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《已上市化学药品变更研究的技术指导原则一》模板已上市化学药品变更研究的技术指导原则一一、引言随着科学技术的不断进步，已上市的化学药品在不同阶段可能需要进行变更。
这些变更可能涉及药物的质量、安全性、有效性、生产工艺等各方面的调整。
为了确保公众的健康和药品的质量安全，必须进行充分的研究和评估。
本文旨在提供一些技术指导原则，帮助制药企业进行已上市化学药品变更研究。
二、变更分类已上市化学药品的变更可以根据不同的标准进行分类，常见的分类包括质量变更、工艺变更、成分变更、规格变更等。
根据变更的风险程度，变更可以分为重大变更、中等变更和一般变更等级。
三、变更研究的原则1.确定变更的必要性和可行性：制药企业应该充分评估变更的必要性和可行性，包括市场需求、技术可行性、法律法规要求等方面的考量。
2.制定变更控制计划：在进行变更研究前，制药企业应制定详细的变更控制计划，明确研究目标、方法和时间计划等。
3.开展变更研究：根据变更的性质和风险程度，制药企业应采用适当的实验设计和方法进行变更研究。
研究范围应覆盖药物的质量、安全性、有效性、工艺等方面。
5.严格遵循法规要求：制药企业在进行变更研究时应严格遵循相关法规和指导原则，确保研究过程的合法合规。
6.保证数据的可靠性和可重复性：变更研究必须建立在可靠的数据基础上，研究结果应具有可重复性和严密的科学性。
7.提供充分的文献支持：在变更研究中，制药企业应提供充分的文献支持，包括质量变更的原因和依据、研究设计和结果、变更对药物的影响等方面的信息。
8.进行全面的评估和安全性评价：对于进行重大变更的化学药品，制药企业应进行全面的评估和安全性评价，确保变更后的药物在安全性上与原产品一致或更优。
四、总结已上市化学药品的变更研究是一项重要的任务，关系到公众的健康和药品的质量安全。
制药企业应本着科学严谨的态度，根据相关法规和指导原则，有序开展变更研究工作。
通过充分的研究和评估，确保变更后的药物仍然符合质量、安全性、有效性等方面的要求。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则引言：化学药品是指以化学方法合成的药品，其生产工艺是保证药品质量、安全和有效性的重要环节。
在药品上市后，为了提高生产效率、改善生产工艺或者适应法规的变化，可能需要对药品生产工艺进行变更。
然而，药品生产工艺的变更可能对药品的质量、安全性和有效性产生重大影响，因此，在进行生产工艺变更之前，需要进行全面的研究和评估。
本文旨在提供一些指导原则，帮助药品生产企业开展已上市化学药品生产工艺变更的研究工作。
一、药品生产工艺变更评估1.评估变更对药品质量的影响：首先需要评估变更对药品质量的影响，包括药品的物理化学性质、药效和稳定性等方面。
通过实验和分析，得出变更是否会对药品质量产生不利影响的结论。
如果存在不利影响，则需要进行进一步的优化和改进。
2.评估变更对药品安全性的影响：药品安全性是药品生产工艺变更的重要考虑因素。
需要评估变更是否会引发有害反应或者增加药品的毒性。
如果存在安全性的问题，则需要考虑其他替代方案或者改善措施。
3.评估变更对药品有效性的影响：药品有效性是药品的核心属性，需要评估变更是否会降低药品的疗效。
通过实验和临床试验，可以得出变更对药品有效性的影响程度。
二、开展合理的研究工作1.明确生产工艺变更的目的和需求：在进行研究之前，需要明确生产工艺变更的目的和需求，例如提高产量、降低成本或者适应新的法规要求。
这有助于研究的方向和内容的确定。
2.制定研究方案：根据目的和需求，制定合理的研究方案。
方案中应包括实验设计、样品选择、研究方法和数据分析等，确保研究的可靠性和可重复性。
3.开展实验研究：根据研究方案，开展实验研究，包括物理化学性质的测试、稳定性的研究和药效的评价等。
通过实验数据的收集和分析，得出对生产工艺变更的建议或者结论。
4.进行临床试验：如果需要进行临床试验，应根据规定进行申请和审批，并按照伦理要求和法规开展试验。
通过临床试验的结果，评估变更对药品有效性的影响。
指导原则编号：【H】已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)1十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则一、引言本指导原则旨在规范已上市化学药品药学变更的研究技术，确保安全、有效的药物使用和监测。
变更是指对已上市药品的质、量、效进行修改的活动。
药学变更研究技术是对药品变更的安全性和有效性进行评估和验证所采用的方法和原则。
本指导原则的目的是提供一套标准化的变更研究技术，从而为保证已上市化学药品的质量和使用安全性提供科学依据。
二、适用范围本指导原则适用于所有已上市的化学药品药学变更研究技术的规范化和统一三、研究内容1.质变更研究（1）理化性质变更：研究药品关键理化性质变更对其药效带来的影响。
（2）外观形态变更：研究药品外观形态变更对其药效带来的影响。
2.量变更研究（1）剂量变更：研究药品剂量变更对其药效带来的影响。
（2）药品浓度变更：研究药品浓度变更对其药效带来的影响。
3.效变更研究（1）药物疗效变更：研究药物疗效变更对患者治疗效果的影响。
（2）药物安全性变更：研究药物安全性变更对患者用药安全的影响。
四、研究方法1.动物实验：通过动物模型进行实验，研究药物变更对动物体内药物代谢和药效的影响。
2.临床试验：设计符合伦理学原则的临床试验，研究药物变更对患者疗效和安全性的影响。
3.药物分析：对药物样品进行分析，研究药物变更对其化学成分和质量稳定性的影响。
4.数据库分析：利用现有研究数据和数据库，进行数据分析，评估药物变更对患者治疗效果和安全性的影响。
五、研究报告1.研究目的和背景：明确研究的目的和背景，说明药物变更的原因和必要性。
2.研究方法：详细描述研究采用的方法和步骤，包括实验设计、样本收集、数据处理和统计分析等。
3.研究结果：准确、全面、客观地呈现研究结果，包括药物变更对质、量、效的影响。
4.讨论和结论：根据研究结果进行深入分析，提出对药物变更的建议和结论。
六、质量控制1.研究过程质控：确保研究过程中的各项工作符合规范和要求，保证研究结果的准确性和可靠性。
2.研究报告质控：对研究报告进行质量审核，确保研究结果和结论的准确性。
指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以与单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉与来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更与变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述与的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究得技术指导原则（一)二OO八年一月目录一、概述………………………………………………………………２二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (15)五、变更药品制剂得生产工艺 (24)六、变更药品规格与包装规格 (31)七、变更药品注册标准………………………………………………3７八、变更药品有效期与/或贮藏条件 (41)九、变更药品得包装材料与容器 (44)十、改变进口药品制剂得产地………………………………………5０十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变进口得原料药得产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地...........................５8 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释………………………………………………………………８0著者…………………………………………………………………8１一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。
变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。
这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。
变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。
目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行得相关研究验证工作。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则技术指导原则：一、根据药品的运行特性确定本次变更的范围1. 在原有药品的基础上，根据药品的处方、用法与用量及性状特性，确定变更的范围。
2. 若原厂地址发生变更，除了原厂地址外，其他各项需要按最新标准进行更新。
二、研究变更项目范围1. 对新厂家生产的配方药、半成品及外析品进行详细的研究，如通用名称、规格型号、药品有效成分、性状特征、含量、用法用量、贮藏方式等研究。
2. 对材料进行检验、研究，详细审查原料中可能影响药品质量的因素，包括原料的生物学毒性、抗菌性、临床特点、含量及其他性质等进行初步研究。
3. 研究新厂家所生产的新原料、新半成品、各种填充材料、包材材料；也可根据研发部要求，引进一些先进的原料、半成品、填充材料等。
三、核心技术项目的分析1. 根据变更的范围进行实验，分析变更后，药品的性状特征、毒性、有效成分及其依赖的材料是否存在问题。
2. 嗅味实验、仪器分析实验，了解新的有效成分的种类、含量、性状特征、分子量，检测传统形式药中的有效成分、副作用等。
3. 分析复方配方药，根据组成部分药物的性质及抗微生物活性来检测本次变更后药品的性质、特性等。
四、应实施的试验1. 针对变更后药品中其他有效成分及性质/组分，进行复原试验及形成条件。
2. 新厂家生产的配方药，进行有效成分含量测定及性质/组分，检查其抗菌性。
3. 对状态、外形性状、颜色、口感、气味、有效成分的含量进行实验检测，确保变更后的药品符合要求。
五、确认变更1. 实验证明申请变更后的药品符合要求后，应进行记录，确认变更项目无影响。
2. 必要时，应根据有关部门的要求，进行记录，避免出现任何问题。
3. 变更项目的文件、记录、实验结果及其其他相关资料，应妥善保存，作为药品备案的一部分，以免出现不利的影响。
已上市化学药品变更研究技术指导原则引言：药品的变更是指已经上市的药品在其注册批件所批准使用的原料、生产工艺、生产设备、质量控制手段、包装、规格或其他因素发生变化的情况。
药品的变更是药品生命周期管理的重要环节，对于确保药品的质量、安全和疗效具有重要意义。
为了指导药品变更研究工作，制定本指导原则。
一、药品变更分类根据变更对药品质量、安全和疗效的影响程度，将药品变更分为三类：A类变更、B类变更和C类变更。
1.A类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较小，审核准入门槛较低。
如包装规格调整、包装材料更换等。
2.B类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响适中，需要开展相应的研究工作。
如原料供应商更换、生产工艺调整等。
3.C类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较大，需要开展较为完整、全面的研究工作。
如原料配方变更、生产设备更换等。
二、药品变更研究技术要求根据药品变更的分类，制定相应的研究技术要求，确保变更后药品的质量、安全和疗效符合要求。
1.A类变更研究技术要求：（1）对包装规格调整的变更要进行包装材料的透气性、光透过性、物理强度等相关研究。
（2）对包装材料更换的变更要进行药品稳定性、药物释放性等相关研究。
2.B类变更研究技术要求：（1）对原料供应商更换的变更要进行原料质量标准的比较和合规性评估。
（2）对生产工艺调整的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
3.C类变更研究技术要求：（1）对原料配方变更的变更要进行原料相容性、药品质量标准、稳定性、药物释放性等相关研究。
（2）对生产设备更换的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
三、药品变更研究报告要求药品变更研究报告是药品变更研究工作的重要成果，是审评机构评估变更的依据。
药品变更研究报告应包括以下内容：1.变更的原因和目的。
2.变更的内容和范围。
3.变更前后药品质量、安全和疗效的比较和评价。
4.变更后药品的质量控制手段和规范。
5.变更后药品生产工艺的参数设定和控制要求。
已上市化学药品生产实用工艺变更研究技术指导原则一、引言随着化学药品的研究与开发不断推进，已上市的化学药品生产工艺变更成为提高药品质量、降低成本和增加生产效率的重要手段。
然而，在进行工艺变更时，必须严格遵循科学、规范的原则，以确保变更的安全有效性和合规性。
本文将就已上市化学药品生产实用工艺变更的技术指导原则进行阐述。
二、变更管理1.变更评估：在进行实用工艺变更之前，应进行全面的变更评估，包括对影响因素的分析和风险评估。
评估结果应结合药品性质、质量标准等方面的要求，确定变更的合理性和可行性。
2.变更知识管理：针对实用工艺变更，应建立完善的变更知识管理体系，确保变更的准确记录和及时传递。
同时，应建立变更信息库，收集、整理和系统化变更相关的信息，为变更决策和实施提供依据。
3.变更控制策略：在变更过程中，应制定详细的变更控制策略，包括变更的责任人、变更计划的编制和审批流程、变更后验证的内容和方法等。
同时，变更控制策略应与质量管理体系相结合，确保变更的合规性和稳定性。
三、变更管理流程1.变更提案：通过组织评审和协商确定实用工艺变更提案，明确变更的目标、范围、内容和实施计划。
2.变更评估：根据变更提案，进行全面的变更评估，包括变更的影响因素、风险评估和对现有工艺的影响程度等。
评估结果应详细记录并报告给相关部门进行决策。
3.变更审批：根据变更评估结果，经过相关部门的审查和批准，确定变更计划和实施措施。
4.变更实施：按照变更计划和实施措施，进行实用工艺变更的实施工作。
实施过程中，应做好变更的记录和追踪，并进行适当的验证和验证，确保变更结果符合要求。
5.变更验证：对于实用工艺变更后的药品，应进行验证和验证工作，以确保变更的安全性和有效性。
验证结果应及时记录并报告给相关部门。
四、变更风险评估1.变更风险识别：根据变更的性质和变更范围，识别可能引发的风险和危险因素。
2.变更风险评估：对已识别的风险进行评估，包括风险的概率、影响程度和风险控制措施等方面的考虑。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则化学药品药学变更是指对已上市的化学药品进行药学方面的修改或更新。
在药品上市后，可能会出现原料药供应紧张、技术进步、生产工艺优化等因素，导致需要对药品的药学性能进行调整或更新。
为确保药品变更的安全性、有效性和质量，制定适当的技术指导原则是非常必要的。
以下是已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）的主要内容：一、药学变更研究的目的和原则1.目的：药学变更研究的目的是为了确保药物的安全性、有效性和质量，减少变更可能带来的不良影响。
2.原则：药学变更研究应遵循科学性、合理性、实用性、适度性和持续性的原则，充分考虑药品使用者的需要和利益。
二、药学变更研究的内容和要求1.市场调查：对已上市药品的市场情况和药物使用特点进行调查研究，了解存在的问题和需求。
2.药物质量变更：对药品质量方面的变更进行研究，包括原料药的调整、工艺优化和增加剂量规格等。
3.药物效果变更：对药品的药效、药代动力学和药效学特点进行研究，包括生物等效性的评估和体外体内研究。
4.药剂学变更：对药品的剂型、规格和包装等方面的变更进行研究，包括剂型的改进和包装材料的变更。
6.药品使用变更：对药品的使用特点和适应症进行研究，包括药品的新适应症、新用法和新用量等。
7.药品安全变更：对药品的安全性进行研究，包括药品配伍性、不良反应和毒性研究等方面的调查和评估。
三、药学变更研究的方法和要求1.实验研究：通过实验室的药理学、药代动力学和药效学研究，评估药品变更对药效和安全性的影响。
2.临床试验：通过临床试验对药物的安全性和有效性进行评价，确定药物变更对患者的临床效果和治疗效果的影响。
3.类似药物比较：通过与已上市的类似药物进行比较研究，评估药品变更对临床疗效和患者满意度的影响。
4.国内外文献调研：通过查阅国内外的文献资料，了解类似药物变更的情况，参考相关研究结果和经验。
四、药学变更研究的评价和审核1.药学变更评价报告：制定药学变更评价报告，对药学变更的研究方法、结果和结论进行总结，明确变更的安全性、有效性和质量。
关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知根据国家药品监督管理局的要求，为了加强对已上市化学药品变更研究的监管和指导，提高我国已上市药品的安全性和有效性，现就印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则通知如下：一、背景在药品上市之后，由于各种原因可能需要进行变更，比如改变原料药供应商、生产工艺、包装等等。
为了保证这些变更在不影响药品安全性和有效性的前提下顺利进行，需要进行变更研究，并提交相关数据以供我国药品监管部门进行评估和审批。
二、目的1.为已上市体系提供了变更研究的指导原则，保证变更的科学性和可靠性。
2.保证变更研究的数据可靠和一致，以便于药品监管部门进行审核评估和决策。
三、适用范围本指导原则适用于已在我国上市的化学药品的各类变更，包括但不限于原料药品的成分或制造方法变更、制剂的包装、规格、名称等变更。
四、技术要点1.确定变更类型：根据具体情况确定变更的类型，比如质量控制、制造工艺、包装等。
不同类型的变更需要进行相应的研究。
2.制定变更方案：制定详细的变更方案，包括变更目标、方法、实验设计、变更时程等。
确保变更研究的科学性和可行性。
3.数据采集和分析：根据变更方案采集相关数据，并进行统计和分析。
确保数据完整、准确，能够支持后续评估和决策。
4.安全性评价：针对变更后的药品，进行安全性评价，包括毒性、不良反应、代谢动力学等方面的评估。
5.有效性评价：针对变更后的药品，进行有效性评价，比如药效实验、质量一致性评价等。
6.变更评估报告：根据变更研究的结果，编制变更评估报告，详细描述变更的影响和结果，同时提出建议和措施。
五、技术要求1.变更研究应遵循国家相关法律法规和技术要求，确保研究的科学性和可行性。
2.变更研究应进行充分的试验和分析，确保数据完整、准确、可靠。
3.变更研究应考虑变更的可逆性和可恢复性，必要时应提供还原试验。
六、其它事项1.国家药品监管部门将根据变更研究的结果和变更评估报告，进行相关决策和审批。
指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究.变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
指导原则编号：H】【已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）八年一月OO二录目2 一、概述........................................................................3 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则........................7 三、变更原料药生产工艺...................................................15 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料........................24 五、变更药品制剂的生产工艺.............................................31 六、变更药品规格和包装规格.............................................37 七、变更药品注册标准......................................................41 八、变更药品有效期和／或贮藏条件....................................44 九、变更药品的包装材料和容器..........................................50 十、改变进口药品制剂的产地.............................................十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变54 进口的原料药的产地................................................十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)63 /附录一、药物溶出释放比较研究基本方法 (72)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………．附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)81 …………………………………………………………………着者．一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）⼆〇⼆〇年四⽉⼀、概述本指导原则主要⽤于指导药品批准⽂号/登记号持有⼈（药品上市许可持有⼈、药品⽣产企业，以下简称持有⼈）开展已上市化学药品的药学变更研究。
本指导原则适⽤于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产⽣影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重⼤变更、中等变更、微⼩变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产⽣影响的可能性为重⼤的变更属于重⼤变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产⽣影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产⽣影响的可能性为微⼩的变更属于微⼩变更。
药品上市后变更管理属于药品全⽣命周期管理的⼀部分。
变更及变更研究⼯作应以既往药品注册阶段以及实际⽣产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究⼯作越系统、深⼊，⽣产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有⼈可以参考本指导原则对变更进⾏研究和分类。
持有⼈也可以在对药品及其⼯艺、质量控制等不断深⼊理解的基础上，采⽤ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理⼯具，对变更进⾏研究和分类，这将更有利于持有⼈主动对已上市药品进⾏持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处⽅中辅料的变更、原料药和制剂⽣产⼯艺变更、⽣产场地变更、⽣产批量变更、制剂所⽤原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重⼤变更、中等变更、微⼩变更，以及需进⾏的研究验证⼯作。
本指导原则列出的上述内容为⼀般性技术要求。
持有⼈在进⾏变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有⼈可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则一、引言随着科技的不断发展和医疗需求的增加，已上市的化学药品可能需要进行多种变更，以满足新的疗效要求、改进安全性或提高制造效率。
然而，这些变更必须经过科学的研究和评估，以确保其对患者的安全性和疗效的影响。
本文将介绍已上市化学药品变更研究的技术指导原则，并提供实施建议。
二、概述已上市的化学药品变更研究是指对已获批上市的化学药品进行任何改变或修改的研究。
这些变更可以包括但不限于剂型、生产工艺、原料来源、包装和标签、药物配方等多个方面。
变更研究的目标是评估变更对药品的质量、安全性和疗效的影响，以确保变更后的药品依然符合相关法规和标准要求。
三、技术指导原则1. 变更研究的先验评估在进行任何变更研究前，应首先进行充分的先验评估。
这包括对变更的目的、需要、风险和成本效益进行全面的分析和评估。
先验评估应基于科学依据和现有文献，并综合考虑市场需求和监管要求。
2. 变更研究的设计和实施变更研究应采用科学严谨的设计和实施方法。
首先，应明确研究的目标和假设，并设计合适的实验方案和研究流程。
其次，应确保实验条件和方法的准确性和可重复性。
实施过程中应严格按照相关法规和标准要求进行操作，记录实验数据和结果，并进行统计分析。
3. 变更研究的数据分析和解释变更研究的数据分析和解释应基于科学原则和统计学方法。
首先，应对实验数据进行归类和整理，并统计分析结果。
其次，应通过比较变更前后的数据，评估变更对药品质量、安全性和疗效的影响。
最后，应科学解释结果，并与先前研究及相关文献进行对比，以得出结论和建议。
4. 变更研究的结果评估与监控变更研究的结果应根据科学原则进行评估和监控。
首先，应对研究结果进行全面评估，包括对变更引起的质量问题、安全性风险和疗效改变进行分析和评价。
其次，应建立有效的监控体系，定期追踪和评估变更后的药品使用情况和效果，以确保变更的有效性和安全性。
四、实施建议1. 加强变更管理团队的组建和培训，确保团队具备专业知识和技能。
指导原则编号：【H】已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)1十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
指引原则编号：Array已上市化学药物变更研究技术指引原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药物变更研究工作基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药物制剂处方中已有药用规定辅料 (15)五、变更药物制剂生产工艺 (24)六、变更药物规格和包装规格 (31)七、变更药物注册原则 (37)八、变更药物有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药物包装材料和容器 (44)十、变化进口药物制剂产地 (50)十一、变更进口药物制剂所用原料药产地以及单独变化进口原料药产地 (54)十二、变更国内生产药物制剂原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本办法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究普通考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄某些药物目录 (75)参照文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指引原则重要用于指引药物生产公司开展已上市化学药物变更研究。
变更是指对已获准上市化学药物在生产、质控、使用条件等诸多方面提出涉及来源、办法、控制条件等方面变化。
这些变化也许影响到药物安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行变化所开展研究验证工作。
当前本指引原则涵盖变更及变更研究涉及如下项目：原料药生产工艺变更、药物制剂处方中已有药用规定辅料和制备工艺变更、注册原则变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药物包装材料和容器变更、进口药物产地变更、进口原料药产地和进口药物所用原料药产地变更、变更国内生产药物制剂原料药产地等研究。
本指引原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行有关研究验证工作。
药物生产公司需按照本指引原则有关技术规定，开展变更研究验证工作，在完毕有关工作后，应依照《药物注册管理办法》中关于规定，向各级食品药物监管部门提出补充申请。
为便于把握变更也许对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响，本指引原则对所述及变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
变更类别划分考虑了当前药物注册管理对补充申请关于规定，并参照了国外关于技术规定，目是为了协助药物生产公司有针对性地开展变更研究，并将研究成果总结成相应资料，向管理部门提出相应补充申请。
本指引原则所指变更是针对已上市化学药物提出。
因而，变更及变更研究工作应以既往药物注册阶段以及实际生产过程中研究和数据积累为基本。
注册阶段研究工作越系统、进一步，生产过程中积累数据越充分，对上市后变更研究越有协助。
本指引原则中提及各项研究工作详细规定可参见已颁布有关化学药物研究技术指引原则，或其她有关技术指引原则。
如果通过其她科学研究工作所得到结论亦能证明变更对药物安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在提供充分根据基本上，可以不必完全按照本指引原则规定进行变更研究。
二、已上市化学药物变更研究工作基本原则本指引原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行变更研究。
研究工作普通遵循如下原则：（一）药物生产公司是变更研究和研究成果自我评估主体药物生产公司基于生产等方面需要提出变更申请并开展相应研究工作。
药物生产公司应对其产品研发和生产、产品性质等有着全面和精确理解，当考虑对产品进行变更时，药物生产公司应当清晰变更因素、变更限度及对产品影响。
因而，变更研究工作主体是药物生产公司。
药物生产公司在对变更先后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究基本上，还需注意对研究成果进行全面分析，评价变更对产品品质影响，即变更先后产品质量与否等同，临床疗效与否等效。
需特别注意加强对研究成果自我评估。
（二）全面、综合评估变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响药物研制和生产各环节是紧密关联，生产工艺、处方中已有药用规定辅料、质量原则等某一方面变更也许对药物安全性、有效性和质量可控性带来全面影响。
当体外研究成果尚无法精确鉴定变更对产品影响时，需进一步进一步研究、综合评估变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响。
这也是变更研究工作出发点。
研究工作普通应从如下方面考虑：1、评估变更对药物影响产品发生变更后，需通过一定研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性影响，涉及对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何变化进行评估。
研究工作宜依照变更详细状况和变更类别、原料药及/或制剂性质，及变更对产品影响限度等综合考虑拟定。
例如，对于变更先后产品杂质变化考察，宜一方面选取或建立合理色谱办法，对变更先后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。
如果变更后产生了新杂质，或已有杂质水平超过原有限度时则需依照已发布《化学药物杂质研究技术指引原则》附件1 或2 来判断该杂质含量与否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步研究工作，涉及需要考虑进行相应毒理学研究工作。
除本指引原则中各类变更项下建议进行研究工作外，还需结合变更特点及详细变更状况，选取其她重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其她重要物理参数与否发生变化。
2、评估变更先后产品等同性或等效性严格意义上讲，变更先后产品并不必要保持完全一致，但需保持等同、等效，即产品质量等同，临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作基本上，应进行全面分析，评估变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响。
普通可通过对变更先后考察成果进行比较和分析，来鉴定变更先后成果与否是等同。
这些比较研究既涉及溶出度、释放度等项目比较，也涉及对药物稳定性等某一方面性质全面比较分析。
某些状况下，产品变更先后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。
如果仍但愿实行这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实行这种变更不会对产品品质产生负面影响。
例如，研究发现某生产工艺变更引起新降解产物，但进一步研究成果证明，该降解产物并不会引起安全性方面担忧，这种变更仍可以实行。
（三）关于研究用样品考虑已上市化学药物变更发生在产品获准上市后生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。
变更先后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）普通采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。
变更后样品稳定性实验普通采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
稳定性实验产品详细批次和考察时间需依照变更对产品品质影响限度、产品稳定性状况等因素综合拟定，对于较大变更，或实验成果提示产品稳定性差，建议选取较多样品批次并延长考察时间。
对于注射剂变更，稳定性实验用样品批次和考察时间还需符合有关技术规定。
（四）关联变更产品某一项变更往往不是独立发生。
例如，生产地点变更也许同步随着生产设备及生产工艺变更，处方中已有药用规定辅料变更也许随着或引起药物质量原则变更，或同步随着药物包装材料变更等。
本指引原则将一项变更随着或引起其她变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指引原则中各项变更研究工作基本思路分别进行。
由于这些变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响限度也许不同，即这些变更也许归属于本指引原则中各项变更不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术规定分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术规定较高变更类别进行。
例如某药物普通片处方中辅料变更属于本指引原则Ⅲ类变更范畴；在处方中辅料变更同步，药物质量原则中鉴别项增长HPLC检查，属于本指引原则药物注册原则I类变更范畴。
对于上述关联变更，需分别按照辅料Ⅲ类变更及注册原则I类变更规定，开展相应研究工作。
总体上，由于辅料Ⅲ类变更对药物安全性、有效性和质量可控性均也许产生较明显影响，也许需要考虑进行关于生物学研究工作。
三、变更原料药生产工艺本指引原则变更原料药生产工艺系指化学合成原料药生产工艺变更，普通涉及变更试剂、起始原料来源，变更试剂、中间体、起始原料质量原则，变更反映条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更也许只涉及上述某一种状况变更，也也许涉及上述各种状况变更。
此种状况下，需考虑各自进行相应研究工作。
对于变更合成路线，原则上合成原料药化学反映步数至少应为一步以上（不涉及成盐或精制）。
总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，一方面需全面分析工艺变更对药物构造、质量及稳定性等方面影响。
变更原料药生产工艺也许会引起杂质种类及含量变化，也也许引起原料药物理性质变化，进而对药物质量产生不良影响。
普通以为，越接近合成路线最后一步反映变更，越也许影响原料药质量。
由于最后一步反映前生产工艺变更普通不会影响原料药物理性质，生产工艺变更对原料药质量影响限度普通以变更与否在最后一步反映前来判断。
研究工作宜重点考察变更先后原料药质量与否一致。
变更先后质量比较研究重要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。
但特殊状况下其她因素也比较重要，需要注意进行比较研究。
例如，当原料药为具备生物活性立体异构体或类似物混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物比例与否仍符合质量原则规定。
如原则中无规定，应在原工艺生产多批产品测定范畴内。
某些状况下需注意考察原料药构造及稳定性有无变化。
此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增长等，也许对某些制剂稳定性产生影响，研究中也许还需关注相应制剂稳定性状况。
1、杂质状况研究工作重要是评估原有杂质与否有变化，与否有新杂质产生。
同步，还需依照工艺变更详细状况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。
生产工艺变更后拟定从哪步反映开始考察杂质变化状况，以及建立适当杂质检测办法，对杂质状况研究非常重要。
最抱负状况是生产工艺某步反映发生变更后，分离该步反映中间体，并对杂质状况进行检查。
如成果显示杂质状况等同，则以为原料药杂质水平未受该项变更影响。
如成果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反映中间体杂质状况进行考察。
但是，普通这种抱负状况因种种因素很难实行。
例如，没有抱负中间体杂质检测办法，没有原工艺中间体杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。
此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查研究办法，证明杂质状况一致性。
因而，工艺变更先后杂质状况与否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药自身杂质状况比较研究两种办法中任一种来证明，但对无法分离多步反映中间体混合产物，是无法通过中间体杂质状况研究来证明工艺变更先后杂质水平一致性。
