stp-gy-008复方氯霉素醇溶液配制工艺规程(1)

第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。

O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。

熔点149℃~153℃。

本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。

比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。

氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。

本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。

新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。

用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。

氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。

1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。

由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。

氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。

这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。

未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。

药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。

CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。

目的：建立氯霉素片的生产工艺规程。

范围：氯霉素片的生产。

职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。

规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：氯霉素片汉语拼音： Lumeisu Pian英文名： Chloramphenicol Tablets1.2剂型：糖衣片1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成10000片）氯霉素 2500g淀粉 150g10%淀粉浆 300g (相当于干淀粉30g)*硬脂酸镁 30g3%明胶糖浆 360g70%单糖浆950g（相当于蔗糖665 g）滑石粉1030g3%亚甲基蓝糖浆650g川蜡10g1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→→←←↓ ←→→↓← →一般生产区三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程对主药、淀粉分别进行粉碎过筛(100目筛)处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。

● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（10%淀粉浆）：以生产100万片计，取淀粉3kg ，先用4kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至30 kg ，搅拌均匀置冷即可。

●将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以35kg每料分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约五分钟）。

●按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环干燥柜，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-65℃之间，约为4.5小时。

目录1.产品名称及剂型 (1)2.产品概述 (2)3.处方和依据 (3)4.生产工艺流程图 (4)5.生产操作过程及工艺条件 (5)6.工序质量监控 (6)7.工艺卫生和环境卫生 (7)8.主要设备一览表 (8)9.原辅料、成品质量标准 (9)10.包材要求 (10)11.消耗定额和物料平衡 (11)12.技术安全及劳动保护 (12)13.劳动组织与岗位定员 (13)1. 产品名称及剂型1.1 产品名称：氯霉素片产品剂型：片剂产品代码:2. 产品概述:2.1 品名：氯霉素片2.2 汉语拼音：Lümeisu Pian英文名：Chloramphenicol Tablets2.3 产品特点：2.3.1 性状：本品为糖衣片，除去包衣后，显白色或微带黄绿色。

2.3.2 功能主治:2.3.2.1 伤寒和其他沙门菌属感染：为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物，由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用本品，如病情严重，有合并败血症可能时仍可选用；在成人伤寒、副伤寒沙门菌感染中，以氟喹诺酮类药物为首选（孕妇及小儿不宜用该类药）。

2.3.2.2 耐氨苄西林的B型流感嗜血杆菌脑膜炎或对青霉素过敏患者的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌性脑膜炎、敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎，本品可作为选用药物之一。

2.3.2.3 脑脓肿，尤其耳源性，常为需氧菌和厌氧菌混合感染。

2.3.2.4 严重厌氧菌感染，如脆弱拟杆菌所致感染，尤其适用于病变累及中枢神经系者，可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染，以控制同时存在的需氧和厌氧菌感染。

2.3.2.5 无其他低毒性抗菌药可替代时治疗敏感细菌所致的各种严重感染，如由流感嗜血杆菌、沙门菌属及其他革兰阴性杆菌所致败血症及肺部感染等，常与氨基糖苷类合用。

2.3.2.6 立克次体感染，可用于Q热、落矶山斑点热、地方性斑疹伤寒等的治疗。

2.3.3 用法用量：口服。

成人一日1.5～3g，分3～4次服用；小儿按体重一日25～50mg/kg，分3～4次服用；新生儿一日不超过25mg/kg，分4次服用。

抗生素????贮存液a????工作浓度????浓度????保存条件????严紧型质粒????松弛型质粒氨苄青霉素????50mg/ml(溶于水)????-20℃????20μg/ml????60μg/ml羧苄青霉素????50mg/ml(溶于水)????-20℃????20μg/ml????60μg/ml氯霉素????34mg/ml(溶于乙醇)????-20℃????25μg/ml????170μg/ml卡那霉素????10mg/ml(溶于水)????-20℃????10μg/ml????50μg/ml链霉素????10mg/ml(溶于水)????-20℃????10μg/ml????50μg/ml四环素b????5mg/ml(溶于乙醇)????-20℃????10μg/ml????50μg/mla：以水为溶剂的抗生素贮存液通过0.22μm滤器过滤除菌。

以乙醇为溶剂的抗生素溶液无须除菌处理。

所有抗生素溶液均应放于不透光的容器保存。

b：镁离子是四环素的拮抗剂，四环素抗性菌的筛选应使用不含镁盐的培养基（如LB培养基）。

常用抗生素?氨苄青霉素（ampicillin）（100mg/ml）?溶解1g氨苄青霉素钠盐于足量的水中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以25ug/ml～50ug/ml的终浓度添加于生长培养基。

?羧苄青霉素（carbenicillin）（50mg/ml）?溶解0.5g羧苄青霉素二钠盐于足量的水中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以25ug/ml～50ug/ml的终浓度添加于生长培养基。

?甲氧西林（methicillin）（100mg/ml）?溶解1g甲氧西林钠于足量的水中，最后定容至10ml。

分装成小份于-20℃贮存。

常以37.5ug/ml终浓度与100ug/ml氨苄青霉素一起添加于生长培养基。

?卡那霉素（kanamycin）（10mg/ml）?溶解100mg卡那霉素于足量的水中，最后定容至10ml。

抗生素溶剂存储浓度一般使用浓度保存条件Kana（卡那霉素）水10mg/ml50ug/ml-20℃Amp（氨苄霉素）水50mg/ml50ug/ml-20℃Strp（链霉素）水10mg/ml50ug/ml-20℃Hyp（潮霉素）水50mg/ml-20℃Ca（头孢霉素）水50mg/ml-20℃Cm（氯霉素）乙醇34mg/ml50ug/ml-20℃
Rif（利福平）二甲基亚砜
（DMSO）
50mg/ml50ug/ml-20℃
以水为溶剂的抗生素贮存液应通过0.22um水膜滤器过滤除菌。

以有机溶剂为溶剂的抗生素贮存液应通过0.22有机膜滤器过滤除菌。

以乙醇为溶剂的抗生素溶液无须除菌处理，所有抗生素容易均应保存于不透光的容器中。

乙酰丁香酮（AS）的配置：200mM/L=39.24mgAS+1ml二甲基亚砜（DMSO）使用有机滤器过滤除菌；
使用浓度200ug/ml：2ul的200mM/L的配置好的AS
异丙基-b-D-硫代半乳糖苷（IPTG）的配置：用水配置成50mg/ml，后使用水膜滤器过滤除菌；
使用浓度：0.1mM/L-1mM/L
MES溶液：1mol/L，精确称量2.1320gMES，加入95ml的ddH2O，使用5M KOH 调节PH至5.3后，定容至100ml，超净台内过滤除菌，-20℃冻存。

稀释液配制操作规程１、配制稀释液的药品要求选用分析纯试剂，对含有结晶水的试剂要按摩尔浓度进行换算（如含水葡萄糖和无水葡萄糖）；２、按稀释液配方，用称量纸、电子天平准确称量药品；３、按1000ml、2000ml剂量称量稀释粉，置于密封袋中；４、使用前将称量好的稀释粉溶于定量的双蒸水中，可用磁力搅拌器助其溶解；５、用滤纸过滤，以尽可能除去杂质；６、用1N稀盐酸或1N氢氧化钠调整BTS 稀释液的PH值为7.2(6.8-7.4)左右,渗透压为330mOsm；稀释液配好，应及时贴上标签，标明品名、配制日期和时间、经手人等；７、要认真检查已配制好的稀释液成品，发现问题及时纠正；８、液态状稀释液冰箱4℃保存，不超过24小时，超过有效贮存期的变质稀释液应废弃。

精液品质的检查操作规程１、精液量：以电子天平称量精液，按每克1毫升计，避免以量筒等转移精液盛放容器的方法测量精液体积；２、颜色：正常的精液是乳白色或浅灰白，精子密度越高，色泽愈浓，其透明度愈低。

如带有绿色或黄色是混有脓液或尿液，若带有淡红色或红褐色是含有血液。

这样的精液应舍弃不用，会同兽医寻找原因；３、气味：猪精液略带腥味，如有异常气味，应废弃；４、pH值（酸碱度）：以PH计测量（PH 计使用见说明书）；５、精子活率检查：活率是指呈直线运动的精子百分率，在显微镜下观察精子活率，一般按0.1-1.0 的十级评分法进行，鲜精活率要求不低于0.7;６、精子密度：指每毫升精液中所含的精子数，是确定稀释倍数的重要指标。

要求用血细胞计数板进行计数或精液密度仪测定。

血细胞计数板计数方法：①以微量加样品取具有代表性原精液100μl，3%NaCl 900μl,混匀，使之稀释10倍；②在血细胞计数室上放一盖玻片，取1滴上述精液放入计数板的槽中，靠虹吸将精液吸入计数室内；③在高倍镜下计数5个中方格内的精子总数，将该数乘以50万，即得原精液每毫升的精子数（即精液密度）。

精液密度仪使用见其说明书；７、精子畸形率：畸形率是指异常精子的百分率，一般要求畸形率不超过18％，其测定可用普通显微镜,但需伊红或姬姆沙染色,相差显微镜可直接观察活精子的畸形率,公猪使用过频或高温环境会出现精子尾部带有原生质滴的畸形精子;畸形精子种类很多,如:巨型精子、短小精子、双头或双尾精子，顶体膨胀或脱落、精子头部残缺或与尾部分离、尾部变曲。

发文部门：质量管理部文件编号：执行日期：替代版本：-----编写人签名：年月日审核人签名：年月日批准人签名：年月日分发部门：质量管理部、生产管理部复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液工艺验证方案一、引言1、概述：复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液是我公司注射剂剂型的产品之一，为生产出合格的产品，特制订本方案。

并以标准操作规程，检验结果为依据，连续生产三批，以证实该生产工艺的稳定性和重现性、产品质量的均一性和符合性。

2、验证小组成员及分工：3、复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液生产工艺验证程序：验证方案起草→验证方案审核→验证方案批准→实施验证方案→填写验证报告→批准验证报告二、验证目的：制定复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液生产过程验证的一系列文件，用以验证复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液生产过程中关键工序的可靠性和重现性。

三、验证计划及进度：1、通过对复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液生产工艺的确认，验证其在正常情况下各项性能指标能否满足兽药GMP的需要，确保公司所生产的产品质量能达到兽药GMP生产要求。

2、验证进度：在工艺验证之前公司已对公用工程、厂房设施、生产设备、计量器具等进行了验证；所用原辅料、包装材料经检验合格，本验证方案对复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，也是对以上各系统联合起来的复验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。

由相关部门人员与生产技术人员共同对本工艺进行连续三批产品的验证。

产品名称：工艺验证确认：年月日至年月日四、适用范围：本方案适用于复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液生产过程的关键工序。

五、工艺流程及工艺参数的描述。

5.1 工艺描述原辅料准备、称量、配液后，经粗滤、精滤，灌装与封口、灭菌与检漏，进行质量项目检查，经检查合格的，贴签包装，检查合格后，最后装箱、待验，最终检验合格后入库。

5.2 工艺流程（见附录1）5.3 基本工艺参数及质量标准：六、环境监控6.1．操作间和设备：检查人：复核人： 日期：6.2．空气净化：检查人： 复核人： 日期：6.3．人员： 检查人： 复核人： 日期： 七、生产过程工艺控制 规 格：10ml:1g ：0.2g操作依据：复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液工艺规程1． 称量物料操作人：复核人：日期：2. 洗瓶按照《水针剂车间粗洗岗位标准操作规程》、《水针剂车间精洗岗位标准操作规程》、《安瓿注水机标准操作规程》、《安瓿甩水机标准操作规程》、《超声波洗瓶机标准操作规程》、《HAD-I型远红外遂道式灭菌烘干机操作规程》进行操作，对清洗灭菌后的安瓿按注射剂项下各项检查标准操作规程项下澄明度检查法、检查酸碱度、澄明度，其质量指标应达到pH值为5.0～7.0，澄明度合格率达97%。

氯霉素（Chloramphenicol ）的合成O 2C HOH CCH 2OHHCl 2CHCOHNNO 2C HH CCH 2OHHNHCOCHCl 21S,2S (+) C 11H 12C l2N 2O 5 323.13本品化学名为D －苏式－（－）－N －[α-(羟基甲基)－β－羟基－对硝基苯乙基]－2，2－二氯乙酰胺];[D –threo-(-)-N[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenthyl]-2,2-dichloro acetamine] 本品为白色或微带黄绿色针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。

易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇，在水中微溶。

mp.149~153℃；〔α〕D25 18.5°~21.5°（无水乙醇，50mg/mL ）。

本品性质稳定，能耐热。

但在强酸性和强碱性溶液中，都可引起水解。

本品对革兰氏阴性菌及阳性菌都有作用，但对前者效力强于后者，也用于支原体，衣原体、立克次体，螺旋体和一些厌氧菌感染。

临床主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门菌、脆弱拟杆菌感染。

但长期和多次应用可损害骨髓造血功能引起再生障碍性贫血等。

一、实验目的1.掌握氯霉素的制备和光学异构体的拆分方法（诱导结晶法）2. 熟悉氯霉素的性质和鉴别反应。

二、实验原理氯霉素含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅1R ，2R （-）或D （-）苏阿糖型（threoo ）有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。

含等量右旋体（1R ，2R （-））和无效左旋体（1S ，2S （＋））的混旋体为合霉素，已经淘汰不用。

光学异构体的结构为：NO 2C HOH CCH 2OH HCl 2NO 2C O HCCH 2OH 2D-（－）-threp(苏阿糖型) L-（＋）-threp(苏阿糖型)NO 2C H CCH 2OH Cl 2HNO 2C OHCCH 2OH2HD-（＋）-erythro(赤藓糖型) L-（－）-erythro(赤藓糖型)氯霉素的合成是以对硝基苯乙酮为原料，经溴化生成对硝基-α-溴代苯乙酮，与环六亚甲基四胺成盐后，以盐酸水解得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐乙酰化再与甲醛缩合，羟甲基化得对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮，再以异丙醇铝还原得（±）- 苏阿糖型-1-对硝基苯基-α-乙酰胺基丙二醇，经盐酸水解脱去乙酰基，以碱中和得（±）苏阿糖型-1-对硝基苯基-α氨基丙二醇（氨基物），用诱导结晶法进行拆分得D-（-）苏阿糖型氨基物，最后用二氯代乙酸甲酯进行二氯乙酰化即得。