非小细胞肺癌靶向药介绍(201561)

非小细胞肺癌靶向治疗的进展和挑战近年来，癌症成为全球的头号健康挑战，其中非小细胞肺癌（NSCLC）尤为突出。

许多研究表明，NSCLC患者的病情和预后与分子靶向治疗密切相关。

本文将探讨NSCLC靶向治疗的进展和挑战，并对未来的研究方向进行展望。

靶向治疗是一种利用特定药物干扰肿瘤细胞特定靶标的治疗方法，相对于传统的放化疗，靶向治疗具有更高的疗效和较低的副作用。

对于NSCLC，美国FDA已批准了多种靶向药物，包括EGFR抑制剂（如吉非替尼、埃克替尼）、ALK抑制剂（如克唑替尼、阿拉肽）以及PD-1/PD-L1抗体（如帕博利珠单抗、肺炎奥匹替尼）。

这些药物已经证实在治疗NSCLC中具有显著的疗效。

EGFR是NSCLC中最常见的突变基因，约有10%到30%的患者存在EGFR突变。

EGFR抑制剂通过抑制EGFR信号通路的活性，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

吉非替尼和埃克替尼是目前最常用的EGFR抑制剂，临床研究显示这些药物在EGFR突变阳性的NSCLC患者中具有较高的有效率和较长的生存期。

ALK融合基因也是NSCLC的重要靶标，约占NSCLC患者的3%到7%。

针对ALK融合基因的抑制剂已经获得FDA的批准，这些药物对ALK阳性的NSCLC患者具有显著的治疗效果。

另外，PD-1/PD-L1抗体是近年来NSCLC靶向治疗的新方法。

PD-1和PD-L1抗体通过发挥免疫调节作用，增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

研究显示PD-1/PD-L1抗体可以在一定程度上改善NSCLC患者的生存期和生活质量。

然而，靶向治疗在NSCLC的应用仍面临一些挑战。

首先，许多NSCLC患者出现耐药现象，使得治疗效果变差。

耐药机制包括细胞突变、信号通路重组和免疫逃逸等。

其次，目前已经获得批准的靶向药物主要针对EGFR和ALK突变，而对于其他靶标如ROS1、BRAF、MET和RET，目前缺乏有效的靶向药物。

此外，NSCLC中EGFR和ALK突变的发生率在不同种族或地理区域存在差异，这也给治疗带来一定的困扰。

探析晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗的进展摘要：肺癌是临床发病率较高的呼吸系统恶性肿瘤，其中非小细胞癌患者高达85%左右。

对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，临床通过掌握患者突变基因，进行靶向药物治疗，达到延长生存期的目的。

本文针对晚期非小细胞肺癌向药物治疗进行综述，其中包括以表生长因子受体为靶点的药物、新型抑制血管生长的靶向药物和针对新型单靶点的靶向药物，通过对以上药物研究为本病的治疗提供更加科学的治疗方案。

关键词：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；药物治疗非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，据相关研究指出每年因本病而死亡的人数达到了100万之多[1]。

由于本病在发病早期并没有特异性特征，因此很多患者在就诊时即晚期，而对于晚期患者来讲可能错过了最佳手术治疗时机，因此化疗是首选治疗方案。

化疗的目的为缓解临床症状，延长生存期，但是很多患者受多种化疗药物治疗后，生存周期仍然没有超过1年。

随着临床对于肿瘤发生机制的进一步研究，指出可以通过分子靶向治疗方法达到抑制癌细胞生长的目的，进一步延长患者的生存期。

现针对晚期非小细胞肺癌向药物治疗进行综述，具体见下文。

1.以表生长因子受体为靶点的药物表生长因子受体是原癌基因c—erbBl的表达产物，其在非小细胞肺癌中的表达可达到39%-79%之间，因此临床以表生长因子受体为靶向治疗药物是新的研究方向，目前治疗药物包括阿法替尼和达克替尼两种药物。

（1）阿法替尼：本药物是目前研究和应用频率较高的二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在相关研究中已经显示其对于表生长因子受体的突变型和野生型均具有一定的抑制作用[2]，同时对于表皮生长因子受体T790M也有较好的抑制作用。

相关学者将其与一线化疗药物（顺铂和吉西他滨）治疗效果相对比，结果化疗5.6个月之后有48%的患者处于无进展状态，但是对照组（顺铂和吉西他滨）则仅有2%处于无进展状态。

在相关学者的研究中也指出[3]，阿法替尼在保持患者无进展状态具有较好效果，并且在治疗中出现的不良反应均具有可控和可逆性。

非小细胞肺癌的靶向治疗【摘要】非小细胞肺癌（NSCLC）发病率高，发现困难，治疗效果差?放疗及化疗近年来无历史性突破，靶向药物以其独特的优势，在非小细胞肺癌的治疗中占据重要地位?靶向治疗是针对肿瘤细胞及其生长微环境，使用相应的阻滞剂抑制肿瘤的生长与增殖?近年来，新的靶点和新的靶向药物不断出现?本文回顾及展望非小细胞肺癌靶向治疗方法?【关键词】非小细胞肺癌；基因突变；靶向治疗肺癌是全球癌症的“头号杀手”?我国肺癌发病率已占全球肺癌发病率的40%，且每年以26.9%的速度增长，截止至2017年，我国肺癌人数已上升至80万例，而肺癌死亡人数达到70万例，肺癌已成为我国当之无愧的“第一癌症”?中国肺癌患者中有85%是非小细胞肺癌（non?smallcelllungcancer，NSCLC），其发病机制与多种基因突变密切相关?因此，科研人员通过有针对性的对靶向药物?免疫抑制剂及抗血管生成药物等的机制进行研究，在NSCLC的靶向治疗领域中取得了显著进展?本文将对近一年来具有影响力的临床研究和大会报告做一综述?1表皮生长因子受体（EGFR）作用机制表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）是一种跨膜糖蛋白，主导着肿瘤细胞的信号传导，控制着肿瘤细胞的增殖和凋亡?EGFR由三部分构成：胞外配体结合域，跨膜域，胞内域?胞内域包括：近膜亚区，酪氨酸激酶亚区，和碳端亚区?其中，酪氨酸激酶亚区可以通过磷酸化和去磷酸化，也就是在单体与二聚体之间转换来控制细胞信号的传导?当胞外配体结合域与配体结合后，细胞信号通过跨膜域向细胞内传递，通过酪氨酸激酶亚区的单体转化为二聚体后，继续向下游传导?EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，另一条是PI3K/Akt/mTOR通路[2]?2004年EGFR首次被发现，且各种类型的EGFR在多篇文献中有如下记载：亚洲对于EGFR的研究中，1523篇文献中总结出EGFR酪氨酸激酶域18-21外显子易发生突变，其中19外显子缺失突变占51%，21外显子L858R点突变占42%；来自非亚洲研究的583篇文献中总结出19外显子缺失突变占58%，21外显子L858R点突变占32%[3]?EGFR中出现突变的患者为EGFR基因敏感患者，对TKI治疗的获益较高，研究表明：TKI对NSCLC的治疗效果和EGFR突变基因的表达量成正比?其中，研究表明，NSCLC患者20外显子插入突变降低了非小细胞肺癌对TKI药物的敏感度?20外显子插入突变位点不同对药物敏感性不同?EGFR基因突变的患者，超过50%为亚洲?不吸烟?腺癌?女性患者?这些为EGFR-TKIs的发展奠定了基础?EGFR是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4?小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物?然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药?2 ALK抑制剂2017年欧洲肿瘤内科学会年会上PROFILE1014研究传来喜讯，结果显示第一代克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）阳性NSCLC的总生存期超过4年，奠定了克唑替尼在ALK阳性NSCLC中的重要地位?对于克唑替尼治疗失败的晚期ALK重排型患者，其下一代ALK抑制剂色瑞替尼顺利接棒，中位PFS有明显改善（5.4个月vs.1.6个月，风险比0.49，P<0.0001）?但色瑞替尼的安全性较化疗组差?另一方面，ALEX和J?ALEXⅢ期研究成果显示：相比一代克唑替尼?二代艾乐替尼无论从PFS（中位PFS均大于25个月）还是抑制脑转移方面，都显示出了绝对的优势?在安全性方面，艾乐替尼也明显优于克唑替尼和色瑞替尼?2017版美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南已将艾乐替尼列为ALK抑制剂初治NSCLC的一类推荐用药?来自于ALK抑制剂的好消息远未止步，2017年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议报道，第三代的劳拉替尼无论在一线治疗还是在ALK抑制剂耐药方面的表现均尤为出彩，我们期待CROWN研究的Ⅲ期结果和远期OS数据?3免疫抑制剂以PD?1和PD?L1抑制剂为代表的免疫疗法被广泛应用于晚期肺癌?2017年发表于《Cell》杂志的一项研究提示[7]，免疫治疗应用于早期肺癌患者也同样奏效?值得注意的是，这一研究同时发现了许多其他的免疫疗法的新靶点，研究结果正在用来帮助开发的免疫疗法应用于早期肺癌患者的临床试验中?此外，在2017年的ESMO大会上，PACIFFIC研究证实[8]，在接受标准的含铂方案同步放化疗后，使用PD?L1单抗Durvalumab，可延长PFS达11个月，较安慰剂提高了3倍，18个月的无进展生存率达44%（安慰剂组仅为27.0%），而在安全性方面与安慰剂组相似?这一结果，是过去数十年来从未出现的突破性成果?免疫疗法在联合治疗方面也同样取得了令人瞩目的成效?史上最豪华的联合治疗方案IMpower150，是Atezo（阿特珠单抗）联合Avastin（贝伐单抗）与化疗的Ⅲ期联合研究，结果显示三联疗法的中位PFS较贝伐单抗联合化疗显著延长（8.3个月vs.6.8个月，风险比0.62，P<0.0001），共同主要终点指标OS和PFS的初步观察数据也令人鼓舞?但这些数据尚未充分成熟，下一个OS分析报告有望于2018年上半年发布?此外，该研究还分析了“Teff”基因显著表达患者的疗效数据，该标志物可能是继PD?L1?TMB和CD8+后预测疗效的更好指标?揭开这层神秘的面纱，部分患者使用PD?L1无效的原因或许能够得到解释?4抗血管生成药物目前，抗血管生成药物种类繁多，如恩度?贝伐单抗等，但其在肺癌一线?二线和三线的单药使用中均未取得让人满意的成果?2017年耗时10年的E1505Ⅲ期研究最终更是宣告了沉重的阴性结果?然而，科研人员对抗血管生成药物的探索仍将继续，2017年在ASCO大会上宣告的ALTER0303试验结果显示，安罗替尼在晚期NSCLC三线治疗中能得到总生存期的显著延长（9.6个月vs.6.3个月，P=0.0018），并且PFS（5.4个月vs.1.4个月，P<0.0001）?ORR（9.2%vs.0.7%，P<0.0001）和疾病控制率（81.0%vs.37.1%，P<0.0001）等次要终点指标上也均显著优于对照组?未来，随着对肿瘤微环境研究的深入，抗血管生成药物与靶向药物?免疫治疗的联合应用将会掀开抗肿瘤治疗的新篇章?5脑转移?脑膜转移肺癌脑转移一直是临床上比较棘手的问题，针对这一难题，小分子靶向药物可谓是立下大功?上文提及的AURA3研究?FLAURA研究均确定了奥希替尼对肺癌中枢神经系统转移患者的有效性?2017年发表于《LancetRespirMed》的BRAIN研究显示，对比全脑放疗（wholebrainirradiation，WBI），埃克替尼能够显著延长多发脑转移NSCLC患者的PFS，且可显著延长总生存期?2017年《美国医学会杂志?肿瘤学》发表的文章建议EGFR?TKI或ALK?TKI可放在WBI前使用?我们期待目前一项专门为穿过血脑屏障?治疗脑转移而设计的——BLOOMⅠ期研究结果的公布?6新的基因靶点相比于EGFR?ALK突变层出不穷的靶向药物，一些新靶点的发现及针对新靶点药物的研发和治疗策略的探索必将成为各“兵家”的必争之地?ROS1重排在NSCLC中占1%~2%，2017年《JClinOncol》上发表的色瑞替尼治疗ROS1重排的Ⅱ期研究结果显示[12]，色瑞替尼组表现出强而有力的ORR和PFS，且对脑转移患者也能显效?另外，BRAF突变在NSCLC中占3%，其中50%为BRAFV600E突变，一项发表于《LancetOncol》的研究显示[13]，Dabrafenib联合Trametinib治疗初治BRAFV600E突变的NSCLC，68%的患者在用药9个月后没有疾病进展?该联合疗法也是在美国获批的首款特异性针对转移性NSCLC患者BRAFV600E突变的靶向疗法?在RET突变方面，一项Ⅱ期研究显示[14]，Vandetanib治疗后，ORR达到47%?未来，新的探索之路必将前行?7总结靶向治疗的出现对于精准化治疗有着非比寻常的意义，基因测序技术和临床水平已取得空前发展，但是随之而来的耐药与副作用问题也给科研人员带来新的挑战。

逆转耐药：非小细胞肺癌序贯化疗，靶向药重新有效！肺腺癌患者如果存在EGFR基因突变，则可以很好地从靶向药物吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）治疗中获益。

尽管最初的治疗有显著的应答，但多数情况下会产生耐药，也就是所谓的获得性耐药。

那么耐药后该怎么办？做基因检测，看耐药原因，更换靶向药物。

根据概率来盲试，60%的概率已经很高了，可选择使用奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）。

传统放化疗或免疫治疗。

还有一种选择是：靶向耐药后使用化疗然后重新使用靶向药物，即所谓的Re-Challenge。

如何让耐药的靶向药物重新复敏再次使用，是癌度团队一直关注的话题，尤其是最近第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）耐药后，如何走下一步，癌度专门调研了很多文献，并将会对此做一个系统的梳理。

今天癌度与大家分享的文章中谈到两个案例，这两个案例中的患者从诊断到文章发布已经生存了3-4年的时间，我们可以通过这两个案例来看看，易瑞沙和特罗凯的复敏是否有迹可循，并且是否可以用到奥希替尼上面。

案例一2007年6月，一名70岁的非吸烟女性入院，有3个月的进展性睡眠障碍。

诊断为肺腺癌IV期，右肾上腺转移，但脑和骨未发现转移证据。

2007年7月开始使用顺铂联合吉西他滨化疗，共计四个疗程。

CT 扫描显示病情稳定，呼吸困难症状消失。

患者再次接受了2个疗程的多西他赛维持治疗。

接下来的6个月，患者体感良好，没有发现有任何有局部或全身复发的症状。

2008年6月，例行的随访骨ECT和脑MRI检查发现有脑转移灶、骨转移灶。

患者开始使用厄洛替尼（每天150mg），患者耐受良好。

4个星期的厄洛替尼治疗之后，颅内肿瘤完全消失，肺部肿瘤缩小30%以上（部分应答）。

2009年6月，12个月的厄洛替尼治疗之后，肺右下叶肿瘤进展，开始进行了2个疗程的卡铂联合紫杉醇的化疗。

CT影像学检查表明肿瘤病灶稳定。

但是由于严重的腹泻，患者拒绝进一步的化疗。

2009年10月，患者重新使用之前耐药的厄洛替尼，出现了3级的皮疹，但是没有因此改变计量。

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗二三事作者：王勇来源：《健康必读·下旬刊》2020年第07期【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2020）07-21--02肺癌是当前时期威胁着人類生命和健康的恶性肿瘤之一。

在所有肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比是80%～85%，其中有三分之一的患者在初诊的时候，就被诊断为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

对于晚期肺癌患者来说，他们已经失去了手术机会，所以靶向治疗、化疗成为该类患者的主要治疗手段。

本文以晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗为例，对患者靶向治疗期间，应该掌握的相关知识进行阐述，希望能够帮助到广大患者和家属。

一非小细胞肺癌是什么？在了解晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗之前，我们应该知道什么是非小细胞肺癌。

简单来说，非小细胞肺癌是肺癌的一种。

在我国城市人口中，肺癌是居民死亡的主要原因，而非小细胞肺癌就是生活中非常多见的恶性肿瘤类型。

非小细胞型肺癌包括、腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌。

相较于小细胞癌，非小细胞癌的癌细胞生长、分裂较为缓慢，扩散转移也会相对晚一些。

但由于很多患者在初诊时，就已经被诊断为晚期非小细胞癌，所以在治疗时，部分患者的治疗手段会受到一定的限制。

除此之外，非小细胞肺癌晚期患者，会存在疲乏、体重减轻、食欲不振等症状，部分患者还可见呼吸受阻、咳嗽和咯血这类局部症状。

二晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗二三事（一）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗背景以往对于晚期的非小细胞肺癌患者来说，他们在癌症治疗时，一般是通过化疗缓解肺癌引起的不良症状。

但是近几年，肺癌患者的化疗效果已经出现了瓶颈期，其治疗进展不明显。

值得惊喜的是，在分子遗传学的深入研究中，人们将非小细胞肺癌划分为不同类型的分子亚型。

并且研发出疗效更具针对性的靶向治疗药物，使晚期非小细胞肺癌患者的预后得以改善。

安罗替尼说明书解读安罗替尼，也叫做阿洛替尼或尼洛替尼，是一种治疗肺癌的靶向药物。

其说明书对于患者和医生都非常重要，可以帮助他们更好地了解药物的适应症、用法、副作用等信息。

在本文中，我们将对安罗替尼的说明书进行解读，帮助读者更好地理解该药物。

安罗替尼的适应症是治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

EGFR突变是肺癌中常见的一种变异，其突变可导致细胞的异常增生和分裂，促进肿瘤的生长。

安罗替尼可以通过抑制EGFR信号通路，从而抑制肿瘤的生长。

安罗替尼的用法是口服，一般每天一次，剂量为150毫克。

药物最好在饭前或餐中服用，并应遵循医生的具体建议。

如果患者吞咽困难，则可以使用安罗替尼片上的切痕将药片分成两半或四分之一，然后与软食或液体混合后服用。

安罗替尼的副作用包括但不限于以下几种：1. 皮疹和干燥：常见副作用包括面部、躯干和四肢上的斑丘疹或痤疮样皮疹，皮肤干燥等。

这些症状可能会在治疗几周后发生，并且可能会持续几天或几周。

2. 脱发：安罗替尼治疗期间，患者可能会发生头发和身体毛发的脱落。

这些作用可能会几周或几个月后发生，并且可能是暂时的。

3. 腹泻、恶心、呕吐：安罗替尼治疗期间，患者可能会出现腹泻、恶心和呕吐等胃肠道症状。

有时可能会伴随轻微的腹部疼痛或不适。

4. 妊娠风险：安罗替尼可能会导致胎儿发育异常或其他妊娠并发症。

因此，孕妇应避免使用此药，同时在治疗期间应采取适当措施避孕。

为了减轻副作用和提高治疗的效果，患者在使用安罗替尼前应告知医生有关自己的病史、过敏反应和其他用药情况，遵循医生的建议，并且密切关注任何出现的不适症状。

总之，安罗替尼是一种治疗EGFR突变阳性的肺癌的重要药物，但它也可能会带来一些副作用。

医生和患者都应该仔细阅读和遵循其说明书上的指导，以确保安全和有效的治疗。

同时，在使用任何药物之前，都应该征询医生的意见。