STP-GY-008-复方氯霉素醇溶液配制工艺规程Word版

第六章氯霉素的生产工艺教学目的:⏹了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。

⏹了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的”三废”治理及综合利用。

⏹理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。

⏹掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。

教学重点:⏹了解国内外制药工业的发展和现⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理;⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素教学方法: 讲授、多媒体。

教学手段与工具: 采用多媒体形式, 配之以必要的板书。

教学指导思想: 贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想, 充分调动学生主动、生动学习的积极性。

教学内容:第一节概述一、化学结构式二、药理作用本品为广谱抗生素, 临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。

对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。

三、发现⏹1947年⏹第一个采用全合成方法合成的抗生素四、异构体⏹苏式与赤式含两个不对称碳的分子, 若在Fischer投影式中, 两个H在同一侧, 称为赤式, 在不同侧, 称为苏式。

⏹差向异构体含多个不对称碳原子的异构体, 如果, 只有一个不对称碳原子的构型不同, 则这两个旋光异构体称为差向异构体。

如果构型不同的不对称碳原子在链端, 称为端基差向异构体。

第二节合成路线及其选择一、对硝基苯乙酮法⏹沈家祥路线⏹原料: 乙苯⏹步骤:硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化( 缩合) 、还原、拆分、二氯乙酰化⏹优点➢起始原料价廉易得➢各步反应收率高、技术条件要求不高➢连续进行, 不需分离中间体, 简化了操作⏹缺点➢第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯➢硝化和氧化两部的安全操作要求高, 产生的硝基化合物毒性较大。

➢存在劳动防护和三废治理问题二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺⏹步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化⏹优点➢苯乙烯价廉易得➢合成路线较简单, 且各步收率高➢连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全⏹缺点——胺化收率不理想2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应⏹Prins反应: 烯烃与醛( 甲醛) 在酸催化下生成1, 3-丙二醇及其衍生物⏹优点➢合成路线短➢前4部的中间体均为液体, 节省分离、干燥和运输设备➢有利于实现连续化和自动化⏹缺点➢需要高温( 250℃)➢需要高压( 10MPa)➢需要高真空下减压蒸馏三、肉桂醇法⏹原料: 苯甲醛⏹步骤: 缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化⏹优点:➢最后引入硝基, 对位体的收率高达83%➢乙苯和苯乙稀的来源不成问题➢肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍➢前两种适合国内生产⏹缺点: 硝化反应需在低温下进行。

（完整word版）氯霉素的生产工艺氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2 分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。

注射液为无色或微带黄色的澄明液体。

熔点149~153℃。

在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。

比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。

化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。

三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。

一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。

敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。

2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。

及早停药，尚可完全恢复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。

文件编号SOPXXXX药业有限公司现行文件氯霉素生产工艺流程起草人：______________ 起草日期：_____ 年____ 月___ 日审阅人：_______________ 审阅日期：______ 年____ 月___ 日审核人：_______________ 审核日期：______ 年____ 月___ 日批准人：______________ 批准日期：_____ 年____ 月___ 日执行日期：__________ 年________ 月________ 日分发部门：生产技术部：2 份设备部：2 份质量保证：2 份目录1.产品概述 (4). 产品名称 (4)产品化学结构 (4)执行标准 (4)理化性质 (4)药理作用 (4)包装规格 (4)2.物料的规格和质量标准 (5)3.化学反应和工艺流程图 (8)化学反应式 (8)工艺流程简图 (9)4.工艺过程 (12)配料比 (12)工艺操作过程 (12)重点工艺控制点 (13)异常现象的处理和有关注意事项 (13)5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)6.技术安全说明书 (14)安全防护制度 (14)危险品防护救治7.综合利用与“三废”治理8.操作工时与生产周期9.劳动组织与岗位定员设备一览表及设备生产能力 (20)11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指标 (21)12.物料平衡 (21)生产工艺规程1.产品概述16202020 10.产品名称中文名称：氯霉素拼音名：L u meisu本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶 熔点本品的熔点（附录W C ）为149〜153 C 。

比旋度 取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每 1ml 中含50mg 的溶 液，依法测定（附录W E ）,比旋度为+°至+°。

药理作用主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑 膜炎球菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、败血出血巴斯德杆菌、白喉杆菌、支 原体、衣原体、立克次体、螺旋体和些厌氧菌。

复方戊二醛溶液生产工艺规程编制人：年月日审核人：年月日批准人：年月日执行日期：年月日厦门惠盈动物药业有限公司厦门惠盈动物药业有限公司生产工艺规程1 概述1.1 药品名称：复方戊二醛溶液1.2 剂型：液体消毒剂1.3 规格：100ml：戊二醛15g；苯扎氯铵10 g1.5 质量标准：《进口兽药质量标准》2006年版1.6 性状：本品为琥珀色的澄清液体,有特臭。

1.7 贮存条件：遮光、密闭，在凉暗处保存2处方及工艺：生产量：100L2.1 依据2.1.1 处方为100L的配方，由于配料的反应釜为500L,故实际生产以最高500L为一批。

2.1.2 本产品中戊二醛含量规格为100ml:15g，每100L中含戊二醛的理论量为15.0kg。

2.1.3 考虑生产过程的损耗，对于其中的主要成分戊二醛，按照实测有效成分含量折算后再增加2％。

2.1.4编制依据：《进口兽药质量标准》2006年版38页中的复方戊二醛溶液的内容。

2.2工艺流程图：3.质量标准3.1 原辅料质量标准及依据：3.1.1 戊二醛按《中华人民共和国兽药典》2005年版一部执行。

苯扎氯铵溶液按《进口兽药质量标准》2006年版29页执行。

3.1.2 饮用水按GB 5749-85生活饮用水标准执行。

3.2 半成品质量控制要点3.2 复方戊二醛溶液成品质量标准第 3 页共9 页3.3 包装材料质量标准3.3.1 消毒剂瓶：按消毒剂瓶和盖子企业内控质量标准执行。

3.3.2 纸箱：按纸箱企业内控质量标准执行。

4 操作过程及工艺条件4.1原辅料：所使用的原料应有合格证。

4.2 环境：生产车间、设备应处于清场合格状态，无上批残留物。

4.3 称量：4.3.1领料：按实际投料量到仓库领取原料，移至原料暂存间，检查桶上是否有合格证。

原料桶外壁若有污渍、灰尘应用抹布擦净。

4.3.2称量：称量者根据投料量称取原料液体，装在自制灌装桶内。

填写《称量配料记录》。

4.4稀配4.4.1 打开配料罐打开反应罐开口，将称好的饮用水抽一部分至罐中。

抗生素溶液配制红霉素是由无水乙醇配制的！可按下列原则配制：1 贮存液一般配制100mg/ml或50mg/ml；2 -20度，避光保存；3 配完后，小量分装保存，取出用后即丢弃；4 可用0.44um滤膜过滤，除菌、除杂。

氯霉素溶液的配置和注意事项。

工作液、母液配制：一般常用的工作浓度为25μg/ml。

配制母液时，先用乙醇配成10 mg/ml，再用水稀释至1 mg/ml。

该母液应冻存，并在30天内用完。

注意事项：（氯霉素溶液应避光）（氯霉素溶液见光分解后会变黄，出现橘黄色沉淀）氨苄青霉素（ampicillin）（100mg/ml）溶解1g氨苄青霉素钠盐于足量的水中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以25ug/ml～50ug/ml的终浓度添加于生长培养基。

羧苄青霉素（carbenicillin）（50mg/ml）溶解0.5g羧苄青霉素二钠盐于足量的水中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以25ug/ml～50ug/ml的终浓度添加于生长培养基。

甲氧西林（methicillin）（100mg/ml）溶解1g甲氧西林钠于足量的水中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以37.5ug/ml终浓度与100ug/ml氨苄青霉素一起添加于生长培养基。

卡那霉素（kanamycin）（10mg/ml）溶解100mg卡那霉素于足量的水中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以10ug/ml～50ug/ml的终浓度添加于生长培养基。

氯霉素（chloramphenicol）（25mg/ml）溶解250mg氯霉素足量的无水乙醇中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以12.5ug/ml～25ug/ml的终浓度添加于生长培养基。

链霉素（streptomycin）（50mg/ml）溶解0.5g链霉素硫酸盐于足量的无水乙醇中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。

注射液为无色或微带黄色的澄明液体。

熔点149~153℃。

在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。

比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。

化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。

三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。

一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。

敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。

2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。

及早停药，尚可完全恢 复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。

复方氯霉素醇溶液的制备及含量测定
王锦芳;陈国庆
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】1999(011)001
【摘要】本文报道复方氯霉素醇溶液的制备，应用新Ｖｉｅｒｏｒｄｔ分光光度法，在波长２７５ｎｍ和３１２ｎｍ处同时测定复方氯霉素醇溶液中氯霉素和甲硝唑的含量，回收率分别为１００．９２±０．４１％，９９．５８±０．３６％。

【总页数】2页(P10-11)
【作者】王锦芳;陈国庆
【作者单位】福建省中医药研究院;福建省级机关医院
【正文语种】中文
【中图分类】R978.13
【相关文献】
1.复方氯霉素醇溶液含量测定方法的改进 [J], 刘晋华;李玉萍;尤光甫
2.HPLC法测定复方氯霉素醇溶液中氯霉素和水杨酸的含量 [J], 吴海伟;贾燕花;王晓青;高磊;薛谟斐;刘皈阳
3.复方氯霉素醇溶液中3种成分的含量测定 [J], 缪春辉;冷爱国;涂飞龙
4.高效液相色谱法单波长切换测定复方氯霉素醇溶液中水杨酸、氯霉素的含量 [J], 王敏;张瑞麟;王逢春;李胜;
5.高效液相色谱法单波长切换测定复方氯霉素醇溶液中水杨酸、氯霉素的含量 [J], 王敏;张瑞麟;王逢春;李胜
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氯霉素的生产工艺第一节概述氯霉素（chloramphenicol）的化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。

本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。

熔点149-153。

本品在甲醇。

乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。

氯霉素(14-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。

本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的付能，长期应用可引起二重感染。

新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症*用约期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。

氯霉素(14-1)发现于1947年，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。

1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。

由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深人的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。

氯霉素(14-1)的化学结构特点是分子中C—1和C—2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有4种。

这4种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型D—苏型(或称1R，2R 型，14-1)和L—苏型(或称1S，2S型，14-2)；另外一对为D-赤型（或称1R，2S型，14-3)和L—赤型(或称1S，2R型，14-4)。

未经拆分的苏型消旋体即为合霉素，抗菌活性为氯霉素(1)的一半．现已不用。

药典收载的本品为D—苏型(1)，其他三种立体异构体均无疗效。

近年来，由于氯霉素(1)本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素(1)的临床应用受到一定的限制。

但是，由于氯霉素(14—1)的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。

本品的片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等均收载在删年版的中华人民共和国药典(第二部)。

氯霉素液质配标简要步骤氯霉素液质配标简要步骤⼀、仪器1. 20mL烧杯 52. 250mL烧杯 33. 10mL容量瓶8？4. 50mL容量瓶 25. 100mL容量瓶 36. 玻棒137. 电⼦天平 18. 药匙 49. 1mL移液枪 310. 10-100uL移液枪 1⼆、试剂1.氘代氯霉素内标物2.氯霉素、甲矾霉素和氟苯尼考标准物质:纯度＞99. 5%3.⽔150mL4.甲醇150mL三、配制1.标准储备溶液:100 ug/mL。

分别准确称取适量的氯霉素、甲矾霉素和氟苯尼考标准物质1g/纯度，⽤甲醇定容⾄10mL，该溶液于-18℃保存，可使⽤1年。

2.混合标准储备溶液：1ug/mL分别取1mL氯霉素、甲矾霉素和氟苯尼考标准储备溶液:（100 ug/mL），甲醇定容⾄100mL。

该溶液于-18℃保存，可使⽤半年。

3.中间浓度混合标准液：20ng/mL取1mL 1ug/mL的混合标准储备溶液，⽤⽔定容⾄50mL，4℃保存，可使⽤3个⽉。

4.氘代氯霉素内标标准溶液100ug/mL称取1g/纯度氘代氯霉素，⽤定容10mL。

5.内标标准储备溶液1ug/mL吸取100uL氘代氯霉素内标标准溶液（100ug/mL），甲醇定容⾄10mL 于-18℃保存，可使⽤半年。

6.中间浓度内标溶液20ng/mL吸取1mL氘代氯霉素内标标准溶液（100ug/mL），⽔定容⾄10mL 于4℃保存，可使⽤3个⽉。

7.基质混合标准⼯作溶液:根据每种标准的灵敏度和仪器线性范围，吸取⼀定量的中间浓度混合标准溶液(3.)和中间浓度内标溶液(6.)，⽤空⽩样品提取液配成系列浓度的基质混合标准⼯作溶液，内标浓度均为0. 3 ng/mL。

当天配制。