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固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺

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头孢拉定生产工艺以及设备改进

头孢拉定生产工艺以及设备改进
算 ，理 论 设 计 上 能 够 最 终得 到头 孢 拉 定 成 品约 １ ２ ０ ｋ ｇ ，所 以
图 １改造前酰化釜示意 图 由于反应液是直接 和液氮进行接触 的， 所以并不存 在传 热间壁，这就在很大程度上节约了金属盘管，使得反应釜结 构得到进 一步简化 ，并且可 以在 吸收大量潜热 后转化 为氮 气 。此外 ，液、气两相密度存 在较 大差 异，诱发的流动 也会 加速传热 ， 从而大大缩 短了降温 时间， 减少 了液氮 的消耗量 。 改造后的酰化釜如图 ２所示 。 除此之外 ，全混釜可 以说是搅拌 釜的最理想状态 ，也就 （ 下转第 ２ ５ ２ 页）
依据上述公式计算后的收率大约 为 ７ ３ ． ６ ％ 。这一整套工艺流
程 的问题就是收率不高， 同时生产 制备 出来 的头孢拉定 比容
较 小，成 品粉子相对较 细，进行胶囊灌装时有所 不便 ，并且
产 品稳定性较差 。 通过这个实验后推行相应的改进方案 ： 选择 Ｄ Ｍ Ｆ溶剂作
２５ｌ
设备的改造流程。
关键词： 头孢拉定；生产工艺；设备 改进 中图分类号：Ｔ Ｑ ４ ６ ５ ． １ 文献标识码 ：Ａ
１ 反应 机理 头孢拉定 的制备工艺主要路线为 ：将 ４ 一 甲基吡啶作 为 制备用 的催化剂 ， 将二氯 甲烷作为溶剂 ，通过前体酸钠 与特 戊酰 氯发 生 的酸 酐 反 应 从 而 生 成 混合 酸 酐 ；此外 ，采 用 Ｄ Ｂ Ｕ 对７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ进行溶解； 混合酸酐与 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ在低温条件下发生 酰化反应 ；再用盐酸将酰化液水解后就会得到头孢拉定盐 酸盐加覆盖剂 ， 再分层后水层加三 乙胺进行 中和反应后进行 结 晶 处理 ，最 终 将 头 孢 拉 定 析 出 。其 反应 式可 如 下 所 示 ：

抗生素头孢拉定的制备工艺及应用

抗生素头孢拉定的制备工艺及应用

抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。

关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。

商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。

头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。

1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。

头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。

头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。

头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。

我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。

因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。

固定化青霉素酰化酶(PGA)生产7-ADCA技术

固定化青霉素酰化酶(PGA)生产7-ADCA技术
2.l 合成头孢氨苄
头孢氨苄别名头孢力新、先锋霉素Ⅳ、苯甘头孢菌素、头孢菌素Ⅳ。 CA 号：[15686-71－2」，分子式 C16H17N3O4S· H2O，分子量 365.41。格拉克索公司 于 1967 年首先合成，同年由礼来公司首先投入工业化生产。由 7－ADCA 与苯甘 氨酸缩合而得。
头孢氨苄用途广泛，对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、 肠杆菌及变形杆菌等引起的感染均有抗菌作用，如呼吸系统、尿路及外科手术等 引起的感染。在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用最广。
我国的头孢菌素生产起步较晚，由于受中间体合成技术的限制，我国长期 以来一直依靠进口 7－ADCA 或者进口原料药未满足国内市场需求，我国从“六五” 开始立项研制该产品，但因技术原因未能彬成工业化生产，仍然依赖进口。
在多年科研的基础上，1990 年代中期哈尔滨制药总厂投资建设了一条生产 线，成为当时中国唯—一家具有 6－APA、7－ ACA、7-ADCA 三大抗生素母核生产 能力的制药企业，现在该公司 7－AnA 生产能力已达到 22 t／a。浙江永宁制药 厂也建设了一条 50 t／a 生产线。“七五”以来，为改变我国半合成抗生素依赖 进口的局面，华药积极致力于半合成抗菌素的研究和产品升发。经过 10 年多的 不懈努力，到 1999 年初开发出了加工半合成抗菌素的中间体 6－APA、7－ADCA 等，而且还研制开发出了半合成青霉类、半合成头孢菌素类多种半合成抗菌素原 料药及制剂，华北制药信达有限公司于 1999 年 1 月 18 日全面投产，使华药的半 合成抗生素总生产能力达到 1200t/a，成为我国目前最大、也是亚洲最大的半合 成抗生素生产基地，其生产规模及技术水平都达到世界先进水平，现在华北制药 集团的 7－ADCA 生产能力达到 225t/a。“九五”期间鲁抗集团投入技改、基建 资金达 12.5 亿元，贯通了青霉素—→6-APA——→半合青——→制剂；青霉素 ——→7－ADCA－一→半合成头孢——→制剂及头孢菌素 C——→7－ACA——→ 头孢唑啉酸——→头孢唑啉钠（头孢哌酮）——→制剂等三条完整的生产链，1999 年底鲁抗医药 140 t／a 7－ ADCA 工程建成投产，成为国内 7－AnA 生产能力较 大的厂家之一。

酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展

酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展

酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：李秀娟申雪皎来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：酶法合成7-ACA近年来不断的完善，合成的效率大大提高了，而且废气、废物以及废水的排放有效的减少了。

头孢菌素类抗生素在医药行业比较常见，这是一种常用的抗生素，在合成制备的过程中，需要保证安全性以及药效。

本文对酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展进行了分析与介绍，还介绍了几种常见的合成方法，希望对相关工作人员提供一定参考与帮助，从而促进我国医药行业更快的发展。

关键词：酶法合成；7-ACA；头孢菌素；抗生素；研究酶法合成是医药行业传统的合成方法，其最早出现在20世纪60年代末，迄今已发展了50余年，在20世纪90年代，研究出了酶缩合反应技术以及固定化酶技术，相关技术人员对配套技术也进行了完善，这位大规模药物工业生产创造了良好的条件，使得酶法合成头孢氨苄、阿莫西林有了突破性进展。

我国在酶法合成的研究上也取得了一定成绩，虽然与国外先进单位有着一定差距，但是也研究出了很多有效的大规模工业生产技术，促进了我国医药事业的发展，下面笔者对酶法合成7-ACA以及头孢菌素类抗生素进行简单介绍。

1 酶法合成7-ACA的酶法合成7-ACA是头孢菌素类抗生素生产过程中重要的母核，头孢菌素的结构如图1所示，其可以抑制肽转肽酶催化产生的转肽反应，从而保证线性高聚物无法交联形成网状结构，阻止了细胞壁的合成，会导致大量的细胞死亡。

7-ACA即7-氨基头孢烷酸，采用化学法进行工业生产时，多采用的是头孢菌素C钠盐进行生产，由于这种方法的工艺比较复杂，而且生产的成本也比较高，还会对周围环境造成污染，所以，相关工作人员会选用酶法裂解简化生产过程，在优化的过程中，有效提高了回收率，还提高了产品的质量，减少了成本以及对周围环境的影响。

1.1 酶法合成7-ACA在工业生产中，7-ACA多采用的是两步酶法制备法，头孢菌素C会在通氧的环境下与D-氨基酸氧化酶反应，发生催化反应，生成了一种具有酮基的中间体以及H2O2，由于中间体并不稳定，容易发生化学氧化从而出现脱羧，生成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸，在酰化酶的作用下，还会脱去侧链，最终生成7-ACA。

头孢拉定胶囊的生产工艺

头孢拉定胶囊的生产工艺

生产设施
洁净车间
为确保生产环境的洁净度，需 要建立符合药品生产要求的洁 净车间，以减少污染和交叉污
染的风险。
通风系统
建立完善的通风系统，保证车 间的空气流通，降低空气中的 尘埃和微生物含量。
空调系统
通过空调系统控制车间的温度 和湿度，确保生产环境的稳定 。
排水系统
建立合理的排水系统，确保生 产过程中的废水能够及时排出
建立完善的维护与保养记录制度，对 设备和设施的使用情况进行跟踪管理， 及时向上级报告异常情况。
04 头孢拉定胶囊的生产安全 与环保
安全操作规程
操作人员培训
确保操作人员经过专业培训，熟悉生产设备、工艺流程及安全操作 规程。
设备维护与检查
定期对生产设备进行维护和检查，确保设备正常运行，防止因设备 故障导致的安全事故。
02 头孢拉定胶囊的制备工艺
原料选择与处理
原料选择
选择优质、稳定的头孢拉定原料，确保生产出的胶囊具有高纯度和稳定性。
原料处理
对原料进行必要的干燥、粉碎、筛分等预处理，以满足后续工艺的要求。
胶囊制备工艺流程
配料混合
01
将处理好的头孢拉定原料与其他辅料进行配料混合，制成均匀
的颗粒。
填充胶囊
02
将颗粒填充到空胶囊中，确保每个胶囊中的药物量准确且一致。
05 头孢拉定胶囊的市场前景 与发展趋势
市场前景分析
01
市场需求持续增长
随着抗生素的广泛应用，头孢拉 定胶囊作为常用的抗生素药物， 市场需求持续增长。
02
区域差异明显
03
竞争格局稳定
不同地区和国家对头孢拉定胶囊 的需求存在差异，发展中国家市 场需求增长较快。

酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展

酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展

史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081 酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展芮菊1张体磊2山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272100摘要头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位，相关产品的酶法合成备受关注；酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率，减少了三废排放。

综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。

关键词头孢菌素；酶法合成；7-ACAProgress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporinsRui Ju1Zhang Ti-Lei 2Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、c efazolin、cefalexin and cefradine. Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的ß-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。

青霉素酰化酶固定化工艺浅析

青霉素酰化酶固定化工艺浅析

回收 率 ＝ 固定 化 酶 活 总量 ， 结合酶活总量 ：
酶 固定 在 一 些 坚 固 耐 磨 的 载 体 ． 能够反复 多次使用 ， 减 少 酶 的用 量 和 酶 对 下 游 产 品 的 污 染 ． 节约分离 费用 ． 减 少 对 刺 激 性化学 品的需求 ， 在 温和 、 无 环 境 污染 的 条 件 下 完 成 化 工 医 药 生产 ． 从 而 实 现绿 色化 学 ， 有 助 于保 护 环 境 。 经 固定 化 的 酶 与 游 离 酶 相 比具 有 稳 定 性 高 、 回 收方 便 、 易与反应体系分离 、 可多次反复使 用 、 成本低廉 等优点 ． 可 以有 效 防 止 对 产 物 的 蛋 白污染 和微 生 物 污 染 等 。 具 有 非 常 广 阔的 发 展 前途 。
时 间为 ２ ４ ｈ ～ ２ ８ ｈ 表 ２ 固定 化 时 间 对 固定 化 酶 活 及 回收 率 的 影 响
时 间
ｈ
２ ０ ２ ４
２ ８
产 品的性能 、 质量 及成本等有 直接影响 的工序 ， 固 定 化 效 果 的好 坏 直 接 影 响 了产 品 收 率及 酶 的使 用 效 果 。固定 化 酶 应 用
序 号 残 余 酶 液 结 合 酶 活 固定 化 酶 活
酶活 Ｉ ｌ ／ ｒ ｎ ｌ 总量 Ｍｕ
１ ３． ８ ２ ０ ８ ． ３ ４
主 要 研 究 内容 生 物 工 程 酶 是 一 种 可 使 生 物 降解 的蛋 白质 ，
它可以提高生产效率 、 降 低 成 本并 生 产 出 更 优 质 的 产 品 。青 霉 素 酰 化 酶 可 用 于 制 备半 合 成 青 霉 素 的关 键 中 间 体 ６ 一 氨 基 青霉烷酸 （ ６ － Ａ Ｐ Ａ） ， 青 霉 素 Ｇ钾 盐 在 青 霉 素 酰 化 酶 的作 用 下

抗生素——头孢拉定

抗生素——头孢拉定


通过以上两种方法的对比，可以看出二者的优缺点。第一种合成方法 明显影响了头孢拉定成品的比旋度和澄清度。同时，头孢拉定的颜色 和稳定性也较差。发现结晶母液中乙睛的比例降低时，尽管结晶率有 所减少，但头孢拉定的含量明显升高。收成率为92%。第二种合成方 法在头孢拉定生产中水解时析出大量白色固体头孢类拉丁盐酸盐，由 于水解时析出大量头孢拉定盐酸盐固体，只是无法分相除杂质，生产 无法进行，这是生产放大过程产生的问题，生产放大情况有异于实验 室量少情况，可以对搅拌形式及水量进行检测。搅拌形式对水解析出 物有很大影响，水解时加入酸水，整个物料体系为两箱，小试时，由 于物料少，一般搅拌能将两相体系充分混合，而在大生产中，锚式搅 拌，不利于两相的充分混合，使局部酸度过高，从而诱发头孢拉定盐 酸盐固体析出。虽然水量增加，也可是头孢拉定盐酸盐不析出，由于 头孢拉定在水中微溶，水量增加，使收率增加。总收率为88%。综上 所述，第一种合成方法更好。
性状

该品为白色或类白色结晶性 粉末；微臭。该品在水中略 溶，在乙醇、氯仿、乙醚中 几乎不溶。比旋度取该品， 精密称定，加醋酸盐缓冲液 （取醋酸钠1.36g，加水约 50ml溶解，用冰醋酸调节PH 值至4.6，加水稀释至100ml） 溶解并制成每1ml中含10mg 的溶液。依法测定，比旋度 为 80度至 90度。
药理毒理


该品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青 霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血 性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳 性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。 厌氧革兰阳性菌对该品多敏感，脆弱拟杆菌 对该品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球 菌属对该品耐药。该品对革兰阳性菌与革兰阴性 菌的作用与头孢氨苄相似。该品对淋球菌有一定 作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜血杆菌 的活性较差

酶法制备头孢克洛的工艺优化

酶法制备头孢克洛的工艺优化
(1 Hunan Provincial Key Laboratory of Forestry Biotechnology, Central South University of Forestry Technology, Changsha 410004； 2 Changsha Kaixiao Biotechnology Co., ltd, Changsha 410006)
度、反应pH的调整和优化，提供了较好的工艺线 路，提高了反应的转化率并且确保了酶的反应批次
及收率，也促进了酶法制备头孢克洛的产业化。
1 材料与方法 1.1 材料
合成用固定化青霉素酰化酶(湖南南北旺生物技 术有限公司)；头孢克洛标准品(江苏苏州中联化学制 药有限公司)；7-ACCA、D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(浙 江普洛制药有限公司)；其它试剂(市售分析纯)。 1.2 方法 1.2.1 7-ACCA含量测定及转化率、收率计算
收稿日期：2019-06-05 作者简介：莫俊恺，男，生于1994年，硕士，E-mail: 596354407@ *通讯作者，E-mail: lijilie12@
酶法制备头孢克洛的工艺优化2
图1 合成用固定化青霉素酰化酶产头孢克洛 Fig. 1 Production of cefaclor by synthetic immobilized penicillin acylase
Abstract The experiment research about using synthetic immobilized penicillin acylase for cefaclor from 7-ACCA was performed. After optimizing the key parameters of the enzymatic reaction including mass concentration of substrate, reaction temperature, and reaction pH, we drew a conclusion that under the condition of mass concentration of substrate of 175.81g/L, reaction temperature of 13.9℃, and reaction pH of 6.43, the effect of synthetic immobilized penicillin acylase for cefaclor from 7-ACCA was the best, the conversion rate reached about 98 percent, the yield was guaranteed more than 95 percent. The data of cefaclor boutiques and cefaclor standards were compared by HPLC chromatogram. At the same time, the stability of the immobilized enzyme was also tested.

生物酶法制备头孢拉定的工艺研究

生物酶法制备头孢拉定的工艺研究

生物酶法制备头孢拉定的工艺研究摘要：头孢拉定作为基础用药，市场需求巨大，针对化学合成的各种弊端，采用生物酶催化法制备头孢拉定。

通过通过单因素实验，系统考察各因素对合成反应的反应时间、收率和产品纯度的影响。

最终确定合成反应母核侧链投料比为1:1.3，母核与酶投料比为1:4，反应温度为20~25℃，最终合成反应收率达到135%，产品纯度为98%以上。

本研究为固定化酶反应的工业化生产提供了实验依据，为企业进一步降低成本、提高效益提供了参考与借鉴，具有实际应用价值。

关键词：酶法；制备；头孢拉定；青霉素酰化酶中图分类号：Q814文献标志码：A第一作者：孙晴(1983年—)，女，本科，工程师。

研究方向：工业废水处理技术。

***************。

[基金项目]河北省创新能力提升计划项目（NO.22567671H）中图分类号Q814文献标识码A头孢拉定属于第一代半合成头孢菌素，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌有迅速而可靠的杀菌作用，在临床上具有广泛的应用价值，是国民需求量较大的基础用药[1-2]。

生产头孢拉定的方法主要有化学法和生物酶法。

目前广泛应用的化学法是将母核7-ADCA和侧链双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐预保护后进行缩合反应，再经过水解、结晶，得到头孢拉定产品。

合成反应需要处于无水和低温的环境中，设备条件要求严苛，反应周期长[3]。

生产过程中需要使用大量有机溶剂和试剂，一方面会造成溶剂残留影响产品质量，另一方面生产废水较多，后期处理难度大，费用高。

由于化学法的诸多缺点，近年来诸多企业开始利用生物酶法合成头孢拉定。

此法是利用固定化的青霉素酰化酶将母核7-ADCA和侧链双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐在常温下进行缩合反应，一步催化即可得到目标产物[4]。

作为催化剂的固定化酶可以回收利用进而节约成本[5]。

该工艺条件温和，反应转化率高，副产物少，而且不使用有机溶剂，对环境友好，与化学法相比酶法更加有利于工业化生产[6]。

头孢拉定生产工艺以及设备改进

头孢拉定生产工艺以及设备改进
科 技
徐 昊泽
（ 杭 州赛 诺菲 民生健 康 药业有 限公 司 ， 浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ０ ） 摘 要： 头孢拉 定对人 体发生炎症等疾病具有非常 良好的治疗效果 ， 但 是 由于这种 药物 自身制备和生产还 存在 一些 困难 ， 加 上近几 年 对这种 药物 的需求程度有很大的提升 ， 因此这就 需要在原有的基础上对这种 药物的制备生产工 艺进行合理的改进 ， 从根 本的角度上提 升这项 药物 的生产 效率 ， 为制药企业带来一定经济利益。 关键词 ： 头孢拉定 ； 酰化釜 ； 传 热； 传 质 在对头孢拉定进行研究 中清楚发现这种药物 自身是一种半合成抗 热交 换 ，利 用液 氮 的相 变 化 ， 吸 使 反 应液 达 到低 生素， 对于人体发生炎症的现象具有非常 良好的治疗效果。 而且这项药 收大 量 的潜 热 ， 物在对人们发生疾病情况进行治疗 时还具有很多的优点，不仅仅 自身 温。由于是问壁传热， 传热面积 的副作 用 比较小 ， 而 且用 途还 很 广泛 ， 这 也从根 本 的角 度 上决定 这种 药 有 限 ， 仅 依靠 酰化 釜 中搅 拌 的搅 一 ｒ 、 物在我国临床医学上的重要性 。但是在对这种药物 的制备方法进行深 动使传热均匀 ，因此传热不充 入分析 ， 清楚发现采用传统方法进行制备还存在一些问题 ， 因此这就需 分 ， 冷却时间长 ， 易产生副产物 要你在原有基础上对生产Ｔ艺和设备进行改进 ，促使这种药物的生产 头孢 氨苄 ，液氮 的 消耗 量也 大 。 另外 ，反应的传质也不彻底 ， 反 效 率能 够有 一定提 升 。 图 １ 头 孢 拉 定 的提 取 过 程 １ 反应机 理 应液中 ２ Ｅ 械 余量高。改造前 的设备 示意 网如 图 ２ 。 对于这种药物的制备来说， 传统 的方法主要采用利 ４ 一甲基吡啶 作为催化剂的方式进行制备 ， 并且在其溶剂中加入二氯甲烷。 其根本原 现 在 ，在改 进 丁 艺的 同 时 ， 理就是公国物质之间的化学反应生成头孢拉定。而且在这个过程中还 对 关键 没备酰 化 釜进 行 了改 造 。 需要涉及合理的酰化反应 ，酰化液主要提取方法是通过盐酸水解进行 考虑到冷媒液氮几 乎不 含水 及 蕞氯进 提取的。、 另外在这个过程 巾还需要涉及析液分层 ， 并在析液中对含有 杂质（ 含水量小于 ７ ８ ０ Ｇ ＠７ Ｅ Ｃ ） ， 头孢拉定的物质进行提取 ， 得出较纯 的头孢拉定晶体 ， 这个时候就可以 用直接接触传热 来替代 间壁传 将得到的晶体物质进行第二次加工处理 ，制备疗效更好的头孢拉定药 热。 具体方法是将液氮直接通人 反 应釜 底部 ， 液 氮 吸收 热量 发 生 物。在整个过程中涉及的化学反应式在图 １ 中有详细的描述。 在图 １ 中可以清楚发现在这项制备过程 中涉及的反应原料和中问 相变化产生的氮气从反应 釜上 物质均会溶 于水， 而且还会与空气中的氧气发生氧化反应。Ｌ 犬 Ｊ 此在整个 部 的排气 管排 出釜外 。 化学实验提取过程中， 应该注意不要直接与水源和空气进行接触。 这样 由于 液 氮 直 接 与 反 应 液 接 图 ２ 改 造前 的酰 化 釜 示 意 图 没有 了传 热 间 壁 ， 换 热 面就 做 的根本 目的不仅仅能够减少提取中原料和 中间物质的消耗 ，对头抱 触 ， 拉定的提取纯度也有很好 的保证 。在对整个提取过程中产生的中间物 是 两个 介质 之 间 的接触 面 积 ， 这 质７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ在进行溶解同时还需要进行酸酐的制备。这个过程进行时 样就省却了许多金属盘管 ， 简化 而且液氮吸收 还需要对中间物质进行溶解之后第一时间与酸酐进行冷却混合 。需要 了反应釜的结构 ， 注意 的是在 进 行酸 酐反 应和 酰 化反应 的时候 ，还 要对 其 中应该 哦遵 循 大量潜热 ， 转变为氮气 ， 气液两 的要求全面把握。 其根本要求在于低温操作 ， 这就需要利用液氮作为低 相接触面积可以通过气泡 、 液滴 分散 的 形式 ， 增 大到 问壁 式所 难 温媒体物质对这两个反应全面落实。 ２ 工艺 改进 方 案 以比拟 的程 度 。气 、 液两 相 的密 引起 的流 动也 大 在对整个实验过程进行全面考虑中，清楚发现这一制备过程中需 度差 异 也很 大 ， 要考虑的因素非常多，不仅仅需要对头孢拉定 的成品质量进行全面考 大促进了传热， 使反应的降温时 图 ３ 改 造后 的酰 化 釜 示 意 虑， 还需要从根本的角度上保证其中问物质和相关原料的稳定性。 加上 间大大缩短 ， 反应 的副产物头孢 在生产效率进行考虑的同时还需要保证头孢拉定 自身能够具备较高的 氨苄的含量减少了将近 ｌ ％， 氮的消耗量大大降低。改造后的酰化釜示 意图如 图 ３ 。 收牵Ｉ 生。 采用传统的制备方法进行头孢拉定 的提取 ，在结晶之后对头孢拉 另外， 搅拌釜的理想状态为“ 全混釜” ， 即容器内液体浓度均一。 加了 传质不充分。 而气 定的分子质量进行测量清楚发现在这个过程中头孢拉定 自身收率还处 盘管的酰化釜是依靠釜中搅拌的搅动来使传质均匀 ， 于比较低 的水平 ， 并不能满足我国现在社会上对这种药物的收率要求 。 液直接接触的反应 ， 由于气泡的不断产生 、 成长和脱离 ， 从而引起附近 使反应釜内反应物料完全混合均匀 ， 强化了传 凶ｌ ｔ ｖ ， ＿ ａ ｇ就需要对传统制备工艺进行工艺和设备的改善，从根本的角度 的液体发生剧烈的搅动 ， 上提高头孢拉定的收率 ， 使其能够符合现在社会大的发展需求 。 质效果 ， 反应的转化率增加 了近 ｌ ０个百分点 ， 反应液 中７ － Ａ Ｄ Ａ Ｃ残余 在对工艺改进进行全面研究中清楚发现将原有的 ＭＩ Ｂ Ｋ溶剂换成 量由大于 ５ ％下降到 １ ４ ％一 ０ ． ７ ％。反应时间也 由原来的４ ｈ 缩短为 ３ ｈ 。 结 束语 Ｄ ＭＦ 溶剂 ， 并在回收过程中采用盐回收法进行回收， 会使得头孢拉定的 回收率有明显上升 ， 得到的头孢拉定晶体 自身的比容也会明显增长， 这 头孢拉定生产设备改进后 ， 反应所需冷媒液氮的消耗量大大减少。 种现象的变化对制剂生产的顺利进行和药物 ｔ ｑ 身稳定性提高起到非常 从整个改进方案中可以看出，液氮的单耗减少 了约一半 ，改造效果明 显。目前生产设备 的运行稳定 ， 生产效率高 ， 到了预期的目标 。实践证 重要 的作 用 。 ３设备改造 明， 我 们对 头孢 拉定生 产工 艺和设 备 的改进是 成功 的 。 参考 文献 在对整个提取过程进行研究中清楚发现其最关键的步骤在于酰化 反应 ，也就是说整个酰化反应的转化率与产品 自身质量之 间存在非常 『 １ １ 杨铮， 欧阳丽影 刘ｇ ｒ － Ｅ ， 杨利红． 气相 色谱法测定头孢唑林酸 中特戊酰 紧密的联系。 这也 从根本的角度上说明要想提高整个过程的生产效率 ， 氯的残留量Ⅲ． 中国药师 ， ２ ０ １ ４ （ ７ ） ． 就需要对反应中使用的酰化釜设备有很高的要求。而且酰化釜内部进 ｆ ２ １ 李娅 萍湖 昌勤， 谢元超， 姜雄平， 魏立平， 武向峰． 头孢氨苄 、 头孢拉定原 一 萘 酚的控 制 『 Ｊ ］ 尚 物 分析 杂志 ， ２ ０ １ ２ （ ４ ） ． 行 的实验主要包括两个方面。 第一 ， 酸酐反应。 第二， 酰化反应。因此这 料 中残 留 ２ 就需要对整个酰化釜中涉及的各个部件有一个全面的考虑 ，从根本 的 『 ３ 渚睿 智， 孟献 梁涨 宝． 头匏扛 定结 晶工 艺阴 ． 化 工进 展 ， ２ ０ ０ ＠１ ￣ ． 『 ４ １ 蒋剑波． Ｒ Ｐ － ＨＰ Ｌ Ｃ法测定原料药 中头孢拉定的含量ｌ Ｊ １ ． 吉首大学学报 角度上促使整个制备过程 的顺利进行。 自然科 学版） ， ２ ０ ０ ３ （ ３ ） ． 原来的生产方式是将冷媒液氮通过酰化釜内的盘管与反应液进行 ｆ

酶法合成头孢克洛工艺研究

酶法合成头孢克洛工艺研究

酶法合成头孢克洛工艺研究邓凯顺;顾兰智;李秀立【摘要】目的酶法合成头孢克洛工艺优化并回收套用母液中的头孢克洛.方法采用酶催化法,以7-氨基-3-氯-头孢烯酸(7-amino-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid,7-ACCA)为母核,苯甘氨酸甲酯(D-phenylglycine methyl ester,PGM)为酰基供体,在水相中用固定化青霉素酰化酶(penicillin G acylase,PGA)催化合成头孢克洛(cefaclor).对投酶量、侧链与底物投料比、反应温度、反应pH、反应时间及母液中头孢克洛的回收套用等条件进行优化,考察头孢克洛摩尔收率及产品质量.结果工艺优化后头孢克洛摩尔收率75％以上,套用回收母液中的头孢克洛后摩尔收率80％以上,高于目前化学法的收率(65％～70％),产品质量合格.结论酶法合成头孢克洛工艺反应条件温和,收率高,排放废水中仅含有一些简单的无机盐,对环保无压力,属于绿色合成工艺.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2015(040)002【总页数】5页(P96-99,119)【关键词】青霉素G酰化酶;头孢克洛;7-ACCA【作者】邓凯顺;顾兰智;李秀立【作者单位】石药集团中诺制药(石家庄)有限公司河北省抗生素工程技术研究中心,石家庄050041;河北化工医药职业技术学院,石家庄050026;石药集团中诺制药(石家庄)有限公司河北省抗生素工程技术研究中心,石家庄050041【正文语种】中文【中图分类】R978.1+1头孢克洛为广谱半合成头孢菌素类抗生素。

对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。

对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。

头孢拉定工艺流程

头孢拉定工艺流程

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固定化青霉素酰化酶(PGA)生产7-ADCA技术

固定化青霉素酰化酶(PGA)生产7-ADCA技术
l 产品简介
7－ADCA 英文名称为 7－Amino－3－desacetoxyceph-alosporanic Acid, 产品为白色或微带黄色结晶性粉末。在水、乙醇或丙酮中不溶，在强酸或强碱溶 液中溶解。分子式 C8H10N2O3S。
2 用途
7－ADCA 是一种重要的头孢类抗菌素半合成中间体，在医药合成中主要用 于合成以下几种失孢菌素类药物：
我国的头孢菌素生产起步较晚，由于受中间体合成技术的限制，我国长期 以来一直依靠进口 7－ADCA 或者进口原料药未满足国内市场需求，我国从“六五” 开始立项研制该产品，但因技术原因未能彬成工业化生产，仍然依赖进口。
在多年科研的基础上，1990 年代中期哈尔滨制药总厂投资建设了一条生产 线，成为当时中国唯—一家具有 6－APA、7－ ACA、7-ADCA 三大抗生素母核生产 能力的制药企业，现在该公司 7－AnA 生产能力已达到 22 t／a。浙江永宁制药 厂也建设了一条 50 t／a 生产线。“七五”以来，为改变我国半合成抗生素依赖 进口的局面，华药积极致力于半合成抗菌素的研究和产品升发。经过 10 年多的 不懈努力，到 1999 年初开发出了加工半合成抗菌素的中间体 6－APA、7－ADCA 等，而且还研制开发出了半合成青霉类、半合成头孢菌素类多种半合成抗菌素原 料药及制剂，华北制药信达有限公司于 1999 年 1 月 18 日全面投产，使华药的半 合成抗生素总生产能力达到 1200t/a，成为我国目前最大、也是亚洲最大的半合 成抗生素生产基地，其生产规模及技术水平都达到世界先进水平，现在华北制药 集团的 7－ADCA 生产能力达到 225t/a。“九五”期间鲁抗集团投入技改、基建 资金达 12.5 亿元，贯通了青霉素—→6-APA——→半合青——→制剂；青霉素 ——→7－ADCA－一→半合成头孢——→制剂及头孢菌素 C——→7－ACA——→ 头孢唑啉酸——→头孢唑啉钠（头孢哌酮）——→制剂等三条完整的生产链，1999 年底鲁抗医药 140 t／a 7－ ADCA 工程建成投产，成为国内 7－AnA 生产能力较 大的厂家之一。

酶法合成研究进展

酶法合成研究进展

β-内酰胺抗生素的酶法合成研究进展β-内酰胺抗生素经过多年的发展，己成为抗生素中的最主要类型之一。

由于具有良好的抗菌效力，较低的毒副作用，在临床上广泛应用，其发展非常迅速。

现全世界耗用量已过万吨，预计今后还会增长。

其中，青霉素和头孢菌素为最重要的两大类β-内酰胺抗生素。

酶法合成技术始于20世纪60年代末70年代初，经过 30多年的发展，现在酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展，配套技术日益完善，具备了大规模工业化生产的条件。

全球著名的β-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。

由于酶法应用于β-内酰胺抗生素合成，不仅可减少反应步骤，而且还可减少废弃物的产生，有利于保护环境，降低生产成本，产品质量优异，所含杂质极少。

因此，21世纪β-内酰胺抗生素的酶法合成将是发展的必然趋势。

我国酶法合成研究起步并不晚，但至今仍未形成大规模工业化生产，与国外先进厂家差距较大。

随着我国经济快速发展，人们对自身居住环境的要求，政府对环保的重视，政府和越来越多的企业加大“绿色化学制药”的研究开发，特别是加快工业化生产的推进进程。

现将近年来β-内酰胺抗生素合成研究、产品的分离纯化、酶反应器研究进行概述。

1 现状青霉素中如氨苄西林、阿莫西林等，头孢菌素中如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢唑林等，这些产品有化学半合成法（简称化学法）和酶半合成法（简称酶法）。

化学法是将母核与侧链以化学法缩合，现在世界上绝大多数生产这些产品的企业使用的是化学法，常用的方法有酰氯法、混合酸酐法、Vilsmeier法及活性醋法。

酶法则是将母核与侧链通过酶催化缩合。

化学法需要较多的有机化学原料（如溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺），反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低（有的需低至零下90℃），反应步骤多，产生大量的三废需处理。

这些产品酶法合成技术自1969年开始报道，但由于当时酶的性能较差，分离纯化技术也一直未能很好的解决，因此多年来酶法合成技术仍处于研究和试生产阶段。

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固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工
艺
【摘要】目的：对固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺进行研究。

方法：用7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢霉烷酸和2,5-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐在磷酸
盐缓冲液体系中(20℃，pH 7.0)。

结果：利用固定化青霉素酰化酶催化剂合成抗
生素头孢拉定。

合成工艺良好。

收率为90%。

结论：固定化青霉素酰化酶催化和
成抗生素头孢拉定工艺，具有良好的收率，其收率可高达90%，可以进行大量生产。

【关键词】固定化青梅素酰化酶；头孢拉定；合成工艺
药物合成是药物化学的中心，是药物改造以及验证设计药物的关键，在医药
工业中占有极重要的地位。

头孢拉定是一种常见的合成类药物，其特有的“定制化”工艺研发模式能够药效更为稳定。

固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺
具有以下特点：可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物；可控
性－重现性要好，要能保证不同批次之间，产品质量的一致性，并符合质量标
准的要求；合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的
要求；优选低毒性的溶剂、试剂；环境保护和劳动保护；成本核算。

药物合成过
程中抗生素药物合成居多。

头孢拉定是一种抗菌类药物，其化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基-2-(1,4-环
己二烯-1-基)乙酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-
羧酸。

其产地源于美国，在临床应用中，适用与于治疗敏感菌类引起的支气管炎、支气管扩张感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎等。

1.
头孢拉定的合成法
当前较为常用的头孢拉定合成法有两种，一种为化学合成法；一种为酶法。

其中化学法的混酐法生产工艺，在国内较为多用。

但酶法合成头孢拉定通常也有
较多的优点，如其合成过程中会产生较小的污染物质，而且操作简便。

1.1酶法合成
本文研究中，选用酶法合成头孢拉定进行研究分析，首先，选取7-氨基-3-
脱乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)和2,5-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐(DHME)作为原料，磷酸盐溶液作为缓冲溶液，固定化青霉素酰化酶（PGA）作为催化剂。

1.2方法：通过将原料7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)和2,5-二
氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐(DHME)，放入磷酸盐缓冲溶液中，并放入经固定化的青霉
素酰化酶作为催化剂，最终合成头孢拉定元素。

在酶法合成头孢拉定的过程中，对7-ADCA和DHME的浓度进行观察并记录，
对固定化酰化酶的用量进行计算、对催化反应过程中的温度、ph指数等进行记录。

1.3优化工艺：针对以上头孢拉定的合成工艺进行优化，首先，7-ADCA的浓
度约为反应体系的10％；其次，进行缓慢滴入DHME，通过滴入DHME可以有效降
低其降解速度，并有效控制反应中生成的副产物双氢苯甘氨酸。

最后，将反应温
度控制在20摄氏度，及ph控制在7.0时，可使反应效果变得良好。

收率可达到90%。

此外，本实验头孢拉定的合成中，固定酰化酶的用量较大，但其可以进行
回收，并在回收后可进行套用。

2.头孢拉定一水合物
固定化青霉素酰化酶3 0 g (湿品，干品约10g)加至底部有砂芯过滤装置
(孔径约100µm)、机械搅拌和夹层保温装置的酶反应器中，加入0.lmol/L磷酸盐
缓冲液(pH 7.0，60ml)，20℃加入7-ADCA(15g，70mmol)和亚硫酸氢钠(0.2g)，
搅拌下用8％氨水调至pH 7.0。

另一反应瓶中加入DHME(15.7g，77mmol)和水
(28ml)，搅拌至溶。

20℃下90min内，滴至如上酶反应器中，其间用8％氨水维
持pH 7.0。

加毕同温、同pH条件下搅拌5h，HPLC跟踪反应(7-A DCA残留低于
2mg/ml)。

冷却至0～5℃，用8％氨水调至pH 8.5，从反应器底部滤出反应液，
用水(15ml×2)冲洗酶反应器，合并滤液和洗液，过滤，升温至50℃，用10℃的
稀盐酸-水(1∶2，v/v)调节至pH 5.0，冷却至5℃，静置析晶，过滤，滤饼依次
用冷水和丙酮-水(1∶4，v/v)洗涤，45℃减压(≤–85kPa)干燥2h，得1(17.8g，90％)，mp 190～192℃(分解)[文献[8]：(192±3.4)℃]。

纯度98.0％(HPLC外
标法)。

IR、1HNMR、元素分析证实结构。

1.
结论
抗生素是微生物、动植物在其生命活动过程中所产生的，或用化学方法合成的，能在低微浓度下有选择性地杀灭、抑制各种病原微生物或肿瘤细胞的药物。

20世纪40年代，以青霉素的应用为开端，其后迅即发现了氨基糖苷、氯霉素、
四环素、大环内酯类等重要抗生素，继而又有半合成青霉素、头抱菌素、新型
β-内酰胺类抗生素被陆续推向临床，有效地治疗了包括革兰氏阳性菌、革兰氏
阴性菌、真菌等引起的各种细菌感染症。

抗生素已成为临床治疗中占据重要地位
的化学药物。

从发展趋势来看,化学合成或半合成抗生素，将会受到重视并有广
阔的发展前景。

在临床应用上,多数抗生素是抑止病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染
性疾病。

除抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗;有
些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。

抗生素不仅用于医疗，而且还应
用于农业、畜牧和食品工业等方面。

抗生素的种类繁多，结果比较复杂。

按化学
结构可分为": β-内酰胺类，包括半合成青霉素类，头孢菌素类、和其它非典型
β-内酰胺类;非β-内酰胺类，包括氨基糖苷类如庆大霉素等、大环内酯类如红霉素等、其它如四环素类等;喹诺酮类如氟哌酸等。

本文主要研究头孢菌素类合成。

如头孢拉定。

头孢拉定 (Cephradine, Velosef) 别名:先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。

本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。

本品耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。

临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。

头孢拉定作为常见的药物，及合成工艺一直在进行研究，本文以固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺为课题进行深入探讨。

青霉素酰化酶，又称为青霉素酰胺酶或青霉素氨基水解酶。

主要从大肠埃希菌胞内酶和巨大芽孢杆菌胞外酶获得，该酶已大规模应用于工业生产β- 内酰胺类抗生素的关键中间体和半合成β- 内酰胺类抗生素。

研究表明，头孢拉定的合成工艺中，化学法在我国应用较为普遍，但固定化青霉素酰化酶，合成头孢拉定的工艺方法，也可以进行广泛的应用，其具有生产污染杂质少、操作简便、收率能够达到90%等优点，虽然在合成过程中会应用到大量的固定化青霉素酰化酶元素，但青霉素酰化酶元素可以进行回收，并再次套用。

所以选用固定化青梅素酰化酶合成工艺方法，进行生产头孢拉定也是可以进行的生产方法。

参考文献
1.
叶树祥, 徐成苗, 王佳兵. 固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺研究[J]. 中国医药工业杂志, 2007, 38(9):619-620.
2.
吴薇萍. 头孢拉定生产工艺和设备的改进[J]. 化工技术经济, 2002,
20(1):48-49.
3.
宋建彬, 任孝修. 以壳聚糖为载体固定化青霉素酰化酶的研究[J]. 化工进展, 2004, 23(2):181-184.
4.
刘萍, 田洪年, 张锁庆, et al. HPLC法测定固定化青霉素酰化酶合成头孢羟氨苄的活力[J]. 中国抗生素杂志, 2018, 43(12):65-68.。