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抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。
关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。
商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。
头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。
1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。
头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。
头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。
头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。
我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。
因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：李秀娟申雪皎来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：酶法合成7-ACA近年来不断的完善，合成的效率大大提高了，而且废气、废物以及废水的排放有效的减少了。
头孢菌素类抗生素在医药行业比较常见，这是一种常用的抗生素，在合成制备的过程中，需要保证安全性以及药效。
本文对酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展进行了分析与介绍，还介绍了几种常见的合成方法，希望对相关工作人员提供一定参考与帮助，从而促进我国医药行业更快的发展。
关键词：酶法合成；7-ACA；头孢菌素；抗生素；研究酶法合成是医药行业传统的合成方法，其最早出现在20世纪60年代末，迄今已发展了50余年，在20世纪90年代，研究出了酶缩合反应技术以及固定化酶技术，相关技术人员对配套技术也进行了完善，这位大规模药物工业生产创造了良好的条件，使得酶法合成头孢氨苄、阿莫西林有了突破性进展。
我国在酶法合成的研究上也取得了一定成绩，虽然与国外先进单位有着一定差距，但是也研究出了很多有效的大规模工业生产技术，促进了我国医药事业的发展，下面笔者对酶法合成7-ACA以及头孢菌素类抗生素进行简单介绍。
1 酶法合成7-ACA的酶法合成7-ACA是头孢菌素类抗生素生产过程中重要的母核，头孢菌素的结构如图1所示，其可以抑制肽转肽酶催化产生的转肽反应，从而保证线性高聚物无法交联形成网状结构，阻止了细胞壁的合成，会导致大量的细胞死亡。
7-ACA即7-氨基头孢烷酸，采用化学法进行工业生产时，多采用的是头孢菌素C钠盐进行生产，由于这种方法的工艺比较复杂，而且生产的成本也比较高，还会对周围环境造成污染，所以，相关工作人员会选用酶法裂解简化生产过程，在优化的过程中，有效提高了回收率，还提高了产品的质量，减少了成本以及对周围环境的影响。
1.1 酶法合成7-ACA在工业生产中，7-ACA多采用的是两步酶法制备法，头孢菌素C会在通氧的环境下与D-氨基酸氧化酶反应，发生催化反应，生成了一种具有酮基的中间体以及H2O2，由于中间体并不稳定，容易发生化学氧化从而出现脱羧，生成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸，在酰化酶的作用下，还会脱去侧链，最终生成7-ACA。
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081 酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展芮菊1张体磊2山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272100摘要头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位，相关产品的酶法合成备受关注；酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率，减少了三废排放。
综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。
关键词头孢菌素；酶法合成；7-ACAProgress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporinsRui Ju1Zhang Ti-Lei 2Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、c efazolin、cefalexin and cefradine. Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的ß-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。
生物酶法制备头孢拉定的工艺研究摘要：头孢拉定作为基础用药，市场需求巨大，针对化学合成的各种弊端，采用生物酶催化法制备头孢拉定。
通过通过单因素实验，系统考察各因素对合成反应的反应时间、收率和产品纯度的影响。
最终确定合成反应母核侧链投料比为1:1.3，母核与酶投料比为1:4，反应温度为20~25℃，最终合成反应收率达到135%，产品纯度为98%以上。
本研究为固定化酶反应的工业化生产提供了实验依据，为企业进一步降低成本、提高效益提供了参考与借鉴，具有实际应用价值。
关键词：酶法；制备；头孢拉定；青霉素酰化酶中图分类号：Q814文献标志码：A第一作者：孙晴(1983年—)，女，本科，工程师。
研究方向：工业废水处理技术。
***************。
[基金项目]河北省创新能力提升计划项目（NO.22567671H）中图分类号Q814文献标识码A头孢拉定属于第一代半合成头孢菌素，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌有迅速而可靠的杀菌作用，在临床上具有广泛的应用价值，是国民需求量较大的基础用药[1-2]。
生产头孢拉定的方法主要有化学法和生物酶法。
目前广泛应用的化学法是将母核7-ADCA和侧链双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐预保护后进行缩合反应，再经过水解、结晶，得到头孢拉定产品。
合成反应需要处于无水和低温的环境中，设备条件要求严苛，反应周期长[3]。
生产过程中需要使用大量有机溶剂和试剂，一方面会造成溶剂残留影响产品质量，另一方面生产废水较多，后期处理难度大，费用高。
由于化学法的诸多缺点，近年来诸多企业开始利用生物酶法合成头孢拉定。
此法是利用固定化的青霉素酰化酶将母核7-ADCA和侧链双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐在常温下进行缩合反应，一步催化即可得到目标产物[4]。
作为催化剂的固定化酶可以回收利用进而节约成本[5]。
该工艺条件温和，反应转化率高，副产物少，而且不使用有机溶剂，对环境友好，与化学法相比酶法更加有利于工业化生产[6]。
固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工
艺
【摘要】目的：对固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺进行研究。
方法：用7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢霉烷酸和2,5-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐在磷酸
盐缓冲液体系中(20℃，pH 7.0)。
结果：利用固定化青霉素酰化酶催化剂合成抗
生素头孢拉定。
合成工艺良好。
收率为90%。
结论：固定化青霉素酰化酶催化和
成抗生素头孢拉定工艺，具有良好的收率，其收率可高达90%，可以进行大量生产。
【关键词】固定化青梅素酰化酶；头孢拉定；合成工艺
药物合成是药物化学的中心，是药物改造以及验证设计药物的关键，在医药
工业中占有极重要的地位。
头孢拉定是一种常见的合成类药物，其特有的“定制化”工艺研发模式能够药效更为稳定。
固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺
具有以下特点：可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物；可控
性－重现性要好，要能保证不同批次之间，产品质量的一致性，并符合质量标
准的要求；合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的
要求；优选低毒性的溶剂、试剂；环境保护和劳动保护；成本核算。
药物合成过
程中抗生素药物合成居多。
头孢拉定是一种抗菌类药物，其化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基-2-(1,4-环
己二烯-1-基)乙酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-
羧酸。
其产地源于美国，在临床应用中，适用与于治疗敏感菌类引起的支气管炎、支气管扩张感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎等。
1.
头孢拉定的合成法
当前较为常用的头孢拉定合成法有两种，一种为化学合成法；一种为酶法。
其中化学法的混酐法生产工艺，在国内较为多用。
但酶法合成头孢拉定通常也有
较多的优点，如其合成过程中会产生较小的污染物质，而且操作简便。
1.1酶法合成
本文研究中，选用酶法合成头孢拉定进行研究分析，首先，选取7-氨基-3-
脱乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)和2,5-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐(DHME)作为原料，磷酸盐溶液作为缓冲溶液，固定化青霉素酰化酶（PGA）作为催化剂。
1.2方法：通过将原料7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)和2,5-二
氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐(DHME)，放入磷酸盐缓冲溶液中，并放入经固定化的青霉
素酰化酶作为催化剂，最终合成头孢拉定元素。
在酶法合成头孢拉定的过程中，对7-ADCA和DHME的浓度进行观察并记录，
对固定化酰化酶的用量进行计算、对催化反应过程中的温度、ph指数等进行记录。
1.3优化工艺：针对以上头孢拉定的合成工艺进行优化，首先，7-ADCA的浓
度约为反应体系的10％；其次，进行缓慢滴入DHME，通过滴入DHME可以有效降
低其降解速度，并有效控制反应中生成的副产物双氢苯甘氨酸。
最后，将反应温
度控制在20摄氏度，及ph控制在7.0时，可使反应效果变得良好。
收率可达到90%。
此外，本实验头孢拉定的合成中，固定酰化酶的用量较大，但其可以进行
回收，并在回收后可进行套用。
2.头孢拉定一水合物
固定化青霉素酰化酶3 0 g (湿品，干品约10g)加至底部有砂芯过滤装置
(孔径约100µm)、机械搅拌和夹层保温装置的酶反应器中，加入0.lmol/L磷酸盐
缓冲液(pH 7.0，60ml)，20℃加入7-ADCA(15g，70mmol)和亚硫酸氢钠(0.2g)，
搅拌下用8％氨水调至pH 7.0。
另一反应瓶中加入DHME(15.7g，77mmol)和水
(28ml)，搅拌至溶。
20℃下90min内，滴至如上酶反应器中，其间用8％氨水维
持pH 7.0。
加毕同温、同pH条件下搅拌5h，HPLC跟踪反应(7-A DCA残留低于
2mg/ml)。
冷却至0～5℃，用8％氨水调至pH 8.5，从反应器底部滤出反应液，
用水(15ml×2)冲洗酶反应器，合并滤液和洗液，过滤，升温至50℃，用10℃的
稀盐酸-水(1∶2，v/v)调节至pH 5.0，冷却至5℃，静置析晶，过滤，滤饼依次
用冷水和丙酮-水(1∶4，v/v)洗涤，45℃减压(≤–85kPa)干燥2h，得1(17.8g，90％)，mp 190～192℃(分解)[文献[8]：(192±3.4)℃]。
纯度98.0％(HPLC外
标法)。
IR、1HNMR、元素分析证实结构。
1.
结论
抗生素是微生物、动植物在其生命活动过程中所产生的，或用化学方法合成的，能在低微浓度下有选择性地杀灭、抑制各种病原微生物或肿瘤细胞的药物。
20世纪40年代，以青霉素的应用为开端，其后迅即发现了氨基糖苷、氯霉素、
四环素、大环内酯类等重要抗生素，继而又有半合成青霉素、头抱菌素、新型
β-内酰胺类抗生素被陆续推向临床，有效地治疗了包括革兰氏阳性菌、革兰氏
阴性菌、真菌等引起的各种细菌感染症。
抗生素已成为临床治疗中占据重要地位
的化学药物。
从发展趋势来看,化学合成或半合成抗生素，将会受到重视并有广
阔的发展前景。
在临床应用上,多数抗生素是抑止病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染
性疾病。
除抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗;有
些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。
抗生素不仅用于医疗，而且还应
用于农业、畜牧和食品工业等方面。
抗生素的种类繁多，结果比较复杂。
按化学
结构可分为": β-内酰胺类，包括半合成青霉素类，头孢菌素类、和其它非典型
β-内酰胺类;非β-内酰胺类，包括氨基糖苷类如庆大霉素等、大环内酯类如红霉素等、其它如四环素类等;喹诺酮类如氟哌酸等。
本文主要研究头孢菌素类合成。
如头孢拉定。
头孢拉定 (Cephradine, Velosef) 别名:先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。
本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。
本品耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。
临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。
头孢拉定作为常见的药物，及合成工艺一直在进行研究，本文以固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺为课题进行深入探讨。
青霉素酰化酶，又称为青霉素酰胺酶或青霉素氨基水解酶。
主要从大肠埃希菌胞内酶和巨大芽孢杆菌胞外酶获得，该酶已大规模应用于工业生产β- 内酰胺类抗生素的关键中间体和半合成β- 内酰胺类抗生素。
研究表明，头孢拉定的合成工艺中，化学法在我国应用较为普遍，但固定化青霉素酰化酶，合成头孢拉定的工艺方法，也可以进行广泛的应用，其具有生产污染杂质少、操作简便、收率能够达到90%等优点，虽然在合成过程中会应用到大量的固定化青霉素酰化酶元素，但青霉素酰化酶元素可以进行回收，并再次套用。
所以选用固定化青梅素酰化酶合成工艺方法，进行生产头孢拉定也是可以进行的生产方法。
参考文献
1.
叶树祥, 徐成苗, 王佳兵. 固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺研究[J]. 中国医药工业杂志, 2007, 38(9):619-620.
2.
吴薇萍. 头孢拉定生产工艺和设备的改进[J]. 化工技术经济, 2002,
20(1):48-49.
3.
宋建彬, 任孝修. 以壳聚糖为载体固定化青霉素酰化酶的研究[J]. 化工进展, 2004, 23(2):181-184.
4.
刘萍, 田洪年, 张锁庆, et al. HPLC法测定固定化青霉素酰化酶合成头孢羟氨苄的活力[J]. 中国抗生素杂志, 2018, 43(12):65-68.。
