阿奇霉素合成工艺的改进

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阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进

阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进
刘云霞;朱文祥;李凡华
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2013(42)1
【摘要】以硫氰酸红霉素为起始原料,合成红霉素A肟,通过对红霉素A肟的水相乳化分散处理,可以显著提高贝克曼重排的转化率和选择性,转化率可达99.5％,选择性≥96％.本文着重介绍改进工艺后贝克曼重排对阿奇霉素收率以及质量的影响,阿奇霉素的总收率达到78％,质量符合USP要求,已实现工业化并取得良好经济效果.【总页数】3页(P60-62)
【作者】刘云霞;朱文祥;李凡华
【作者单位】菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000;菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000;菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465
【相关文献】
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4.替格瑞洛关键中间体的工艺改进 [J], 孙光祥;吴路新;张云然
5.巴洛沙韦关键中间体的合成工艺改进 [J], 于立国;孙光祥;张云然;陶维洁
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阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目

阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目标题：阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目：突破与挑战引言：阿奇霉素（Azithromycin）作为一种广谱抗生素，已在临床领域中发挥着重要的作用。

然而，国内阿奇霉素原料药基础工艺相对滞后，严重依赖进口，对国内医药工业造成了巨大压力。

提升阿奇霉素原料药基础工艺水平并实现产业化是一个紧迫的问题。

本文将从深度和广度两个方面，评估阿奇霉素原料药基础工艺提升及其产业化项目的技术突破和挑战，并分享个人对该项目的观点和理解。

一、阿奇霉素原料药基础工艺的深度评估1. 现状分析：阿奇霉素原料药工艺在国内尚未实现自主化生产，形成了对进口原料药的严重依赖，限制了我国药物生产的自主研发和创新。

2. 基础工艺改进：通过改进反应步骤、优化原料选择等措施，提升合成效率和产率，降低生产成本。

需要注重工艺的稳定性和可重复性。

3. 质量控制体系：建立完善的质量控制体系，确保产出的阿奇霉素原料药符合国际质量标准，提高竞争力和安全性。

二、阿奇霉素原料药基础工艺的广度评估1. 原材料供应链：国内对原材料的依赖度高，建立稳定的原材料供应链是实现产业化的关键。

通过合理的采购策略、供应商管理以及技术创新，实现原料供应的可控和可持续发展。

2. 环境保护与安全控制：阿奇霉素原料药生产涉及多种化学物质，需注重环境保护和安全控制。

采用绿色合成技术、高效的废水处理方法等，降低对环境的影响，确保工艺安全与可持续发展。

3. 产业化规模：产业化需要考虑规模扩大的问题，包括设备选择、生产线布局以及技术平衡等。

也要注重降低生产成本，提高产品竞争力。

个人观点和理解：个人认为，阿奇霉素原料药基础工艺提升及其产业化项目的实施具有重要意义。

突破核心技术，独立掌握阿奇霉素原料药的生产工艺，将有助于提高我国医药工业的自主创新能力与市场竞争力。

实现产业化将降低阿奇霉素原料药的进口依赖，提高我国药品供应的安全性和可控性，对保障国家医药安全具有重要意义。

阿奇霉素的合成工艺研究

阿奇霉素的合成工艺研究张建州(郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044) 摘　要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。

关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物Study on the Synthesis Route of AzithromycinZHA N G Jian2z hou(Department of Chemistry,Zhengzhou Teachers College,Zhengzhou　450044,China) Abstract:By using erythromycin6and92imino ether,a straightforward procedure was taken to obtain92 deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A that was methlated to obtain azithromycin with92%high field.Tempera2 ture of reducing reaction,time of reducing reaction,field of NaBH4different mole equivalent,dissolvent of metla2 te hydrolyse reaction and catalyst of metlate hydrolyses reaction were ascertained.K ey w ords:azithromycin;erythromycin6;92imino ether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A hydrate 阿奇霉素(Azithromycin AZI)(3)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂环内脂类抗生素。

阿奇霉素分散片制备工艺研究

ａｎｄｔｈｅｉｒｓｔａｂｉｌｉｙ．ｔＲｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｂｅｓｔｆｏｒｍｕｌａｃｏｎｓｉｓｔｅｄｏｆｔｈｅｂｉｎｄｅｒａｔ６．０％（ｗ／ｗ），ｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆｔｈｅｂｉｎｄｅｒａｔ４５％（ｗ／ｗ），ｔｈｅｅｔｈａｎｏｌａｔ３０％（ｗ／ｗ）ａｎｄｔｈｅｌｉｑｕｉｄｅｓｓｅｎｃｅｏｆ１＿３％（ｗ／ｗ）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｑｕａｌｉｙｔｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｏｆｔｈｅａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ
ｔａｂｌｅｔｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｔｈｉｓｐｒｏｃｅｓｓｍｅｅｔｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａａｎｄｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｒｆｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｓｓｔａｂｌｅ．
ｏｒｄｅｒｔｏｃｏｎｉｆｒｍｔｈｅｂｅｓｔｆｏｍｕｒｌａｔｉｏｎ，ｗｅｃｈｅｃｋｅｄｔｈｅｈａｒｄｎｅｓｓ，ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙａｎｄａｐｐｅａｒａｎｃｅｏｆｔｈｅｔａｂｌｅｔｓ

阿奇霉素颗粒剂制备工艺研究

１仪器与试药
的效果以及颜色。研究人员分别应用了羧甲基纤维素钠、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＫ３Ｏ、淀粉、卡波姆，分别取１．５ｇ，并且编上号码为１、２、３、４、５。将上述助悬剂与阿奇霉素、甜蜜素、润湿剂混合之后，其最终的颜色以及ＰＨ值如表】。处方１：ＰＨ值属于正常范围，但是药典中要求加入助悬剂之后应该是类白色，所以处方１不合适。处方５：虽然颜色是类白色，但是ＰＨ值不合适。通过上述试验，研究人员初步选择处方２、３、４符合要求，即助悬剂主要从ＨＰＭＣ、ＰＶＰＫ３０、淀粉这三种中选择。２．４助悬剂的确定实验方法：将初步拟定的淀粉、羟丙甲基纤维素（ＨＰＭＣ）组成不同的配方，观察其沉降效果等。
关键词：阿奇霉素；制备工艺；方法
阿奇霉素的应用剂型有很多种，比如注射剂、颗粒剂等，但是很少有厂家生产颗粒剂型的阿奇霉素，因此此种应用剂型的阿奇霉素市场价格比较高因为此类抗生素味道比较苦，大多数患者特别是患儿无法服用，因此很多医学学者都在研究能够容易让儿童患者接受的阿奇霉素。研究者首先对矫味剂进行了选择，之后在其中加入各种辅助材料，比如填充剂、润湿剂等，通过一系列的实验研究，研究人员终于研制成功一种符合中国药典，并且容易被儿童患者接受的阿奇霉素颗粒剂，其成本比较低，制备工艺也相对简单，完全能够进行大批量生产。
本。
由于阿奇霉素味道比较苦，很难将其味道改变过来，因此大多数患者都不愿意服用该抗生素。为此，研究者从普遍应用的矫味剂中选择出一种，通过等量逐一加入阿奇霉素中品尝的方法来选择出一种最适合的矫味剂。普遍应用的矫味剂有三种：第一种，阿斯巴甜，实验人员选取１ｇ，与阿奇霉素混合，品尝之后味道比较苦；第二种是甜蜜素，１ｇ，与阿奇霉素混合，品尝之后味道甜中有苦：第三种甜菊糖甙ｌｇ，品尝之后味道比较甜，略苦。因此第二种与第三种比较合适，但是甜蜜素由于成本比较低，为此研究人员最终选择应用甜蜜素作为甜昧剂。而甜蜜素具体取多少剂量比较合适，则需要进一步实验。研究人员依然选择逐一增加、逐～品尝的方法，发现当阿奇霉素１ｇ，甜蜜素１．１ｇ时，不仅味道能够为接受，效果也比较好。２．２润湿剂用量选择因为阿奇霉素难以溶于水，因此将其放入水中之后，绝大部分阿奇霉素都会漂浮起来，不利于患者吸收，因此研究人员需要改善阿奇霉素的亲水性。研究人员选择一种比较常用的表面活性剂，即ＳＤＳ（十二烷基硫酸钠）。该活性剂能够有效提高阿奇霉素的溶水性，但是具体需要多少剂量，也需要研究人员进行实验。研究人员分别取ＳＤＳ０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ，将其与阿奇霉素、甜蜜素混合，倒入液体中，发现０．１ｇＳＤＳ与阿奇霉素和甜蜜素混合之后，出现少量的漂浮物，也有很少的泡沫，但是后两种剂量的ＳＤＳ与阿奇霉素、甜蜜素混合之后，都没有出现漂浮物，但是相对比较而言，０．２ｇＳＤＳ有比较多的泡沫。因此最终实验人员选择使用０．１５ｇＳＤＳ。２．３助悬剂的初步选择阿奇霉素颗粒制备过程中，需要助悬剂。研究人员依然选择使用几种普遍使用的助悬剂，与阿奇霉素、甜蜜素、ＳＤＳ混合，然后观察各种助悬剂表１各种助悬剂与处方混合之后的颜色以及ＰＨ值

优化结晶工艺改善阿奇霉素原料药粒度研究

煤炭与化工Coal and Chemical Industry第42卷第10期2019年10月Vol.42 No.10Oct. 2019化工工艺与工程优化结晶工艺改善阿奇霉素原料药粒度研究杜龙云(石药集团欧意药业有限公司110车间，河北石家庄050000)摘要：阿奇霉素原料药粒度直接影响阿奇霉素制剂(胶囊、片剂等)的生产效率及产品质量。

实验探究结晶温度、烘干温度、养晶时间等对阿奇霉素原料药粒度的影响。

实验结果表明，最佳工艺条件：结晶温度为40咒，养晶时间为120 min,烘干温度为60七；通过优化结晶工艺，如改变结晶温度、改变烘干温度、延长养晶时间等，可以改善阿奇霉素原料药粒度，提高阿奇霉素制剂的生产效率及产品质量。

关键词：阿奇霉素；粒度；结晶中图分类号：TQ465.1 文献标识码：A文章编号：2095-5979 ( 2019 ) 10-0142-03Study on optimizing crystallization process and improvingthe particle size of azithromycinDu Longyun(Workshop 10 of CSPC Ouyi Pharmaceutical Corporation Ltd., Shijiazhuang 050000, China )Abstract : The granularity of azithromycin raw materials directly affects the production efficiency and product quality ofazithromycin preparations including capsules and tablets etc.. The effects of crystallization temperature, drying temperature and crystallization time on the granularity o£ azithromycin drug were investigated. The experimental results show that Theoptimum process conditions are crystallization temperature is 40 °C, crystallization time is 120 min, drying temperature is60 花；by optimizing the crystallization process, such as changing the crystallization temperature, drying temperature, andprolonging the crystallization time, the granularity of azithromycin raw materials can be improved, and the productionefficiency and product quality of azithromycin preparations can be improved.Key words : azithromycin; granularity; crystallization0引言阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，对支原体、衣原体的控制在大环内酯类抗生素中是最强的，因而成为这两种病原体感染的首选药物之一。

阿奇霉素

阿奇霉素
Azithromycin
基本简介：

阿奇霉素（ azithromycin）是一种属于大环内酯类的抗生素，于1980年被发现，1981年推出。又翻译作阿红霉素、阿奇红霉素。阿奇霉素是在第二代红霉素结构修饰后得到的一种广谱抗生素。适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体感染所致的传播性疾病。由于阿奇霉素对流感嗜血杆菌、链球菌的作用比红霉素强4倍，因此阿奇霉素自身独特的优势稳居大环内酯类药物龙头，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。
甲醇化合物I
→
冰浴冷却水洗
甲苯磺酰氯
水
↓
反应液
↓
→
pH= 6 ~ 7
CHCI3 ↓
二乙胺
↓
- 20 C 1 h 内加入KBH4 和催化剂
化合物II和III
→
水层 CHCI3层
温度升至5 C
继续反应10 h
→
CHCI3层
→ → →→
溶解分层
水
pH = 9
↗
不溶物
溶液
再调pH = 4
无水Mg2SO4干燥
改进还原条件后进行实验
1. 仪器和试剂 Bruker ARX - 400 核磁共振仪，ZAB - HS 质谱仪，XT -4A 型显微熔点测定仪。HPLC 系统由日本 HITACHI 公司的L - 7100 泵、L - 7300 柱温箱、L 7420 紫外- 可见分光光度检测器和T - 2000 色谱工作站组成。标样和样品均自制。乙腈为GR，KH2PO4 为AR 级，水为超纯水。其余试剂均为AR。红霉素 A 〔（结晶水）=5%〕。
合成工艺

由红霉素A 肟（I）经贝克曼重排反应得到红霉素6，9-亚胺醚（I）后，原得到氮红霉素（\），然后进行甲基化得到阿奇霉素一水合物（V），重结晶后得到阿奇霉素二水合物。

阿奇霉素生产工艺技术分析

一
合剂，制软材，过２Ｏ目筛网制湿颗粒，干燥，过ｌ６目筛整粒，加入外加崩多生产厂家所采用【３１。解剂或润滑剂，混匀，测定颗粒中药物含量，确定胶囊装量与胶囊型号，经过称量后，料直接投入到混合料斗进行混合，自动提升料斗，夹
切实可行
【关键词】阿奇霉素；生产工艺
转料，物料先后经过三个中间容器，不但繁锁，劳动强度大，更重要的是增加了交叉污染的机会，并在频繁转料过程中产生了大量的粉尘。胶囊填充机的上料，国内多数企业仍然是人工上料，一勺一勺地往上加
最后上胶囊机进行灌装， ②干法制备，原药不处理，辅料要求能够过１００紧料斗，按设定的转速与时间自动完成总混作业。混合完毕后，物料装目筛，按处方量称量，混合均匀，测定药物含量，确定胶囊的装量与胶囊入到物料桶中，由提升机加料到胶囊灌装机上，加用软连接方式把它型号，上胶囊机灌装。由于阿奇霉素胶囊对湿热的不稳定性，目前我们们连接起来，那么此整个过程，无需人工多次转料，也没有中间转料容应用的大多数是干法制备。器，大大地减少了交叉污染的可能性，而且操作在几乎密闭的条件下进以５００ｍｇ阿奇霉素胶囊为例。行，可以极大地减少粉尘，节省人力物力，可大大降低生产成本。处方：阿奇霉素７ｋｇ，干燥滑石６．２ｋｇ，硬脂酸镁０．１ｋｇ，微粉硅胶三结果Ｏ．３ＲＥ。工艺：阿奇霉素不处理，滑石过１００Ｎ筛，用ＥＹＨ－２０００Ａ－＂维混鉴于以上赘述，我们可以设计以下方案： ①要求原料厂家原料的粒合机将主辅料混合均匀。测定颗粒中主药的含量，确定装量和胶囊型度，尽量在生产过程中对于原料不做处理，减少物料处理的成本以及号，用ＺＦ一４Ｏ全自动硬胶囊充填机灌装。仪器：智能药物溶出仪、紫外物料处理引起的粉尘污染，对于要粉碎或过筛处理的物料尽可能的使分光光度计、快速水分测定仪、分析天平。方法：中国药典（２００Ｓ年）阿用吸尘式的设备， ②将所用辅料进行干燥，降低水分对产品的稳定性影奇霉素胶囊溶出测定方法。响，使用流化床设备使物料干燥均匀， ⑦称量、混合、灌装尽可能的在同在生产过程中我们通过数据跟踪发现水分对阿奇霉素胶囊的溶出平面，物料混合后利用提升设备对全自动硬胶囊充填机进行加料，尽度以及稳定性有很大的关系。可能的减少人工转料。实验数据研究可以得出①从实验数据可以看出，水分对囊材质有一四，小结定的影响，含水分高的样品在药物溶出的过程中囊壳变形，并没有完全此方案可应用于固体制剂生产的各个领域，切实，－ｊ－￣ｏ的破裂，而是变形变软，膨胀包裹住药物，使其在规定的时间内溶出度较低，导致药物的溶出不合格。 ②随着药物水分含量的降低，从感官上给我们的印象是药物崩开溶出了，从实验数据上看，也确实如此。由此还可以联想到胶囊剂在贮存的过程中，如果药物的水分含量过高，可直接影响药物稳定性，使药物的效期缩短。 ③在实际生产过程中，对于除阿奇霉索以外（当然，如果条件允许的话，我们也可以降低主药本身的含水分量）的药用辅料，严格控制水分是必要的。如滑石粉，我们在使用的过程中首先对其进行干燥，水分控制在２．０％左右。另外，我们发现水分越高的阿奇霉素胶囊经过加速实验囊壳不容易破裂，溶出度降低。有专参考文献利报道，将丁二酰酰化的明胶胶囊应用于含醛的大环内酯类药物，可以 …王鹏恩，赵树忠，张明．阿奇霉素胶囊工艺流程的优化及其设备探提高大环内酯类药物的稳定性。因此还可以考虑特质的胶囊壳，可以提讨．论文网，２０１２，０４高药物的稳定性。［２］陈云龙，方亨志．帝】药设备的探讨［Ｊ】＿中国设备论坛，２００７，１：１５．

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

阿奇霉素与红霉素( eryt hromycin) 在化学结构上和作用机制上具有共同性, 均通过与细菌细胞中核糖体 50S 亚基结合, 阻碍细菌转肽过程和( 或) m - RNA 转位, 抑制蛋白质的合成而达到抗菌作用。但它们的生物学特性却截然不同。阿奇霉素对某些难对付的细菌具有杀菌作用, 特别是对革兰氏阴性菌作用增强。它被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统
第 38卷第 4 期 2009 年 4 月
化工技术与开发 T echnology & Development of Chemical Industry
Vol 38 No 4 Apr 2009
阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展
赵佳苗1, 施介华1, 2 , 许超1
( 1. 浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310032; 2. 浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室培育基地, 浙江杭州 310032)
及皮肤软组织感染等, 美国 FDA 批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物, 还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质, 吸收后可被转移到感染部位, 达到很高的组织浓度, 一般可以比细菌外浓度高 300 倍。阿奇霉素的化学稳定性增强, 降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题, 提高了血药浓度, 大大延长了半衰期。阿奇霉素制剂在目前国内的抗感染类药物的应用中前景非常广阔。
关键词: 红霉素 A ; 红霉素 A 肟; 红霉素 A6; 9 亚胺醚; 9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素 A ; 阿奇霉素; 合成
中图分类号: T Q 465 5
文献标识码: A
文章编号: 1671 9905( 2009) 04 0028 07
阿奇霉素( azit hromycin) 是一个 15 环含氮大环内酯类药物, 是新型红霉素的最具代表的药物之一[ 1] , 由克罗地亚的普利瓦( Pliva) 制药公司在 20 世纪 70 年代末开发, 1981 年美国辉瑞( P fizer) 公司获得其专利使用权, 并开始在全世界销售, 商品名为 Z it hromax( 希舒美) 。

阿奇霉素胶囊生产工艺分析

阿奇霉素胶囊生产工艺分析作者：孙琦来源：《中国科技博览》2014年第10期[摘要]目的：通过实验室及生产数据分析，说明水分对阿奇霉素胶囊稳定性的影响，从而优化工艺流程；通过对生产流程的探讨，改进生产设备，得出一种生产胶囊高效而又环保的工艺。

方法：通过测定胶囊的溶出度、汇总加速实验数据及对设备因素分析，筛选最佳的物料与设备。

结果：实验数据表明，水分对于阿奇霉素胶囊的稳定性有很大的影响，现存生产工艺存在缺点，筛选设备和物料后流程进一步优化。

结论：设计后方案高效环保切实可行。

[关键词]阿奇霉素胶囊生产工艺中图分类号：P618.21 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）10-0371-01阿奇霉素是第二代红霉素的主要代表品种，口服生物利用度较高，且组织浓度降低缓慢，药效维持时间较长，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。

其胶囊剂可掩盖药物本身的苦涩味，且制备时不加黏合剂，在胃肠液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受广大患者的欢迎。

随着科学技术的进步和发展，对原辅料和设备的进一步的认识和研究，药物的稳定性、溶出度因素的进一步尝试，工艺流程的优化和设备的改进至关重要。

1 水分对物料稳定性的影响阿奇霉素具有吸湿性的特点，其胶囊剂生产工艺采用湿法制粒工艺很显然会对物料的稳定性产生很大的影响，所以生产工艺应为原辅料直接混合进行灌装。

处方中对所用辅料的要求较高，所添加的辅料要求水分较低，水分对于药物的溶出有很大的影响。

一般的制备工艺可分为两类：①湿法制备，将原辅料进行预处理，药物过100目筛，辅料均过80目筛网，按处方量称量，混合均匀，制备黏合剂，制软材，过20目筛网制湿颗粒，干燥，过16目筛整粒，加入外加崩解剂或润滑剂，混匀，测定颗粒中药物含量，确定胶囊装量与胶囊型号，最后上胶囊机进行灌装；②干法制备，原药不处理，辅料要求能够过100目筛，按处方量称量，混合均匀，测定药物含量，确定胶囊的装量与胶囊型号，上胶囊机灌装。

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在阿奇霉素的合成工艺中，技术的关键是贝克曼重排产物的还原。化合物Ⅰ经重排后容易得到 3 种产物［2 ～ 6］，即化合物Ⅱ、红霉素 9，11-亚胺醚（ Ⅲ）和内酰胺。当前还原贝克曼重排产物的方法主要有
两种，一是催化还原法［3，5］，即以贵金属为催化剂，在加压条件下用 H2 还原，此法可以将贝克曼重排的 3 种产物均还原为同一产物Ⅳ；缺点是需冰乙酸为溶剂，容易破坏分子的结构，贵金属催化剂和加压设备的使用也增加了生产成本。二是硼氢化钠还原法［7，8］，与催化还原法相比，此法优点是不需要特殊的设备和贵金属催化剂，缺点是还原能力比较差，只能将化合物Ⅱ还原；还原结束后得到的是氮红霉素硼酸酯，硼酸酯的去除增加了该工艺的难度。
化剂，温度升至 5 ℃ 。继续反应 10 h 后，加 100 mL 水将不溶物溶解，加入 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH） = 20% 的水溶液调 pH = 9，分层后有机层中加入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 4，分层，水层中加入 50 mL 乙醇，用混合酸调 pH = 3。水解反应 0. 5 h 后加 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9. 5，分层，CHCl3 层用 100 mL 水洗涤两次，无水 Mg2 SO4 干燥，得到化合物Ⅳ的氯仿溶液。
HPLC 分析条件：色谱柱为 150 mm × 416 mm ，填料 Inertsil ODS - 3 ，粒径 5 µm ，流动相为 V （CH3 CN）:V（ H2 O）= 90:10，流速 0. 8 mL / min，柱温 30 ℃ ；紫外检测波长 205 nm。 1. 3 化合物!的合成
An Improvement in the Synthesis of Azithromycin
MA Min，YAO Guo-wei，SHI Ying，DENG Yu-lin
（ School of Life Science and Technology，Beijing Institute of Technology，Beijing 100081，China）
按照文献［11］合成，重结晶后收率为 95. 6% 。 1. 4 一锅煮合成化合物"
在 250 mL 的三口瓶中，加入 50 mL 甲醇和 10 g 化合物Ⅰ（0. 013 4 mol），冰浴冷却至 5 ℃ 后，加入 3 g 对甲苯磺酰氯（0. 014 5 mol）。然后加入 15 mL 水，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液控制反应液的 pH = 6 ～ 7。反应 1 h 后得到化合物Ⅱ和Ⅲ。然后直接在反应液中加入二乙胺 10 mL，同时将反应液温度降至 - 20 ℃ ，1 h 内加入 4 g KBH（4 0. 106 mol）和催
化合物 Ⅲ，熔点：203 ～ 207 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（内酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）。1 HNMR（400 MHz，CDCl3 ）δ：4. 44（ d，J = 8. 5 Hz，H - 11 ），4. 18（ m，H - 10 ），3. 72（ s，6 OH ），2. 72（ m，H - 8），2. 30（ s，NMe2 ），1. 41（ d，J = 6. 6 Hz，8 - CH3 ），1. 32（ s，12 - CH3 ），1. 28（ d，J = 6. 4 Hz，10 - CH3 ），1. 24 ～ 1. 25（ m，6 - CH3 ，5" CH3 ，2 - CH3 ，H - 4'ax）。13 CNMR（100 MHz，CDCl3 ） δ：170. 1（ C - 9），82. 3（ C - 11），75. 2（ C - 6），73. 3 （ C - 12 ），40. 4（ NMe2 ），29. 9（ C - 8 ），25. 1（ 6 CH3 ），19. 4（8 - CH3 ），17. 4（10 - CH3 ），11. 4（ C 15），10. 9（2 - CH3 ），10. 9（4 - CH3 ）。MS（ FAB）m / Z：730. 9（ MH + ）
第8 期
马敏，等：阿奇霉素. 3 Hz，H - 3 ），3. 34（ s，3" - OMe ），2. 27（ s， NMe2 ），1. 41（ s，6 - Me），1. 31（ d，J = 6. 6 Hz，8 Me）。13 CNMR（ 100 Hz，CDCl3 ）δ：177. 9（ C - 1 ）， 163. 9（ C - 9），102. 5（ C - 1'），94. 4（ C - 1"），49. 4 （ OMe ），40. 3（ NMe2 ）。 MS（ FAB ）m / Z：731 （ MH + ）。
阿奇霉素［1］（ azithromycin）是第二代红霉素的主要代表品种，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一，它是由红霉素 A 肟（ Ⅰ）经贝克曼重排反应得到红霉素 6，9-亚胺醚（ Ⅱ）后，还原得到氮红霉素（ Ⅳ），然后进行甲基化得到阿奇霉素一水合物（ V），重结晶后得到阿奇霉素二水合物（ Ⅵ）。
Abstract：A new method of preparation of Azithromycin is introduced. 9-Deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycin A is directly synthesized while erythromycin 6，9-imino ether and 9，11-imino ether were formed by Beckmann rearrangement from erythromycin A oxime in methanol. Azithromycin monohydrate is obtained by Eschweiler-Clarke reaction. After recrystallization，azithromycin dihydrate can be obtained. The overall yield is 81% and the purity is 98. 4% . Key words：Azithromycin；potassium borohydride；9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin；one-spot synthesis Foundation item：Granted by innovation foundation of state economic & trade commission of China （01BK - 009）
第23 卷第8 期 2 006 年8 月
医药与日化原料
精细化工
FINE CHEMICALS
阿奇霉素合成工艺的改进*
Vol. 23 ，No. 8 Aug. 2 0 0 6
马敏，姚国伟-，史颖，邓玉林
（北京理工大学生命科学与技术学院，北京 100081）
摘要：以红霉素 A 肟（ Ⅰ）为原料，采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素（ Ⅳ）后，甲基化反应得到了阿奇霉素的一水化合物（ V），然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物（ Ⅵ）。以原料化合物Ⅰ计算，经贝克曼重排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物V，至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ，总收率为 81% ，通过 HPLC 测得 w（ Ⅵ）= 98. 4% 。关键词：阿奇霉素；硼氢化钾；氮红霉素；一锅煮中图分类号：TQ568. 6 文献标识码：A 文章编号：1003 - 5214（2006）08 - 0781 - 03
化合物 Ⅳ，熔点：112 ～ 114 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（内酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）；1 HNMR（ 400 MHz，CDCl3 ）δ：3. 34（ s， OCH3），2. 59（ dq，J = 6. 5、1. 7 Hz，H - 10 ），2. 30（ s， NMe2 ），1. 83（ m，H - 9ax），1. 73（ m，H - 8 ），1. 16 （ d，J = 6. 5 Hz，10 - CH3 ），1. 09（ s，12 - CH3 ），1. 05 （ d，J = 7. 6 Hz，4 - CH3 ），0. 94（ d，J = 6. 7 Hz，8 H3 ），3. 05（ s，NH）；13 CNMR（ 100 MHz，CDCl3 ），δ： 178. 3（ C(O ），72. 9（ C11 ），73. 7（ C12 ），56. 4 （ C10），57. 0（ C9），49. 4（ OMe），40. 3（ NMe2 ）；FAB MS（ m / Z）：735M + 。
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精细化工 FINE CHEMICALS
第 23 卷
用硼氢化钠为还原剂，不易将化合物 Ⅲ 还原［9，10］。改进还原条件，用价格更低的硼氢化钾为还原剂，通过使用催化剂，化合物Ⅲ同样可以还原为氮红霉素硼酸酯，用贝克曼重排反应和还原反应“ 一锅煮”的
合成方法，将氮红霉素硼酸酯水解后得到化合物Ⅳ，将其甲基化得到化合物V，重结晶后得到化合物Ⅵ。合成路线如图 1 所示。
1. 5 化合物#的合成将阿奇霉素的氯仿溶液升温到 40 ℃ 后，加入
2. 4 mL 的甲醛和 1. 1 mL 的甲酸，继续升温至回流，反应 6 h 后停止加热，加入 50 mL 乙醇终止反应，加入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 3. 8，分层，水层用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9，析出白色固体，得到 8. 9 g 化合物V，通过 HPLC 测得 w（ V）= 94. 2% 。 1. 6 化合物$的合成

丙泊酚的合成工艺改进

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瑞替加滨的合成工艺改进

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药物合成工艺改进及案例分析

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5-张福利-药物合成工艺改进及案例分析《2010制药工程国际论坛》

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普乐沙福的合成工艺改进

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药物合成工艺改进及案例分析

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化学药物合成工艺改进研究方法及案例分析

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