阿奇霉素合成工艺的改进
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阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进
阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进
刘云霞;朱文祥;李凡华
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2013(42)1
【摘要】以硫氰酸红霉素为起始原料,合成红霉素A肟,通过对红霉素A肟的水相乳化分散处理,可以显著提高贝克曼重排的转化率和选择性,转化率可达99.5％,选择性≥96％.本文着重介绍改进工艺后贝克曼重排对阿奇霉素收率以及质量的影响,阿奇霉素的总收率达到78％,质量符合USP要求,已实现工业化并取得良好经济效果.【总页数】3页(P60-62)
【作者】刘云霞;朱文祥;李凡华
【作者单位】菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000;菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000;菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465
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阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目
阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目标题：阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目：突破与挑战引言：阿奇霉素（Azithromycin）作为一种广谱抗生素，已在临床领域中发挥着重要的作用。
然而，国内阿奇霉素原料药基础工艺相对滞后，严重依赖进口，对国内医药工业造成了巨大压力。
提升阿奇霉素原料药基础工艺水平并实现产业化是一个紧迫的问题。
本文将从深度和广度两个方面，评估阿奇霉素原料药基础工艺提升及其产业化项目的技术突破和挑战，并分享个人对该项目的观点和理解。
一、阿奇霉素原料药基础工艺的深度评估1. 现状分析：阿奇霉素原料药工艺在国内尚未实现自主化生产，形成了对进口原料药的严重依赖，限制了我国药物生产的自主研发和创新。
2. 基础工艺改进：通过改进反应步骤、优化原料选择等措施，提升合成效率和产率，降低生产成本。
需要注重工艺的稳定性和可重复性。
3. 质量控制体系：建立完善的质量控制体系，确保产出的阿奇霉素原料药符合国际质量标准，提高竞争力和安全性。
二、阿奇霉素原料药基础工艺的广度评估1. 原材料供应链：国内对原材料的依赖度高，建立稳定的原材料供应链是实现产业化的关键。
通过合理的采购策略、供应商管理以及技术创新，实现原料供应的可控和可持续发展。
2. 环境保护与安全控制：阿奇霉素原料药生产涉及多种化学物质，需注重环境保护和安全控制。
采用绿色合成技术、高效的废水处理方法等，降低对环境的影响，确保工艺安全与可持续发展。
3. 产业化规模：产业化需要考虑规模扩大的问题，包括设备选择、生产线布局以及技术平衡等。
也要注重降低生产成本，提高产品竞争力。
个人观点和理解：个人认为，阿奇霉素原料药基础工艺提升及其产业化项目的实施具有重要意义。
突破核心技术，独立掌握阿奇霉素原料药的生产工艺，将有助于提高我国医药工业的自主创新能力与市场竞争力。
实现产业化将降低阿奇霉素原料药的进口依赖，提高我国药品供应的安全性和可控性，对保障国家医药安全具有重要意义。
阿奇霉素的合成工艺研究
阿奇霉素的合成工艺研究张建州(郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044) 摘 要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。
关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物Study on the Synthesis Route of AzithromycinZHA N G Jian2z hou(Department of Chemistry,Zhengzhou Teachers College,Zhengzhou 450044,China) Abstract:By using erythromycin6and92imino ether,a straightforward procedure was taken to obtain92 deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A that was methlated to obtain azithromycin with92%high field.Tempera2 ture of reducing reaction,time of reducing reaction,field of NaBH4different mole equivalent,dissolvent of metla2 te hydrolyse reaction and catalyst of metlate hydrolyses reaction were ascertained.K ey w ords:azithromycin;erythromycin6;92imino ether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A hydrate 阿奇霉素(Azithromycin AZI)(3)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂环内脂类抗生素。
阿奇霉素分散片制备工艺研究
ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｓ ｔ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｙ． ｔ Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ： Ｔ ｈ ｅ ｂ ｅ ｓ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｕ ｌ ａ ｃ ｏ ｎ ｓ ｉ ｓ ｔ ｅ ｄ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｂ ｉ ｎ ｄ ｅ ｒ ａ ｔ ６ ． ０ ％（ ｗ ／ ｗ） ， ｔ ｈ ｅ ａ ｍ ｏ ｕ ｎ ｔ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｂ ｉ ｎ ｄ ｅ ｒ ａ ｔ ４ ５ ％（ ｗ／ ｗ） ， ｔ ｈ ｅ ｅ ｔ ｈ ａ ｎ ｏ ｌ ａ ｔ ３ ０ ％（ ｗ ／ ｗ） ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｑ ｕ ｉ ｄ ｅ ｓ ｓ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ １ ＿ ３ ％（ ｗ ／ ｗ ） ． Ｃ ｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ： Ｔ ｈ ｅ ｑ ｕ ａ ｌ ｉ ｙ ｔ ｉ ｎ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｏ ｒ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ａ ｚ ｉ ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｙ ｃ ｉ ｎ ｄ ｉ ｓ ｐ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ
ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｔ ｓ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｂ ｙ ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｍｅ ｅ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ｏ ｆ Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｐ ｏ ｅ ｉ ａ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｏｒ ｆ ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｓ ｓ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ．
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阿奇霉素颗粒剂制备工艺研究
１仪 器 与试 药
的效果 以及颜色 。研究人员分别应用了羧 甲基纤维素钠 、 Ｈ Ｐ ＭＣ、 Ｐ Ｖ Ｐ Ｋ ３ Ｏ 、 淀粉 、 卡波姆 ， 分别取 １ ． ５ ｇ ， 并且编上号码 为 １ 、 ２ 、 ３ 、 ４ 、 ５ 。将 上述助悬剂与 阿奇霉素、 甜蜜素、 润湿剂混合之后 ， 其最终的颜 色以及 Ｐ Ｈ值如表 】 。 处方 １ ： Ｐ Ｈ值属于正常范 围， 但是药典 中要求加入助悬剂 之后应该是 类 白色 ， 所 以处方 １不合适 。处方 ５ ： 虽然颜色是类 白色 ， 但是 Ｐ Ｈ值不合 适。 通过上述试验， 研究人员初步选择处方 ２ 、 ３ 、 ４符合要 求， 即助悬剂主要 从Ｈ Ｐ ＭＣ 、 Ｐ Ｖ Ｐ Ｋ ３ ０ 、 淀 粉 这 三种 中选 择 。 ２ ． ４助悬剂 的确定 实验方法 ： 将初步拟定 的淀粉、 羟丙 甲基纤维素（ ＨＰ ＭＣ ） 组成不 同的配 方， 观察其沉降效果等 。
关键词： 阿奇霉素； 制备工艺； 方 法
阿奇霉素的应用剂型有很多种 ， 比如注射剂、 颗粒剂等 ， 但 是很少有厂 家生产颗粒剂型的阿奇霉素 ， 因此此种应用剂型 的阿奇霉 素市场价格 比较 高 因为此类抗生素味道 比较苦， 大多数患者特别是患儿无法服用 ， 因此很 多医学学者都在研 究能够容易让儿童患者接受的阿奇霉素 。 研究者首先对 矫味剂 进行 了选 择 ， 之后在其 中加入 各种辅助 材料 ， 比如填 充剂 、 润湿剂 等， 通过 一系列的实验研究， 研究人员终于研制成功一种符合 中国药典， 并 且容易被儿童 患者 接受的阿奇 霉素颗粒剂 ， 其成本 比较 低 ， 制备 工艺也相 对简单 ， 完全能够进行大批量生产 。
本。
由于阿奇霉素味 道比较苦 ， 很难将其 味道改变过来 ， 因此大 多数患者 都不愿 意服 用该抗生素。 为此 ， 研究者从普遍应用的矫味剂 中选择 出一种 ， 通过等 量逐一加入阿奇霉素中品尝的方法来选择 出一种 最适 合的矫味剂 。 普遍应用 的矫 味剂有三种 ： 第 一种 ， 阿斯 巴甜 ， 实验人员选取 １ ｇ ， 与阿奇霉素混 合， 品尝之 后味道 比较苦 ； 第二种是甜蜜素 ， １ ｇ ， 与 阿奇霉 素混合 ， 品尝之后 味道 甜中有苦： 第 三种 甜菊糖甙 ｌ ｇ ， 品尝之后味道 比较 甜， 略苦 。因此第 二种与第三 种 比较 合适 ， 但是甜蜜素 由于成本 比较低 ， 为此研 究人员最 终选 择应用甜 蜜素作 为甜昧 剂。 而甜蜜素具体取多少 剂量 比较合适 ， 则 需要进 一步实验 。 研究人 员依 然选择 逐一增 加 、 逐 ～ 品尝 的方法 ， 发现 当阿奇霉 素 １ ｇ ， 甜蜜素 １ ． １ ｇ 时， 不仅 味道能够为接 受， 效果也 比较好 。 ２ ． ２润 湿 剂 用 量 选 择 因为阿奇霉素难 以溶于水 ， 因此将其放 入水 中之后 ， 绝大部分 阿奇霉 素都 会漂浮起来 ， 不利 于患者 吸收， 因此研 究人员需要 改善阿奇霉 素的亲 水性 。研究人 员选择一种 比较常用 的表面活性剂 ， 即Ｓ Ｄ Ｓ（ 十二烷基硫 酸 钠） 。该活性剂 能够有 效提高阿奇霉素的溶 水性， 但是具体需要 多少剂量， 也需要研究人 员进行 实验 。 研究人员分别取 Ｓ Ｄ Ｓ ０ ． １ ｇ 、 ０ ． １ ５ ｇ 、 ０ ． ２ ｇ ， 将其与阿 奇霉素 、 甜 蜜素混合 ， 倒入液 体中， 发现 ０ ． １ ｇ Ｓ Ｄ Ｓ与阿奇霉素和甜 蜜素混合 之后 ， 出现 少量 的漂 浮 物 ， 也 有很 少 的泡 沫 ， 但是后两种剂量的 Ｓ ＤＳ与 阿 奇 霉素 、 甜蜜素混合之后 ， 都没有 出现漂浮物 ， 但 是相对 比较 而言 ， ０ ． ２ ｇ Ｓ Ｄ Ｓ有 比较 多 的泡 沫 。 因此 最 终 实验 人 员选 择 使 用 ０ ． １ ５ ｇ Ｓ Ｄ Ｓ 。 ２ ． ３助悬剂 的初步选择 阿奇霉素颗粒制备过程 中， 需要助悬剂 。研 究人员依然选择使 用几种 普遍 使用 的助 悬剂 ， 与 阿奇霉素 、 甜 蜜素、 Ｓ Ｄ Ｓ混 合， 然后观 察各种助悬 剂 表 １各种助悬剂与处方混合之后 的颜色 以及 Ｐ Ｈ值
的效果 以及颜色 。研究人员分别应用了羧 甲基纤维素钠 、 Ｈ Ｐ ＭＣ、 Ｐ Ｖ Ｐ Ｋ ３ Ｏ 、 淀粉 、 卡波姆 ， 分别取 １ ． ５ ｇ ， 并且编上号码 为 １ 、 ２ 、 ３ 、 ４ 、 ５ 。将 上述助悬剂与 阿奇霉素、 甜蜜素、 润湿剂混合之后 ， 其最终的颜 色以及 Ｐ Ｈ值如表 】 。 处方 １ ： Ｐ Ｈ值属于正常范 围， 但是药典 中要求加入助悬剂 之后应该是 类 白色 ， 所 以处方 １不合适 。处方 ５ ： 虽然颜色是类 白色 ， 但是 Ｐ Ｈ值不合 适。 通过上述试验， 研究人员初步选择处方 ２ 、 ３ 、 ４符合要 求， 即助悬剂主要 从Ｈ Ｐ ＭＣ 、 Ｐ Ｖ Ｐ Ｋ ３ ０ 、 淀 粉 这 三种 中选 择 。 ２ ． ４助悬剂 的确定 实验方法 ： 将初步拟定 的淀粉、 羟丙 甲基纤维素（ ＨＰ ＭＣ ） 组成不 同的配 方， 观察其沉降效果等 。
关键词： 阿奇霉素； 制备工艺； 方 法
阿奇霉素的应用剂型有很多种 ， 比如注射剂、 颗粒剂等 ， 但 是很少有厂 家生产颗粒剂型的阿奇霉素 ， 因此此种应用剂型 的阿奇霉 素市场价格 比较 高 因为此类抗生素味道 比较苦， 大多数患者特别是患儿无法服用 ， 因此很 多医学学者都在研 究能够容易让儿童患者接受的阿奇霉素 。 研究者首先对 矫味剂 进行 了选 择 ， 之后在其 中加入 各种辅助 材料 ， 比如填 充剂 、 润湿剂 等， 通过 一系列的实验研究， 研究人员终于研制成功一种符合 中国药典， 并 且容易被儿童 患者 接受的阿奇 霉素颗粒剂 ， 其成本 比较 低 ， 制备 工艺也相 对简单 ， 完全能够进行大批量生产 。
本。
由于阿奇霉素味 道比较苦 ， 很难将其 味道改变过来 ， 因此大 多数患者 都不愿 意服 用该抗生素。 为此 ， 研究者从普遍应用的矫味剂 中选择 出一种 ， 通过等 量逐一加入阿奇霉素中品尝的方法来选择 出一种 最适 合的矫味剂 。 普遍应用 的矫 味剂有三种 ： 第 一种 ， 阿斯 巴甜 ， 实验人员选取 １ ｇ ， 与阿奇霉素混 合， 品尝之 后味道 比较苦 ； 第二种是甜蜜素 ， １ ｇ ， 与 阿奇霉 素混合 ， 品尝之后 味道 甜中有苦： 第 三种 甜菊糖甙 ｌ ｇ ， 品尝之后味道 比较 甜， 略苦 。因此第 二种与第三 种 比较 合适 ， 但是甜蜜素 由于成本 比较低 ， 为此研 究人员最 终选 择应用甜 蜜素作 为甜昧 剂。 而甜蜜素具体取多少 剂量 比较合适 ， 则 需要进 一步实验 。 研究人 员依 然选择 逐一增 加 、 逐 ～ 品尝 的方法 ， 发现 当阿奇霉 素 １ ｇ ， 甜蜜素 １ ． １ ｇ 时， 不仅 味道能够为接 受， 效果也 比较好 。 ２ ． ２润 湿 剂 用 量 选 择 因为阿奇霉素难 以溶于水 ， 因此将其放 入水 中之后 ， 绝大部分 阿奇霉 素都 会漂浮起来 ， 不利 于患者 吸收， 因此研 究人员需要 改善阿奇霉 素的亲 水性 。研究人 员选择一种 比较常用 的表面活性剂 ， 即Ｓ Ｄ Ｓ（ 十二烷基硫 酸 钠） 。该活性剂 能够有 效提高阿奇霉素的溶 水性， 但是具体需要 多少剂量， 也需要研究人 员进行 实验 。 研究人员分别取 Ｓ Ｄ Ｓ ０ ． １ ｇ 、 ０ ． １ ５ ｇ 、 ０ ． ２ ｇ ， 将其与阿 奇霉素 、 甜 蜜素混合 ， 倒入液 体中， 发现 ０ ． １ ｇ Ｓ Ｄ Ｓ与阿奇霉素和甜 蜜素混合 之后 ， 出现 少量 的漂 浮 物 ， 也 有很 少 的泡 沫 ， 但是后两种剂量的 Ｓ ＤＳ与 阿 奇 霉素 、 甜蜜素混合之后 ， 都没有 出现漂浮物 ， 但 是相对 比较 而言 ， ０ ． ２ ｇ Ｓ Ｄ Ｓ有 比较 多 的泡 沫 。 因此 最 终 实验 人 员选 择 使 用 ０ ． １ ５ ｇ Ｓ Ｄ Ｓ 。 ２ ． ３助悬剂 的初步选择 阿奇霉素颗粒制备过程 中， 需要助悬剂 。研 究人员依然选择使 用几种 普遍 使用 的助 悬剂 ， 与 阿奇霉素 、 甜 蜜素、 Ｓ Ｄ Ｓ混 合， 然后观 察各种助悬 剂 表 １各种助悬剂与处方混合之后 的颜色 以及 Ｐ Ｈ值
优化结晶工艺改善阿奇霉素原料药粒度研究
煤炭与化工Coal and Chemical Industry第42卷第10期2019年10月Vol.42 No.10Oct. 2019化工工艺与工程优化结晶工艺改善阿奇霉素原料药粒度研究杜龙云(石药集团欧意药业有限公司110车间，河北石家庄050000)摘要：阿奇霉素原料药粒度直接影响阿奇霉素制剂(胶囊、片剂等)的生产效率及产品质量。
实验探究结晶温度、烘干温度、养晶时间等对阿奇霉素原料药粒度的影响。
实验结果表明，最佳工艺条件：结晶温度为40咒，养晶时间为120 min,烘干温度为60七；通过优化结 晶工艺，如改变结晶温度、改变烘干温度、延长养晶时间等，可以改善阿奇霉素原料药粒度，提高阿奇霉素制剂的生产效率及产品质量。
关键词：阿奇霉素；粒度；结晶中图分类号：TQ465.1 文献标识码：A文章编号：2095-5979 ( 2019 ) 10-0142-03Study on optimizing crystallization process and improvingthe particle size of azithromycinDu Longyun(Workshop 10 of CSPC Ouyi Pharmaceutical Corporation Ltd., Shijiazhuang 050000, China )Abstract : The granularity of azithromycin raw materials directly affects the production efficiency and product quality ofazithromycin preparations including capsules and tablets etc.. The effects of crystallization temperature, drying temperature and crystallization time on the granularity o£ azithromycin drug were investigated. The experimental results show that Theoptimum process conditions are crystallization temperature is 40 °C, crystallization time is 120 min, drying temperature is60 花；by optimizing the crystallization process, such as changing the crystallization temperature, drying temperature, andprolonging the crystallization time, the granularity of azithromycin raw materials can be improved, and the productionefficiency and product quality of azithromycin preparations can be improved.Key words : azithromycin; granularity; crystallization0引 言阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，对支原体、衣原体的控制在大环内酯类抗生素中是最强的，因而成为这两种病原体感染的首选药物之一。
阿奇霉素
阿 奇 霉 素
Azithromycin
基本简介：
阿奇霉素（ azithromycin）是一种属于大环内酯类的抗生 素，于1980年被发现，1981年推出。又翻译作阿红霉素、 阿奇红霉素。 阿奇霉素是在第二代红霉素结构修饰后得 到的一种广谱抗生素。适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤 软组织感染和衣原体感染所致的传播性疾病。由于阿奇霉 素对流感嗜血杆菌、链球菌的作用比红霉素强4倍，因此 阿奇霉素自身独特的优势稳居大环内酯类药物龙头，优良 的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。
甲醇 化合物I
→
冰浴冷却 水洗
甲苯磺酰氯
水
↓
反应液
↓
→
pH= 6 ~ 7
CHCI3 ↓
二乙胺
↓
- 20 C 1 h 内加入KBH4 和催化剂
化合物II和III
→
水层 CHCI3层
温度升至5 C
继续反应10 h
→
CHCI3层
→ → →→
溶解 分层
水
pH = 9
↗
不溶物
溶液
再调pH = 4
无水Mg2SO4干燥
改进还原条件后进行实验
1. 仪器和试剂 Bruker ARX - 400 核磁共振仪，ZAB - HS 质谱 仪，XT -4A 型显微熔点测定仪。HPLC 系统由日本 HITACHI 公司的L - 7100 泵、L - 7300 柱温箱、L 7420 紫外- 可见分光光度检测器和T - 2000 色谱工 作站组成。标样和样品均自制。乙腈为GR，KH2PO4 为AR 级，水为超纯水。其余试剂均为AR。红霉素 A 〔（结晶水）=5%〕。
合成工艺
由红霉素A 肟（I）经贝克曼重排反应得到 红霉素6，9-亚胺醚（I）后，原得到氮红霉 素（\），然后进行甲基化得到阿奇霉素一 水合物（V），重结晶后得到阿奇霉素二水 合物。
Azithromycin
基本简介：
阿奇霉素（ azithromycin）是一种属于大环内酯类的抗生 素，于1980年被发现，1981年推出。又翻译作阿红霉素、 阿奇红霉素。 阿奇霉素是在第二代红霉素结构修饰后得 到的一种广谱抗生素。适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤 软组织感染和衣原体感染所致的传播性疾病。由于阿奇霉 素对流感嗜血杆菌、链球菌的作用比红霉素强4倍，因此 阿奇霉素自身独特的优势稳居大环内酯类药物龙头，优良 的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。
甲醇 化合物I
→
冰浴冷却 水洗
甲苯磺酰氯
水
↓
反应液
↓
→
pH= 6 ~ 7
CHCI3 ↓
二乙胺
↓
- 20 C 1 h 内加入KBH4 和催化剂
化合物II和III
→
水层 CHCI3层
温度升至5 C
继续反应10 h
→
CHCI3层
→ → →→
溶解 分层
水
pH = 9
↗
不溶物
溶液
再调pH = 4
无水Mg2SO4干燥
改进还原条件后进行实验
1. 仪器和试剂 Bruker ARX - 400 核磁共振仪，ZAB - HS 质谱 仪，XT -4A 型显微熔点测定仪。HPLC 系统由日本 HITACHI 公司的L - 7100 泵、L - 7300 柱温箱、L 7420 紫外- 可见分光光度检测器和T - 2000 色谱工 作站组成。标样和样品均自制。乙腈为GR，KH2PO4 为AR 级，水为超纯水。其余试剂均为AR。红霉素 A 〔（结晶水）=5%〕。
合成工艺
由红霉素A 肟（I）经贝克曼重排反应得到 红霉素6，9-亚胺醚（I）后，原得到氮红霉 素（\），然后进行甲基化得到阿奇霉素一 水合物（V），重结晶后得到阿奇霉素二水 合物。
阿奇霉素生产工艺技术分析
一
合剂 ， 制软材， 过２ Ｏ 目筛 网制湿 颗粒 ， 干 燥， 过ｌ ６ 目筛 整粒， 加入 外加崩 多生产厂家所采用【 ３ １ 。 解剂或 润滑剂 ， 混匀 ， 测定颗粒 中药物含量 ， 确定胶 囊装量与胶 囊型号， 经过 称量 后， 料直接 投入 到混合料 斗进行混 合， 自 动 提升料 斗， 夹
切实可行
【 关键 词】 阿奇霉素； 生产工艺
转料 ， 物料先 后经 过三个 中间容器 ， 不但繁 锁 ， 劳 动强度 大 ， 更重要 的 是增加 了交叉 污染的机 会， 并在 频繁转 料过程 中产生了大 量的粉尘 。 胶 囊 填充 机的上 料 ， 国内多数 企业仍 然是 人工 上 料， 一 勺一 勺地 往上 加
最后上 胶囊机进行 灌装， ②干法制备， 原药不处理 ， 辅料要求 能够 过１ ０ ０ 紧料 斗， 按设 定 的转速与 时间 自 动 完成总混 作业 。 混合 完毕后 ， 物料 装 目筛， 按处方量 称量， 混合均匀 ， 测定药 物含量 ， 确定胶 囊的装量与胶 囊 入 到物料 桶 中， 由提升 机加料 到胶 囊 灌装机 上 ， 加用软连 接方 式 把它 型号 ， 上胶囊 机灌 装。 由于 阿奇霉素胶 囊对 湿热 的不稳定性 ， 目前我们 们连接 起来 ， 那么 此整 个过程 ， 无需人 工多次转 料， 也没有 中间转 料容 应用的大多数是干法制备。 器， 大大地 减少了交叉污染的可能性 ， 而且操作 在几乎密 闭的条件下进 以５ ０ ０ ｍｇ 阿奇霉素胶 囊为例。 行， 可 以极大 地减少粉尘 ， 节省人力物力 ， 可大大降低 生产成 本。 处方 ： 阿奇霉素 ７ ｋ ｇ ， 干 燥滑石６ ． ２ ｋ ｇ ， 硬 脂酸 镁０ ． １ ｋ ｇ ， 微粉硅 胶 三 结果 Ｏ ． ３ Ｒ Ｅ 。 工艺 ： 阿奇霉 素不处理 ， 滑石过 １ ０ ０ Ｎ 筛， 用Ｅ ＹＨ － ２ ０ ０ ０ Ａ－ ＂ 维混 鉴于 以上赘 述， 我们可 以设 计以下方 案 ： ①要求原料厂家原料 的粒 合机 将主辅 料 混合均 匀。 测定 颗粒 中主药 的含量 ， 确定 装 量和胶 囊 型 度 ， 尽量在 生 产过程 中对 于原料 不做处 理 ， 减 少物料 处 理 的成本 以及 号， 用Ｚ Ｆ 一 ４ Ｏ 全 自动硬 胶囊 充填 机灌 装。 仪器 ： 智能药 物溶 出仪、 紫外 物料 处理 引起 的粉尘污染 ， 对于要粉 碎或 过筛处 理 的物料尽可能 的使 分光 光度 计、 快 速水分 测定仪、 分析 天平。 方法： 中国药典 （ ２ ０ ０ Ｓ 年） 阿 用吸尘 式的设备 ， ②将 所用辅 料进行 干燥 ， 降低水分对产品 的稳定 性影 奇霉素胶囊 溶出测定 方法。 响， 使 用流化 床设备 使物料干燥 均匀， ⑦称量、 混合 、 灌装尽可能的在 同 在生 产过程 中我们 通过数 据跟 踪发现水分对 阿奇霉 素胶囊 的溶 出 平面， 物料混合后利 用提 升设备对全 自 动硬 胶囊 充填机 进行加料 ， 尽 度 以及稳定性有很大 的关 系。 可能的减少人工转料 。 实验数 据研究 可以得 出①从 实验 数据可 以看 出， 水分对囊材质有一 四 ， 小结 定的影 响， 含水分高的样 品在药物 溶出的过程 中囊 壳变形 ， 并没有完 全 此方案可应用于 固体制剂生产的各 个领域 ， 切实 ， － ｊ － ￣ｏ 的破 裂， 而是变 形变 软， 膨胀 包裹 住药物 ， 使 其在 规定的时 间内溶出度 较低 ， 导致 药物的溶 出不合格。 ②随着药物水分 含量 的降低 ， 从 感官上 给我们 的印象是药物崩开溶 出了， 从 实验数据上看， 也确实如此 。 由此还 可以联 想到胶囊 剂在贮存 的过 程中， 如 果药物的水分含 量过高 ， 可直 接 影响 药物稳定性 ， 使药 物的效 期缩短 。 ③在实 际生产过 程中， 对于 除阿 奇霉索 以外 （ 当然 ， 如果条 件允许 的话， 我们 也可 以降低 主药本 身的含 水分量 ） 的药用辅料 ， 严 格控制水分是必 要的。 如 滑石 粉， 我们在使用的 过程 中首先 对其进行 干燥 ， 水分控制在 ２ ． ０ ％ 左右 。 另外， 我们发 现水分 越高的阿奇霉素胶 囊经过加速 实验囊 壳不容易破裂 ， 溶出度 降低 。 有专 参考文献 利报道 ， 将丁二酰酰 化的 明胶胶 囊应用于 含醛 的大 环内酯 类药物 ， 可 以 …王 鹏恩 ， 赵 树忠 ， 张明． 阿奇 霉素胶 囊工艺流程的优化 及其设备 探 提高大环 内酯类药物的稳定性 。 因此还可 以考虑特质 的胶囊壳 ， 可以提 讨． 论文网， ２ ０ １ ２ ， ０ ４ 高药物 的稳定性 。 ［ ２ ］ 陈云龙， 方亨 志． 帝 】 药设备的探讨［ Ｊ 】 ＿ 中国设备论坛， ２ ０ ０ ７ ， １ ： １ ５ ．
合剂 ， 制软材， 过２ Ｏ 目筛 网制湿 颗粒 ， 干 燥， 过ｌ ６ 目筛 整粒， 加入 外加崩 多生产厂家所采用【 ３ １ 。 解剂或 润滑剂 ， 混匀 ， 测定颗粒 中药物含量 ， 确定胶 囊装量与胶 囊型号， 经过 称量 后， 料直接 投入 到混合料 斗进行混 合， 自 动 提升料 斗， 夹
切实可行
【 关键 词】 阿奇霉素； 生产工艺
转料 ， 物料先 后经 过三个 中间容器 ， 不但繁 锁 ， 劳 动强度 大 ， 更重要 的 是增加 了交叉 污染的机 会， 并在 频繁转 料过程 中产生了大 量的粉尘 。 胶 囊 填充 机的上 料 ， 国内多数 企业仍 然是 人工 上 料， 一 勺一 勺地 往上 加
最后上 胶囊机进行 灌装， ②干法制备， 原药不处理 ， 辅料要求 能够 过１ ０ ０ 紧料 斗， 按设 定 的转速与 时间 自 动 完成总混 作业 。 混合 完毕后 ， 物料 装 目筛， 按处方量 称量， 混合均匀 ， 测定药 物含量 ， 确定胶 囊的装量与胶 囊 入 到物料 桶 中， 由提升 机加料 到胶 囊 灌装机 上 ， 加用软连 接方 式 把它 型号 ， 上胶囊 机灌 装。 由于 阿奇霉素胶 囊对 湿热 的不稳定性 ， 目前我们 们连接 起来 ， 那么 此整 个过程 ， 无需人 工多次转 料， 也没有 中间转 料容 应用的大多数是干法制备。 器， 大大地 减少了交叉污染的可能性 ， 而且操作 在几乎密 闭的条件下进 以５ ０ ０ ｍｇ 阿奇霉素胶 囊为例。 行， 可 以极大 地减少粉尘 ， 节省人力物力 ， 可大大降低 生产成 本。 处方 ： 阿奇霉素 ７ ｋ ｇ ， 干 燥滑石６ ． ２ ｋ ｇ ， 硬 脂酸 镁０ ． １ ｋ ｇ ， 微粉硅 胶 三 结果 Ｏ ． ３ Ｒ Ｅ 。 工艺 ： 阿奇霉 素不处理 ， 滑石过 １ ０ ０ Ｎ 筛， 用Ｅ ＹＨ － ２ ０ ０ ０ Ａ－ ＂ 维混 鉴于 以上赘 述， 我们可 以设 计以下方 案 ： ①要求原料厂家原料 的粒 合机 将主辅 料 混合均 匀。 测定 颗粒 中主药 的含量 ， 确定 装 量和胶 囊 型 度 ， 尽量在 生 产过程 中对 于原料 不做处 理 ， 减 少物料 处 理 的成本 以及 号， 用Ｚ Ｆ 一 ４ Ｏ 全 自动硬 胶囊 充填 机灌 装。 仪器 ： 智能药 物溶 出仪、 紫外 物料 处理 引起 的粉尘污染 ， 对于要粉 碎或 过筛处 理 的物料尽可能 的使 分光 光度 计、 快 速水分 测定仪、 分析 天平。 方法： 中国药典 （ ２ ０ ０ Ｓ 年） 阿 用吸尘 式的设备 ， ②将 所用辅 料进行 干燥 ， 降低水分对产品 的稳定 性影 奇霉素胶囊 溶出测定 方法。 响， 使 用流化 床设备 使物料干燥 均匀， ⑦称量、 混合 、 灌装尽可能的在 同 在生 产过程 中我们 通过数 据跟 踪发现水分对 阿奇霉 素胶囊 的溶 出 平面， 物料混合后利 用提 升设备对全 自 动硬 胶囊 充填机 进行加料 ， 尽 度 以及稳定性有很大 的关 系。 可能的减少人工转料 。 实验数 据研究 可以得 出①从 实验 数据可 以看 出， 水分对囊材质有一 四 ， 小结 定的影 响， 含水分高的样 品在药物 溶出的过程 中囊 壳变形 ， 并没有完 全 此方案可应用于 固体制剂生产的各 个领域 ， 切实 ， － ｊ － ￣ｏ 的破 裂， 而是变 形变 软， 膨胀 包裹 住药物 ， 使 其在 规定的时 间内溶出度 较低 ， 导致 药物的溶 出不合格。 ②随着药物水分 含量 的降低 ， 从 感官上 给我们 的印象是药物崩开溶 出了， 从 实验数据上看， 也确实如此 。 由此还 可以联 想到胶囊 剂在贮存 的过 程中， 如 果药物的水分含 量过高 ， 可直 接 影响 药物稳定性 ， 使药 物的效 期缩短 。 ③在实 际生产过 程中， 对于 除阿 奇霉索 以外 （ 当然 ， 如果条 件允许 的话， 我们 也可 以降低 主药本 身的含 水分量 ） 的药用辅料 ， 严 格控制水分是必 要的。 如 滑石 粉， 我们在使用的 过程 中首先 对其进行 干燥 ， 水分控制在 ２ ． ０ ％ 左右 。 另外， 我们发 现水分 越高的阿奇霉素胶 囊经过加速 实验囊 壳不容易破裂 ， 溶出度 降低 。 有专 参考文献 利报道 ， 将丁二酰酰 化的 明胶胶 囊应用于 含醛 的大 环内酯 类药物 ， 可 以 …王 鹏恩 ， 赵 树忠 ， 张明． 阿奇 霉素胶 囊工艺流程的优化 及其设备 探 提高大环 内酯类药物的稳定性 。 因此还可 以考虑特质 的胶囊壳 ， 可以提 讨． 论文网， ２ ０ １ ２ ， ０ ４ 高药物 的稳定性 。 ［ ２ ］ 陈云龙， 方亨 志． 帝 】 药设备的探讨［ Ｊ 】 ＿ 中国设备论坛， ２ ０ ０ ７ ， １ ： １ ５ ．
阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展
阿奇霉素与红霉素( eryt hromycin) 在化学结构 上和作用机制上具有共同性, 均通过与细菌细胞中 核糖体 50S 亚基结合, 阻碍细菌转肽过程和( 或) m - RNA 转位, 抑制蛋白质的合成而达到抗菌作用。 但它们的生物学特性却截然不同。阿奇霉素对某些 难对付的细菌具有杀菌作用, 特别是对革兰氏阴性 菌作用增强。它被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统
第 38卷 第 4 期 2009 年 4 月
化工技术与开发 T echnology & Development of Chemical Industry
Vol 38 No 4 Apr 2009
阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展
赵佳苗1, 施介华1, 2 , 许 超1
( 1. 浙江工业大学药学院, 浙江 杭州 310032; 2. 浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室培育基地, 浙江 杭州 310032)
及皮肤软组织感染等, 美国 FDA 批准替代青霉素类 药物作为抗感染药物的一线药物, 还可以治疗艾滋 病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点 是具有独特的药代动力学性质, 吸收后可被转移到 感染部位, 达到很高的组织浓度, 一般可以比细菌外 浓度高 300 倍。阿奇霉素的化学稳定性增强, 降低 了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题, 提高了 血药浓度, 大大延长了半衰期。阿奇霉素制剂在目 前国内的抗感染类药物的应用中前景非常广阔。
关键词: 红霉素 A ; 红霉素 A 肟; 红霉素 A6; 9 亚胺醚; 9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素 A ; 阿奇霉素; 合成
中图分类号: T Q 465 5
文献标识码: A
文章编号: 1671 9905( 2009) 04 0028 07
阿奇霉素( azit hromycin) 是一个 15 环含氮大环 内酯类 药物, 是新型 红霉 素的 最具代 表的 药物 之 一[ 1] , 由克罗地亚的普利瓦( Pliva) 制药公司在 20 世 纪 70 年代末开发, 1981 年美国辉瑞( P fizer) 公司获 得其专利使用权, 并开 始在全世界销 售, 商品 名为 Z it hromax( 希舒美) 。
第 38卷 第 4 期 2009 年 4 月
化工技术与开发 T echnology & Development of Chemical Industry
Vol 38 No 4 Apr 2009
阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展
赵佳苗1, 施介华1, 2 , 许 超1
( 1. 浙江工业大学药学院, 浙江 杭州 310032; 2. 浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室培育基地, 浙江 杭州 310032)
及皮肤软组织感染等, 美国 FDA 批准替代青霉素类 药物作为抗感染药物的一线药物, 还可以治疗艾滋 病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点 是具有独特的药代动力学性质, 吸收后可被转移到 感染部位, 达到很高的组织浓度, 一般可以比细菌外 浓度高 300 倍。阿奇霉素的化学稳定性增强, 降低 了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题, 提高了 血药浓度, 大大延长了半衰期。阿奇霉素制剂在目 前国内的抗感染类药物的应用中前景非常广阔。
关键词: 红霉素 A ; 红霉素 A 肟; 红霉素 A6; 9 亚胺醚; 9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素 A ; 阿奇霉素; 合成
中图分类号: T Q 465 5
文献标识码: A
文章编号: 1671 9905( 2009) 04 0028 07
阿奇霉素( azit hromycin) 是一个 15 环含氮大环 内酯类 药物, 是新型 红霉 素的 最具代 表的 药物 之 一[ 1] , 由克罗地亚的普利瓦( Pliva) 制药公司在 20 世 纪 70 年代末开发, 1981 年美国辉瑞( P fizer) 公司获 得其专利使用权, 并开 始在全世界销 售, 商品 名为 Z it hromax( 希舒美) 。
阿奇霉素胶囊生产工艺分析
阿奇霉素胶囊生产工艺分析作者：孙琦来源：《中国科技博览》2014年第10期[摘要]目的：通过实验室及生产数据分析，说明水分对阿奇霉素胶囊稳定性的影响，从而优化工艺流程；通过对生产流程的探讨，改进生产设备，得出一种生产胶囊高效而又环保的工艺。
方法：通过测定胶囊的溶出度、汇总加速实验数据及对设备因素分析，筛选最佳的物料与设备。
结果：实验数据表明，水分对于阿奇霉素胶囊的稳定性有很大的影响，现存生产工艺存在缺点，筛选设备和物料后流程进一步优化。
结论：设计后方案高效环保切实可行。
[关键词]阿奇霉素胶囊生产工艺中图分类号：P618.21 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）10-0371-01阿奇霉素是第二代红霉素的主要代表品种，口服生物利用度较高，且组织浓度降低缓慢，药效维持时间较长，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。
其胶囊剂可掩盖药物本身的苦涩味，且制备时不加黏合剂，在胃肠液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受广大患者的欢迎。
随着科学技术的进步和发展，对原辅料和设备的进一步的认识和研究，药物的稳定性、溶出度因素的进一步尝试，工艺流程的优化和设备的改进至关重要。
1 水分对物料稳定性的影响阿奇霉素具有吸湿性的特点，其胶囊剂生产工艺采用湿法制粒工艺很显然会对物料的稳定性产生很大的影响，所以生产工艺应为原辅料直接混合进行灌装。
处方中对所用辅料的要求较高，所添加的辅料要求水分较低，水分对于药物的溶出有很大的影响。
一般的制备工艺可分为两类：①湿法制备，将原辅料进行预处理，药物过100目筛，辅料均过80目筛网，按处方量称量，混合均匀，制备黏合剂，制软材，过20目筛网制湿颗粒，干燥，过16目筛整粒，加入外加崩解剂或润滑剂，混匀，测定颗粒中药物含量，确定胶囊装量与胶囊型号，最后上胶囊机进行灌装；②干法制备，原药不处理，辅料要求能够过100目筛，按处方量称量，混合均匀，测定药物含量，确定胶囊的装量与胶囊型号，上胶囊机灌装。
阿奇霉素分散片制备工艺研究
阿奇霉素分散片制备工艺研究作者：谭岳尧林幼妙来源：《上海医药》2013年第21期摘要目的：优化阿奇霉素分散片制备工艺。
方法：以片剂的硬度、溶出度、分散均匀度及外观为综合考察指标，建立了一个优化的处方工艺，并对其稳定性进行考察。
结果：选用黏合剂浓度为6.0%（w/w），黏合剂用量为45%（w/w），配制乙醇浓度30%（w/w），液体香精为1.3% （w/w）的处方，效果最佳。
结论：该工艺研制的阿奇霉素分散片质量指标符合药典要求，生产工艺稳定。
关键词阿奇霉素分散片工艺优化中图分类号：R944.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）21-0048-04Preparation of azithromycin dispersible tabletsTAN Yueyao*， LIN Youmiao（Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co.， Ltd.， Shenzhen 518102， China）ABSTRACT Objective： To optimize the process for the preparation of azithromycin dispersible tablets. Methods： In order to confirm the best formulation， we checked the hardness，dissolution， dispersible homogeneity and appearance of the tablets and their stability. Results： The best formula consisted of the binder at 6.0%（w/w）， the amount of the binder at 45%（w/w），the ethanol at 30%（w/w） and the liquid essence of 1.3% （w/w）. Conclusion： The quality indicators of the azithromycin dispersible tablets prepared by this process meet the requirements of Chinese pharmacopoeia and the process for their production is stable.KEY WORDS azithromycin； dispersible tablets； process optimization阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，相比第一个大环内酯类抗生素红霉素，阿奇霉素增强了在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度[1]，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的性传播性疾病。
阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目
阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目概述阿奇霉素是一种广谱抗生素，具有广泛的抗菌活性，对呼吸道、皮肤软组织感染等疾病有良好的疗效，是临床上常用的抗生素之一。
目前，阿奇霉素原料药的生产工艺已经存在一些问题，包括生产成本高、生产周期长、技术难度大等方面。
进行阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目的研究和开发，对于提高阿奇霉素原料药的生产效率、降低成本具有重要意义。
1. 阿奇霉素原料药基础工艺的问题分析1.1 生产成本高当前阿奇霉素原料药的生产成本较高，主要是由于原料成本高、生产工艺复杂和生产周期长等原因造成的。
针对这些问题，需要对阿奇霉素的生产工艺进行技术改进和优化，降低生产成本。
1.2 生产周期长阿奇霉素原料药的生产周期较长，严重制约了产能和市场供应。
需要通过工艺改进和设备更新等方式，缩短阿奇霉素原料药的生产周期，提高生产效率。
1.3 技术难度大阿奇霉素原料药的生产技术难度大，生产过程中存在一定的技术难题。
需要通过技术改进和研发创新，提高阿奇霉素原料药生产工艺的稳定性和可控性。
2. 阿奇霉素原料药基础工艺提升的方案2.1 优化原料选用针对阿奇霉素原料药生产成本高的情况，可以通过优化原料的选用，寻找更具成本优势的原料，降低生产成本。
2.2 改进生产工艺针对阿奇霉素原料药生产周期长的问题，可以通过改进生产工艺，优化反应条件和提高反应效率，缩短生产周期。
2.3 强化质量控制针对阿奇霉素原料药生产技术难度大的问题，可以加强质量控制，提高工艺稳定性和产品质量，降低生产风险。
3. 阿奇霉素原料药产业化项目的推进3.1 技术攻关推进阿奇霉素原料药产业化项目，需要加大技术攻关力度，解决关键技术和工艺难题，确保生产工艺的稳定和可控。
3.2 设备更新推进阿奇霉素原料药产业化项目，需要更新生产设备，引进先进设备和技术，提高生产效率和产品质量。
3.3 市场拓展推进阿奇霉素原料药产业化项目，需要加大市场拓展力度，开拓国内外市场，确保项目的良好运作和市场供应。
阿奇霉素工艺
阿奇霉素工艺
阿奇霉素是一种广谱抗生素，常用于治疗呼吸道、皮肤等感染疾病。
其工艺流程主要包括以下几个步骤：
1. 配方设计：根据药品生产标准和配方要求，确定药品成分及其配比。
2. 原料准备：准备药品原材料，包括阿奇霉素原料及辅料。
3. 发酵生产：将阿奇霉素原料和培养基混合，进行发酵培养，使阿奇霉素大量生产。
4. 提取纯化：将经过发酵的阿奇霉素溶液进行提取纯化，以获得高纯度的阿奇霉素。
5. 深度处理：对纯阿奇霉素进行深度处理，包括结晶、干燥、研磨等，以获得符合规格的成品。
阿奇霉素工艺的优化，可以提高阿奇霉素的产量和纯度，降低生产成本，从而更好地满足市场需求。
此外，加强质量控制和环保措施，也是阿奇霉素生产过程中需要重视的方面。
- 1 -。
阿奇霉素的合成研究
ｒａｔｉｏ ｏｆ ａｃｅｔｏｎｅ
ａｎｄ ｗａｔｅｒ ｉｓ １．４５：１，ｔｈｅ ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏｎ
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｉｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
Ａ（Ｅ）ｏｘｉｍｅ
ｉｓ １：１ ５；Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ
ｉｓ ３ ｈｏｕｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｉｓ ０～５。Ｃ．Ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ６，９一ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ ｉｓ ８２．８６％．ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ ＨＰＬＣ ｉｓ ９０．１ ３％ｗｈｅｎ ｒｅａｃｔｉｎｇ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅｓｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ． Ｔｈｒｅｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｍｅｔｈｏｄ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
学位论文作者签名：互飞
签字日期：
枷７年 ｆ月吗日
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本学位论文作者完全了解苤鲞态堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检
索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校
向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 （保密的学位论文在解密后适用本授权说明）
ｔＯ
ｏｆ ｔｈｅ
Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ６，９－ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｉｄ
ｒｅａｃｔｉｏｎ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｔｕｄｉｅｄ．Ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｉｓ：ｔｈｅ ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ６，９一ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ ａｎｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄ ｉｓ １：３，ａｃｉｄｉｚｅｄ ｗｉｔｈ
阿奇霉素合成过程中重排反应影响因素的探究
阿奇霉素合成过程中重排反应影响因素的探究摘要：本实验以阿奇霉素合成过程中的重排反应为切入点，液相色谱检测条件下产物红霉素亚胺醚含量及最终反应产物收率为主要研究指标，探究反应溶剂配比、转碱温度、转碱ph、萃取时间、对甲苯磺酰氯加量五种影响因素对红霉素亚胺醚含量及收率的影响，最终确定在二氯甲烷:水=1:2、转碱温度为28℃，转碱pH为13.0，萃取时间30min，对甲苯磺酰氯与红霉素A摩尔比加量为2.8的条件下，重排反应条件最优，得到的红霉素亚胺醚含量及收率最高。
关键词：阿奇霉素，重排反应，影响因素，含量，收率Abstract:This experiment with azithromycin rearrangement reaction as the breakthrough point, in the process of synthesis of HPLC to detect the contents of product under the condition of erythromycin imine ether and the reaction product yield as the main research, to explore the reaction temperature and solvent ratio, alkali turn alkaline ph, extraction time, p-toluene sulfonyl chloride added amount of five kinds of influence factors on the content of erythromycin imine ether and the influence of the yield, Under the conditions of methylene chloride: water =1:2, alkali conversion temperature 28℃, pH 13.0, extraction time 30min, and molar ratio of p-toluene sulfonyl chloride to erythromycin A 2.8, the rearrangement reaction conditions were optimized, and the content and yield of erythromycin imine ether were the highest.Key words:Azithromycin, rearrangement reaction, influencing factors, content, yield阿奇霉素是第一个半合成的氮杂十五元环大环内酯类抗生素，由普利瓦公司开发，辉瑞公司获得其专利使用权后，开始销售商品名为希舒美。
年产1000万瓶阿奇霉素萄葡糖注射液生产车间工艺设计毕业作品
年产1000万瓶阿奇霉素萄葡糖注射液（100ml, 阿奇霉素0.125g, 萄葡糖5.0g）生产车间工艺设计摘要：阿奇霉素属于大环内酯类抗生素药物，其作用机制是通过阻碍细菌转肽过程来抑制其蛋白质的生成。
阿奇霉素因为在酸性环境中稳定，半衰期长，并且感染部位血药浓度高，疗效明显，安全性和稳定性方面均有保障。
现已广泛应用于临床。
目前，阿奇霉素国内生产工艺已日趋成熟。
本次阿奇霉素葡萄糖注射液的设计在原有的生产工艺基础上进行GMP改造。
具体内容包括：厂址选择，生产工艺流程，物料衡算，设备的设计与选型，车间平面布置，空调净化系统及经济效益核算等。
通过设计，使厂房符合GMP规范，使生产工艺更加规范和严谨。
关键词：阿奇霉素;葡萄糖注射液;车间平面布置;工艺设计The design of annual output of 10 million bottles of azithromycin also glucose injection (10 million ml, azithromycin, 0.125 g also glucose5.0 g) production workshop processAbstract:Azithromycin belongs to the large ring lactone class antibiotic drugs, its mechanism of action is a bacteria turn to suppress the formation of its protein peptide process. , azithromycin expanding clinical application because of azithromycin stability in acid environment, long half-life, and infection drugs concentration is high, the curative effect is obvious, are guaranteed in terms of security and stability. Now has been widely used in clinical. At present, the domestic to its production technology has been mature, the design of the azithromycin glucose injection in the original production technology based on GMP reform. The concrete content includes: site selection, production process, material balance, the workshop layout, equipment design and selection, air conditioning purification system and economic benefit calculation, etc. Through the design, make the factory conform to the requirements of GMP, and make the process more standardized and rigorous.Keywords: Azithromycin ; glucose injection ; workshop layout ; technological design目录引言1.注射剂的概述 (1)2.阿奇霉素的概述 (1)3.阿奇霉素的市场前景分析 (2)第一章指导思想和设计原则1.1 指导思想 (4)1.2 设计原则 (4)第二章生产工艺流程的设计2.1 一般规定 (6)2.2 工艺设计参数 (6)2.3注射剂的配方 (6)2.4 生产过程概述 (6)2.5 生产工艺流程2.5.1 注射用水的制备 (7)2.5.2 注射液容器处理 (8)2.5.3 注射液的过滤 (9)2.5.4 注射液的灌封 (10)2.5.5 注射液的灭菌 (10)2.5.6 灯检 (10)2.5.7 印字包装 (10)2.5.8 生产工艺流程图 (11)第三章物料衡算3.1 生产能力计算 (13)3.2 质量守恒定律 (13)3.3 物料流程框图 (14)第四章工艺设备设计与选型4.1 配料釜设计计算 (16)4.1.1 配料釜釜体计算 (16)4.1.2 确定夹套 (17)4.1.3釜体及夹套的计算 (18)4.1.4 零部件选用和设计 (20)4.1.5 搅拌器选型 (21)4.1.6 计算搅拌器的转速 (21)4.1.7 搅拌轴的直径计算计 (21)4.1.8 密封形式的选择 (21)4.1.9 计算电机功率 (22)4.1.10电动机和减速机选型 (22)4.1.11机座与连轴器的选择 (22)4.1.12 配液罐设计表 (22)4.2 注射剂生产中其他主要设备的选取4.2.1不锈钢立式储罐 (23)4.2.2 纯水制取装置 (23)4.2.3多效蒸馏水机 (24)4.2.4 钛棒脱碳过滤器 (24)4.2.5输液洗灌封联动机组 (24)4.2.6输液水浴灭菌器 (25)4.2.7 灯检机 (25)4.2.8输液印字包装联动机 (25)4.3 设备一览表 (26)第五章车间布置设计5.1 车间的总体布置 (28)5.2 车间平面布置 (28)5.3 制剂洁净厂房布置设计 (28)5.4 车间布置的方法、步骤和成果 (30)第六章生产车间空调净化系统的设计6.1 空气净化系统的设计6.1.1 设计参数 (31)6.1.2 洁净室空调洁净化方案 (31)6.1.3 热量平衡计算 (32)6.1.4 风量计算 (32)6.2空气调节净化设计条件 (33)第七章三废处理及水电7.1三废处理 (35)7.2水电 (35)第八章经济效益核算8.1 生产班制定员 (36)8.2 投资估算 (36)8.3 经济效益分析 (36)参考文献 (39)谢辞 (41)引言1. 注射剂的概述注射剂是一种常见的剂型，也叫针剂[1]。
阿奇霉素合成工艺的改进
第8 期
பைடு நூலகம்
马 敏，等：阿奇霉素合成工艺的改进
·783·
= 5. 3 Hz，H - 3 ），3. 34（ s，3" - OMe ），2. 27（ s， NMe2 ），1. 41（ s，6 - Me），1. 31（ d，J = 6. 6 Hz，8 Me）。13 CNMR（ 100 Hz，CDCl3 ）δ：177. 9（ C - 1 ）， 163. 9（ C - 9），102. 5（ C - 1'），94. 4（ C - 1"），49. 4 （ OMe ），40. 3（ NMe2 ）。 MS（ FAB ）m / Z：731 （ MH + ）。
阿奇霉素［1］（ azithromycin）是第二代红霉素的 主要代表品种，优良的性价比使其成为当前应用最 广泛的抗生素之一，它是由红霉素 A 肟（ Ⅰ）经贝克 曼重排反应得到红霉素 6，9-亚胺醚（ Ⅱ）后，还原得 到氮红霉素（ Ⅳ），然后进行甲基化得到阿奇霉素一 水合 物（ V），重 结 晶 后 得 到 阿 奇 霉 素 二 水 合 物 （ Ⅵ）。
·782·
精 细 化 工 FINE CHEMICALS
第 23 卷
用硼氢化 钠 为 还 原 剂，不 易 将 化 合 物 Ⅲ 还 原［9，10］。 改进还原条件，用价格更低的硼氢化钾为还原剂，通 过使用催化剂，化合物Ⅲ同样可以还原为氮红霉素 硼酸酯，用贝克曼重排反应和还原反应“ 一锅煮”的
合成方法，将氮红霉素硼酸酯水解后得到化合物Ⅳ， 将其甲基化得到化合物V，重结晶后得到化合物Ⅵ。 合成路线如图 1 所示。
图 1 阿奇霉素合成路线图 Fig. 1 Preparation of azithromycin dihydrate
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在阿奇霉素的合成工艺中，技术的关键是贝克 曼重排产物的还原。化合物Ⅰ经重排后容易得到 3 种产物［2 ～ 6］，即化合物Ⅱ、红霉素 9，11-亚胺醚（ Ⅲ） 和内酰胺。当前还原贝克曼重排产物的方法主要有
两种，一是 催 化 还 原 法［3，5］，即 以 贵 金 属 为 催 化 剂， 在加压条件下用 H2 还原，此法可以将贝克曼重排 的 3 种产物均还原为同一产物Ⅳ；缺点是需冰乙酸 为溶剂，容易破坏分子的结构，贵金属催化剂和加压 设备的使用也增加了生产成本。二是硼氢化钠还原 法［7，8］，与催化还原法相比，此法优点是不需要特殊 的设备和贵金属催化剂，缺点是还原能力比较差，只 能将化合物Ⅱ还原；还原结束后得到的是氮红霉素 硼酸酯，硼酸酯的去除增加了该工艺的难度。
化剂，温度升至 5 ℃ 。继续反应 10 h 后，加 100 mL 水将不溶物溶解，加入 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH） = 20% 的 水 溶 液 调 pH = 9，分 层 后 有 机 层 中 加 入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 4， 分层，水层中加入 50 mL 乙醇，用混合酸调 pH = 3。 水解反应 0. 5 h 后加 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9. 5，分层，CHCl3 层用 100 mL 水洗涤两次，无水 Mg2 SO4 干燥，得到化合物Ⅳ的氯 仿溶液。
HPLC 分析条件：色谱柱为 150 mm × 416 mm ， 填料 Inertsil ODS - 3 ，粒 径 5 µm ，流 动 相 为 V （CH3 CN）:V（ H2 O）= 90:10，流速 0. 8 mL / min，柱温 30 ℃ ；紫外检测波长 205 nm。 1. 3 化合物!的合成
An Improvement in the Synthesis of Azithromycin
MA Min，YAO Guo-wei，SHI Ying，DENG Yu-lin
（ School of Life Science and Technology，Beijing Institute of Technology，Beijing 100081，China）
按照文献［11］合成，重结晶后收率为 95. 6% 。 1. 4 一锅煮合成化合物"
在 250 mL 的三口瓶中，加入 50 mL 甲醇和 10 g 化合物Ⅰ（0. 013 4 mol），冰浴冷却至 5 ℃ 后，加入 3 g 对甲 苯 磺 酰 氯（0. 014 5 mol）。然 后 加 入 15 mL 水，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液控制反应液的 pH = 6 ～ 7。反应 1 h 后得到化合物Ⅱ和Ⅲ。然后直接 在反应液中加入二乙胺 10 mL，同时将反应液温度 降至 - 20 ℃ ，1 h 内加入 4 g KBH（4 0. 106 mol）和催
化 合 物 Ⅲ，熔 点：203 ～ 207 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（ 内 酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）。1 HNMR（400 MHz，CDCl3 ）δ：4. 44（ d，J = 8. 5 Hz，H - 11 ），4. 18（ m，H - 10 ），3. 72（ s，6 OH ），2. 72（ m，H - 8），2. 30（ s，NMe2 ），1. 41（ d，J = 6. 6 Hz，8 - CH3 ），1. 32（ s，12 - CH3 ），1. 28（ d，J = 6. 4 Hz，10 - CH3 ），1. 24 ～ 1. 25（ m，6 - CH3 ，5" CH3 ，2 - CH3 ，H - 4'ax）。13 CNMR（100 MHz，CDCl3 ） δ：170. 1（ C - 9），82. 3（ C - 11），75. 2（ C - 6），73. 3 （ C - 12 ），40. 4（ NMe2 ），29. 9（ C - 8 ），25. 1（ 6 CH3 ），19. 4（8 - CH3 ），17. 4（10 - CH3 ），11. 4（ C 15），10. 9（2 - CH3 ），10. 9（4 - CH3 ）。MS（ FAB）m / Z：730. 9（ MH + ）
第8 期
马 敏，等：阿奇霉素. 3 Hz，H - 3 ），3. 34（ s，3" - OMe ），2. 27（ s， NMe2 ），1. 41（ s，6 - Me），1. 31（ d，J = 6. 6 Hz，8 Me）。13 CNMR（ 100 Hz，CDCl3 ）δ：177. 9（ C - 1 ）， 163. 9（ C - 9），102. 5（ C - 1'），94. 4（ C - 1"），49. 4 （ OMe ），40. 3（ NMe2 ）。 MS（ FAB ）m / Z：731 （ MH + ）。
阿奇霉素［1］（ azithromycin）是第二代红霉素的 主要代表品种，优良的性价比使其成为当前应用最 广泛的抗生素之一，它是由红霉素 A 肟（ Ⅰ）经贝克 曼重排反应得到红霉素 6，9-亚胺醚（ Ⅱ）后，还原得 到氮红霉素（ Ⅳ），然后进行甲基化得到阿奇霉素一 水合 物（ V），重 结 晶 后 得 到 阿 奇 霉 素 二 水 合 物 （ Ⅵ）。
Abstract：A new method of preparation of Azithromycin is introduced. 9-Deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycin A is directly synthesized while erythromycin 6，9-imino ether and 9，11-imino ether were formed by Beckmann rearrangement from erythromycin A oxime in methanol. Azithromycin monohydrate is obtained by Eschweiler-Clarke reaction. After recrystallization，azithromycin dihydrate can be obtained. The overall yield is 81% and the purity is 98. 4% . Key words：Azithromycin；potassium borohydride；9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin；one-spot synthesis Foundation item：Granted by innovation foundation of state economic & trade commission of China （01BK - 009）
第23 卷第8 期 2 006 年8 月
医药与日化原料
精细化工
FINE CHEMICALS
阿奇霉素合成工艺的改进*
Vol. 23 ，No. 8 Aug. 2 0 0 6
马 敏，姚国伟-，史 颖，邓玉林
（ 北京理工大学 生命科学与技术学院，北京 100081）
摘要：以红霉素 A 肟（ Ⅰ）为原料，采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素（ Ⅳ）后，甲基化反应得到了阿 奇霉素的一水化合物（ V），然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物（ Ⅵ）。以原料化合物Ⅰ计算，经贝克曼重 排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物V，至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ，总收率为 81% ，通过 HPLC 测 得 w（ Ⅵ）= 98. 4% 。 关键词：阿奇霉素；硼氢化钾；氮红霉素；一锅煮 中图分类号：TQ568. 6 文献标识码：A 文章编号：1003 - 5214（2006）08 - 0781 - 03
化 合 物 Ⅳ，熔 点：112 ～ 114 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（ 内 酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）；1 HNMR（ 400 MHz，CDCl3 ）δ：3. 34（ s， OCH3），2. 59（ dq，J = 6. 5、1. 7 Hz，H - 10 ），2. 30（ s， NMe2 ），1. 83（ m，H - 9ax），1. 73（ m，H - 8 ），1. 16 （ d，J = 6. 5 Hz，10 - CH3 ），1. 09（ s，12 - CH3 ），1. 05 （ d，J = 7. 6 Hz，4 - CH3 ），0. 94（ d，J = 6. 7 Hz，8 H3 ），3. 05（ s，NH）；13 CNMR（ 100 MHz，CDCl3 ），δ： 178. 3（ C(O ），72. 9（ C11 ），73. 7（ C12 ），56. 4 （ C10），57. 0（ C9），49. 4（ OMe），40. 3（ NMe2 ）；FAB MS（ m / Z）：735M + 。
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精 细 化 工 FINE CHEMICALS
第 23 卷
用硼氢化 钠 为 还 原 剂，不 易 将 化 合 物 Ⅲ 还 原［9，10］。 改进还原条件，用价格更低的硼氢化钾为还原剂，通 过使用催化剂，化合物Ⅲ同样可以还原为氮红霉素 硼酸酯，用贝克曼重排反应和还原反应“ 一锅煮”的
合成方法，将氮红霉素硼酸酯水解后得到化合物Ⅳ， 将其甲基化得到化合物V，重结晶后得到化合物Ⅵ。 合成路线如图 1 所示。
1. 5 化合物#的合成 将阿奇霉素的氯仿溶液升温到 40 ℃ 后，加入
2. 4 mL 的甲醛和 1. 1 mL 的甲酸，继续升温至回流， 反应 6 h 后停止加热，加入 50 mL 乙醇终止反应，加 入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 3. 8，分层，水层用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9，析出白色固体，得到 8. 9 g 化合物V，通过 HPLC 测得 w（ V）= 94. 2% 。 1. 6 化合物$的合成
两种，一是 催 化 还 原 法［3，5］，即 以 贵 金 属 为 催 化 剂， 在加压条件下用 H2 还原，此法可以将贝克曼重排 的 3 种产物均还原为同一产物Ⅳ；缺点是需冰乙酸 为溶剂，容易破坏分子的结构，贵金属催化剂和加压 设备的使用也增加了生产成本。二是硼氢化钠还原 法［7，8］，与催化还原法相比，此法优点是不需要特殊 的设备和贵金属催化剂，缺点是还原能力比较差，只 能将化合物Ⅱ还原；还原结束后得到的是氮红霉素 硼酸酯，硼酸酯的去除增加了该工艺的难度。
化剂，温度升至 5 ℃ 。继续反应 10 h 后，加 100 mL 水将不溶物溶解，加入 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH） = 20% 的 水 溶 液 调 pH = 9，分 层 后 有 机 层 中 加 入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 4， 分层，水层中加入 50 mL 乙醇，用混合酸调 pH = 3。 水解反应 0. 5 h 后加 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9. 5，分层，CHCl3 层用 100 mL 水洗涤两次，无水 Mg2 SO4 干燥，得到化合物Ⅳ的氯 仿溶液。
HPLC 分析条件：色谱柱为 150 mm × 416 mm ， 填料 Inertsil ODS - 3 ，粒 径 5 µm ，流 动 相 为 V （CH3 CN）:V（ H2 O）= 90:10，流速 0. 8 mL / min，柱温 30 ℃ ；紫外检测波长 205 nm。 1. 3 化合物!的合成
An Improvement in the Synthesis of Azithromycin
MA Min，YAO Guo-wei，SHI Ying，DENG Yu-lin
（ School of Life Science and Technology，Beijing Institute of Technology，Beijing 100081，China）
按照文献［11］合成，重结晶后收率为 95. 6% 。 1. 4 一锅煮合成化合物"
在 250 mL 的三口瓶中，加入 50 mL 甲醇和 10 g 化合物Ⅰ（0. 013 4 mol），冰浴冷却至 5 ℃ 后，加入 3 g 对甲 苯 磺 酰 氯（0. 014 5 mol）。然 后 加 入 15 mL 水，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液控制反应液的 pH = 6 ～ 7。反应 1 h 后得到化合物Ⅱ和Ⅲ。然后直接 在反应液中加入二乙胺 10 mL，同时将反应液温度 降至 - 20 ℃ ，1 h 内加入 4 g KBH（4 0. 106 mol）和催
化 合 物 Ⅲ，熔 点：203 ～ 207 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（ 内 酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）。1 HNMR（400 MHz，CDCl3 ）δ：4. 44（ d，J = 8. 5 Hz，H - 11 ），4. 18（ m，H - 10 ），3. 72（ s，6 OH ），2. 72（ m，H - 8），2. 30（ s，NMe2 ），1. 41（ d，J = 6. 6 Hz，8 - CH3 ），1. 32（ s，12 - CH3 ），1. 28（ d，J = 6. 4 Hz，10 - CH3 ），1. 24 ～ 1. 25（ m，6 - CH3 ，5" CH3 ，2 - CH3 ，H - 4'ax）。13 CNMR（100 MHz，CDCl3 ） δ：170. 1（ C - 9），82. 3（ C - 11），75. 2（ C - 6），73. 3 （ C - 12 ），40. 4（ NMe2 ），29. 9（ C - 8 ），25. 1（ 6 CH3 ），19. 4（8 - CH3 ），17. 4（10 - CH3 ），11. 4（ C 15），10. 9（2 - CH3 ），10. 9（4 - CH3 ）。MS（ FAB）m / Z：730. 9（ MH + ）
第8 期
马 敏，等：阿奇霉素. 3 Hz，H - 3 ），3. 34（ s，3" - OMe ），2. 27（ s， NMe2 ），1. 41（ s，6 - Me），1. 31（ d，J = 6. 6 Hz，8 Me）。13 CNMR（ 100 Hz，CDCl3 ）δ：177. 9（ C - 1 ）， 163. 9（ C - 9），102. 5（ C - 1'），94. 4（ C - 1"），49. 4 （ OMe ），40. 3（ NMe2 ）。 MS（ FAB ）m / Z：731 （ MH + ）。
阿奇霉素［1］（ azithromycin）是第二代红霉素的 主要代表品种，优良的性价比使其成为当前应用最 广泛的抗生素之一，它是由红霉素 A 肟（ Ⅰ）经贝克 曼重排反应得到红霉素 6，9-亚胺醚（ Ⅱ）后，还原得 到氮红霉素（ Ⅳ），然后进行甲基化得到阿奇霉素一 水合 物（ V），重 结 晶 后 得 到 阿 奇 霉 素 二 水 合 物 （ Ⅵ）。
Abstract：A new method of preparation of Azithromycin is introduced. 9-Deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycin A is directly synthesized while erythromycin 6，9-imino ether and 9，11-imino ether were formed by Beckmann rearrangement from erythromycin A oxime in methanol. Azithromycin monohydrate is obtained by Eschweiler-Clarke reaction. After recrystallization，azithromycin dihydrate can be obtained. The overall yield is 81% and the purity is 98. 4% . Key words：Azithromycin；potassium borohydride；9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin；one-spot synthesis Foundation item：Granted by innovation foundation of state economic & trade commission of China （01BK - 009）
第23 卷第8 期 2 006 年8 月
医药与日化原料
精细化工
FINE CHEMICALS
阿奇霉素合成工艺的改进*
Vol. 23 ，No. 8 Aug. 2 0 0 6
马 敏，姚国伟-，史 颖，邓玉林
（ 北京理工大学 生命科学与技术学院，北京 100081）
摘要：以红霉素 A 肟（ Ⅰ）为原料，采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素（ Ⅳ）后，甲基化反应得到了阿 奇霉素的一水化合物（ V），然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物（ Ⅵ）。以原料化合物Ⅰ计算，经贝克曼重 排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物V，至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ，总收率为 81% ，通过 HPLC 测 得 w（ Ⅵ）= 98. 4% 。 关键词：阿奇霉素；硼氢化钾；氮红霉素；一锅煮 中图分类号：TQ568. 6 文献标识码：A 文章编号：1003 - 5214（2006）08 - 0781 - 03
化 合 物 Ⅳ，熔 点：112 ～ 114 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（ 内 酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）；1 HNMR（ 400 MHz，CDCl3 ）δ：3. 34（ s， OCH3），2. 59（ dq，J = 6. 5、1. 7 Hz，H - 10 ），2. 30（ s， NMe2 ），1. 83（ m，H - 9ax），1. 73（ m，H - 8 ），1. 16 （ d，J = 6. 5 Hz，10 - CH3 ），1. 09（ s，12 - CH3 ），1. 05 （ d，J = 7. 6 Hz，4 - CH3 ），0. 94（ d，J = 6. 7 Hz，8 H3 ），3. 05（ s，NH）；13 CNMR（ 100 MHz，CDCl3 ），δ： 178. 3（ C(O ），72. 9（ C11 ），73. 7（ C12 ），56. 4 （ C10），57. 0（ C9），49. 4（ OMe），40. 3（ NMe2 ）；FAB MS（ m / Z）：735M + 。
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第 23 卷
用硼氢化 钠 为 还 原 剂，不 易 将 化 合 物 Ⅲ 还 原［9，10］。 改进还原条件，用价格更低的硼氢化钾为还原剂，通 过使用催化剂，化合物Ⅲ同样可以还原为氮红霉素 硼酸酯，用贝克曼重排反应和还原反应“ 一锅煮”的
合成方法，将氮红霉素硼酸酯水解后得到化合物Ⅳ， 将其甲基化得到化合物V，重结晶后得到化合物Ⅵ。 合成路线如图 1 所示。
1. 5 化合物#的合成 将阿奇霉素的氯仿溶液升温到 40 ℃ 后，加入
2. 4 mL 的甲醛和 1. 1 mL 的甲酸，继续升温至回流， 反应 6 h 后停止加热，加入 50 mL 乙醇终止反应，加 入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 3. 8，分层，水层用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9，析出白色固体，得到 8. 9 g 化合物V，通过 HPLC 测得 w（ V）= 94. 2% 。 1. 6 化合物$的合成