第八章 拟胆碱药和抗胆碱

抗胆碱药的最低结构要求
R是烷基，R’是H以外的任何取代基，R’的环状基团通常是苯基、环 己基和环戊基及其相应的不饱和基因(如环己烯基，环戊烯基等)，也 可能是芳杂环。一般认为同一碳原子上含有二个环状阻断基团的化合 物抗胆碱活性最大，引入第三个环状取代基后，将降低抗胆碱活性。
临床上应用的M受体阻断剂
OH
盐酸苯海索
丙环定
吡哌立登
O O OH N
CH3 CH3 .HCl
盐酸贝那替嗪
CH3 CH3
季 氨 类
H3C O O
N
+
CH3 Br CH3
O O OH
CH3 Br N+ CH3
O
溴丙胺太林
格隆溴铵
Summary
• • • •
理解Ach与AchE的作用机理。 掌握拟胆碱药的两种类型。 有机磷酸酯与AchE作用及解毒机制。 抗胆碱药分为三种类型及了解几种颠茄生物 碱的结构。
Q’s？
1. 举例说明拟胆碱药分为哪二种类型？ 主要的差别？ 2. 有机磷农药中毒的机理及解毒机理？ 3. 如何合成山莨菪碱？
THE END
（Tropane），其结构中有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托烷3位有 -羟基取代时称为托品（Tropine，亦称莨菪醇），有2个手性碳原子C-1和C-5，由于内消旋 也无旋光性。托烷和托品都有两种稳定构象，以托品为例，分别为椅式和船式，二者互为平
衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。
叔胺类 口服易吸收，解痉作用较明显， 也具抑制胃酸分泌的作用。
季氨类 抑制胃肠道平滑肌作用较强、 较持久，很少发生中枢作用。
二环丙醇胺类 中枢性抗胆碱药， 治疗帕金森氏症引起的震颤、 肌肉强直和运动功能障碍等。
取代苯乙酸酯类
二 环 丙 醇 胺 类 取 代 苯 乙 酸 酯 类
N OH
.HCl
N
OH
N
8 N 7 6 5 1 4 2
N H
3
N
OH
H OH船式莨菪烷 Nhomakorabea椅式
CH3 N
HCl H3CO O OCH3 N
HOCHCH2CH2HO CHO CH3 HCl
CH3NH2, OC(CH2COOH)2 CH3COONa
HO
N
CH3 HCl CHCOCl
O
CH3COCl
H3CCOO
H2/Ni
H3CCOO
H3C
H N O
O N
CH3 H2O N
HO N
CH3 + CH3NH2 + CO2 N CH3 CH3 Eseroline [O] CH3
CH3 CH3
O O N
N
CH3 CH3 Rubreserine
西非洲出产的豆科植物毒扁豆中提取的一种生物碱，性质不稳定，其结晶或 水溶液露置空气中或遇光、热，即渐变为淡红色或红色，这是由于水解生成 毒扁豆酚碱（Eseroline）后，被氧化为红色的依色林红（Rubreserine）。依 色林红含有醌式结构，进一步氧化生成依色林蓝、依色林棕。 碱性条件下更易被水解和氧化，光、热、空气、重金属离子对此有催化作用。 毒扁豆酚碱及其氧化产物均无抑酶活性。
CH2OCOCH3
N
CH3 HCl
O
OH N
CH3
H3CCOO H CH2OCOCH3 OCOCHC6H5
H2O, HCl
HO H CH2OH OCOCHC6H5
Synthesis of Anisodamine
二、合成抗胆碱药
合成抗胆碱药的结构设计大多采用分子修饰的原理： (1)找出阿托品结构中的药效基团 (Pharmacophoric groups); (2)引入“阻断基团”(B1ocking moiety); (3)运用生物电子等排原理(Bioisosterism)进行基团的变换。
N CH3
O AChE Ser
+
N
OH I-
碘解磷定
N CH3
+
N
OH Cl氯解磷定
O AChE Ser O P(OR)2 HO PAM
O P OR + HO PAM OR
O AChE Ser OH + PAM OP(OR)2
解磷定作用机理
第二节 抗胆碱药 （Anticholinergic Agents）
第八章 拟胆碱药和抗胆碱药
（Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents）
【目的要求】 1．掌握各类药物的作用机制；典型药物的结构和合成。 2．熟悉典型药物的典型性质，构效关系 。 3．了解发展动态。 【教学内容】 1． 拟胆碱药物介绍。 2． 抗胆碱药介绍。
毒扁豆碱（Physostigmine）
H 3C
H N O
O
CH 3
N N CH 3 CH 3
化学名为(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇甲 基氨基甲酸酯（(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-rimethylpyrrolo[2,3-b] indol-5-ol methylcarbamate）。别名依色林Eserine）。
Cholinomimetic Drugs of Direct-acting on Cholinoreceptors
• 分为两种类型：
(1) 完全拟胆碱药,作用完 全与乙酰胆碱相似，既 作用于M—胆碱受体， 也作用于N—胆碱受体。
氯化氨甲酰胆碱
（2）毒蕈碱样作用拟胆碱 药，只有乙酰胆碱的M 样作用，没有或几乎没 有N样作用。
• 胆碱能神经系统兴奋性低下引起的病理状态须用拟胆碱药治疗， 胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态也需要药物治疗：抑制乙酰 胆碱的生物合成或释放和阻止乙酰胆碱同受体的作用。 • 抗胆碱药属于阻断乙酰胆碱同受体相互作用的药物。
按作用部位和阻断受体亚型的不同，分为：
• Ｎ１受体阻断剂------治疗高血压 • Ｎ２受体阻断剂------全麻辅助药 • Ｍ 受体阻断剂------解痉止痛、散瞳
根据神经的化学传递学说，胆碱能神经冲 动到达神经末梢时，在神经末梢释放的递 质(Transmitter)为乙酰胆碱(Acetylcho1ine chloride)。
+ Cl-
Acetylcholine Chloride
• 乙酰胆碱在体内能引起两类效应： • 一类为毒蕈（xun）碱样作用，它对全部副交感神经节后纤维所支 配的效应器，具有高度的选择性作用。
H N H 3C NH 2
O
三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药
膦酰残基脱落－－酶的复能 有机磷酸酯 ＋ 胆碱酯酶 膦酰化酶 膦酰残基脱烷－－酶的老化
体内乙酰胆碱浓度异常增高，最终导致有机磷中毒死亡
膦酰残基脱落－－酶的复能－－－－解救有机磷中毒－－－减少死亡率
胆碱酯酶复能药
临床使用的有机磷解毒剂
一、颠茄生物碱－－Ｍ受体阻断剂
O
N
CH3
OH O
S
东莨菪碱（Scopolamine）
O
N
CH3
OH O O
阿托品（Atropine）
夜 香 树
人 参 果
颠茄
N H O
s
C H 3
O
N
C H 3
O H O
R&S
H O O
S
O H
O
O
山莨菪碱（Anisodamine）
樟柳碱（Anisodine）
这些生物碱的化学结构可归属于酯类，其中氨基醇部分均含有基本骨架托烷，也称莨菪烷
匹鲁卡品
二、 乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶结合示意图
AChE Ser OH + (CH3)3N+ O O CH3 (CH3)3N+ O CH3 AChE
HO O Ser 9-5
(CH3)3N+
OH
+
H3C O 9-6
O Ser
AChE O AChE Ser OH + H3C OH
抗胆碱酯酶药： 就是能阻碍乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶间的生化反应，阻碍乙酰胆碱水解，使在神 经末梢释放的乙酰胆碱积聚，因而增强并延长乙酰胆碱的生理作用。
第一节 拟胆碱药(Cholinergic Agents)
• 拟胆碱药的主要用途在于
(1) 治疗早老性痴呆病（Alzheimer’s，M1受体激动剂）； (2) 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病(如雷诺
氏症)和阵发性心动过速；
(3) 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿滞留； (4) 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光眼；
HO N (CH3)3 N
+
N CH3
H3C
O
毒蕈碱 烟碱（尼古丁） • 另一类为烟碱（尼古丁）样作用，它选择性作用于神经节和横纹 肌，小剂量为兴奋，大剂量则转为抑制和麻痹。
• 按乙酰胆碱的两类效应，将其与效应器细胞膜上的受体分为： • 毒蕈碱型胆碱受体(M—胆碱受体) • 烟碱型胆碱受体(N—胆碱受体)
溴新斯的明
Neostigmine Bromide 治疗腹气胀、重症肌无力
H3C
CH3 N O O
N+(CH3)3 B r -
OH
O CH3O N
加兰他敏（Galantamine）本是从石蒜 科植物石蒜中提取的一种生物碱 。
CH3
CH 3
石杉碱甲（Huperzine A）是我国 科学工作者从中草药千层塔中提 取分离的一种高效、可逆和高选 择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂