海中医药大学附属龙华医院，上海张琨，寿伟臻收稿日期：2016年2月11日；录用日期：2016年2月29日；发布日期：2016年3月3日摘要肺癌是一种发病率、病死率均较高的恶性肿瘤，临床上多采用手术、放疗、化疗等治疗手段，但是不得不承认的是，除了对于早期肺癌及体质较好的患者有较为可观的疗效外，其治疗效果的上升空间相对局限。