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EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略杨路; 王燕【期刊名称】《《癌症进展》》【年(卷),期】2019(017)020【总页数】5页(P2364-2368)【关键词】EGFR突变; 晚期非小细胞肺癌; 免疫治疗【作者】杨路; 王燕【作者单位】国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科北京 1000210【正文语种】中文【中图分类】R734.2近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。
据报道，表皮生长因子受体（epidermal grow th factor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%～64.5%[2-3]。
EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可以直接作用于EGFR基因并抑制肿瘤的发展。
多项Ⅲ期临床研究已经证实，与传统的含铂双药联合化疗相比，无论是一代EGFR-TK（I吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代EGFR-TK（I阿法替尼、达克替尼）还是三代EGFRTK（I奥希替尼），均可以明显提高EGFR突变的晚期NSCLC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR），并明显延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）[4-9]。
但是接受靶向药物治疗的晚期NSCLC患者会不可避免地出现耐药情况，其中约50%的患者会出现EGFRT790M突变[10]。
对于一代/二代EGFR-TKI治疗后未出现EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者以及三代EGFR-TKI治疗耐药后的晚期NSCLC患者而言，治疗方法是有限的，传统的化疗占据主要地位。
因而，EGFR突变的晚期NSCLC患者耐药后的治疗策略已成为目前临床医师面临的重要难题和巨大挑战。
Ohmygod！PD1治疗ALK阳性肺癌患者竟然达到了完全缓解？!在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK重排的比例约为5％，目前，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗，但是，ALK-TKI 治疗会发展为获得性TKI耐药性和肿瘤进展，尽管ALK-TKI三代药物已经获批临床，依然远远不能满足患者的需求。
ALK TKI耐药的治疗选择依然是临床研究的热点问题。
自2014年以来，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期NSCLC的主要治疗方法。
但有限的数据表明，ICI在EGFR突变和ALK重排的NSCLC中的疗效有限，特别是对于ALK重排的NSCLC。
在一项评估抗PD-L1药物durvalumab在晚期EGFR突变或ALK重排的NSCLC 三线及后线疗效的II期研究[1]表明，经durvalumab治疗的EGFR突变患者中，PD-L1表达≥25％的患者应答率仅为12％，15位ALK重排的NSCLC患者中未观察到应答。
ALK重排的患者似乎并不受益于免疫治疗。
近日，著名杂志《lung cancer》上报道了一例ALK重排患者PD 1治疗达到完全缓解的病例[2]。
为ALK-TKI耐药后的治疗提供了新的治疗思路和临床证据。
Highlights ：1.这是第一例被报告的ALK重排的NSCLC患者中对免疫疗法具有长时间应答的病例并达到完全缓解的案例；2.该案例证明免疫疗法治疗ALK重排NSCLC缓解持续时间(DOR)较长，打破了ALK重排NSCLC不能受益于免疫治疗的常规看法；3.该案例证明有必要进一步研究以鉴定出ALK重排NSCLC人群对ICI反应的预测因素。
案例报告1.诊断：ALK++NSCLC一名48岁无吸烟史的男性因咳嗽、体重减轻就诊。
胸部CT扫描显示胸膜下有结节，双侧小叶中心有结节，双侧下隔裂和双侧纵隔淋巴结增厚以及右段肺栓塞。
支气管镜检查显示弥漫性支气管炎，系统性支气管活检显示TTF1 +肺腺癌伴癌性淋巴管炎（图1A）。
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。
PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。
PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。
尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。
通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。
客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。
根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。
一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。
（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。
带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机体自身的细胞。
虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由T细胞受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合.而抗原主要是由抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提交的.有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能够激活T细胞。
为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以在免疫反应中够调节T细胞的激活，这种机制又叫做外周免疫耐受。
在免疫检查点通路当中包含了两大通路,PD-1通路及CTLA—4通路。
Checkpoint Immune 免疫检测点CTLA—4：CytotoxicT—lymphocyte—associated antigen 4, 在初始T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞,特别是在淋巴结中.PD—1：Programmed Death 1，在免疫应答的后期阶段主要在外周组织中调节先前活化的T细胞。
PD—1是共刺激受体B7 / CD28家族的成员。
它通过结合其配体包括PD-L1和PD-L2调节T细胞的活化。
PD-1的结合抑制T细胞增殖，干扰素—Y，肿瘤坏死因子-α和IL—2的产生导致T细胞存活的降低。
上图为CTLA—4、PD—1抑制机制PD—1及PD-L1免疫抑制通路有关于PD—L1 和PD-L2、PD-L1 及PD—L2主要是在外周组织中表达·PD—L1主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。
可以通过IFN—Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。
·PD—L1在许多不同肿瘤类型上表达,与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关(TILs）.·PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。
·PD—L2结合导致增强的TH2活性，PD-L1与CD80的结合抑制T细胞应答。
肺癌相关诊疗指南解读1.肺癌的危险因素不包括（）参考答案：B2.中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）共（）部分参考答案：B3.获取肺癌细胞学或组织学检查技术不包括（）参考答案：D4.建议肺癌筛查的间隔时间为（）参考答案：B5.（）可表现出咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、上腔静脉综合征、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等参考答案：C6.肺癌筛查的年龄段为（）参考答案：D7.对于EGFR-TKI耐药患者，建议进行（）检测参考答案：B8.ⅡA～ⅡB期患者，推荐以（）为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗参考答案：D9.关于免疫组织化学检测叙述有误的是（）参考答案：C10.Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者手术切除标准有（）参考答案：A11.关于肺癌的病理学评估活检标本或细胞学标本，属于指南1类推荐证据的是（）参考答案：A12.关于手术切除标本的处理叙述有误的是（）参考答案：C13.对于Ⅳ期NSCLC非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分0～1分，指南所推荐的1类证据治疗方案为（）14.无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者，PS评分3～4分的化疗方案不包括（）参考答案：E15.对于Ⅳ期NSCLC鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分2分，指南所推荐的2类证据治疗方案为（）参考答案：D16.关于Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗的一线治疗方案不包括（）参考答案：E17.Ⅳ期NSCLC患者，肺部手术前存在孤立性骨转移，推荐放疗联合（）治疗参考答案：D18.SCLC和LCNEC患者N0的根治术后纵隔淋巴结情况，推荐术后辅助治疗方案为（）参考答案：A19.辅助化疗的方案推荐采用以（）为基础的双药方案20.对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段，一致推荐的手术方式有（）参考答案：E21.指南一致推荐，亚裔人群肺腺癌EGFR基因的检测范围应涵盖EGFR （）号外显子参考答案：E22.根据流行病学调查结果显示，在非小细胞肺癌中，占比最高的是（）参考答案：A23.对于腺癌术后病理标本应给出腺癌亚型及比例（以5%含量递增比例），微乳头型腺癌及实体型腺癌未达（）也应列出参考答案：D24.对于EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，优先推荐（）作为辅助治疗参考答案：A25.对NSCLC抗血管生成，采用（）治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR 均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险参考答案：E26.肺癌脑转移辅助检查手段，首选（）参考答案：C27.SRT和FSRT治疗的主要适应证不包括（）参考答案：A28.对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予以（）的短疗程WBRT分割方案参考答案：B29.肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为（）个月参考答案：A30.（）为目前中国唯一批准的ROS1-TKIs参考答案：C31.肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间为（）参考答案：A32.非小细胞肺癌脑转移无症状但EGFR突变阳性患者的治疗原则是（）参考答案：C33.全脑放射治疗的适应证是（）参考答案：D34.小细胞肺癌脑转移无症状患者的治疗原则是（）参考答案：A35.肺癌脑转移首选的影像学检查是（）参考答案：A36.BRAIN研究的主要终点是（）参考答案：B37.肺癌最常见的症状是（）参考答案：B38.哪种肺癌对放射治疗敏感性较高（）参考答案：A39.用哪种方法诊断肺癌准确率比较高，确诊率可以达到90%以上，并发症低（）参考答案：C40.I期肺癌不适应手术，应选用的治疗方法是（）参考答案：C41.肺癌当前常用筛查手段是（）参考答案：A42.肺癌晚期的症状不包括（）参考答案：A43.KEYNOTE-042研究设计的入组标准不包括（）参考答案：A44.KEYNOTE-189研究的探索性终点是（）参考答案：D45.用于晚期NSCLC鳞癌一线标准治疗的方案是（）参考答案：A46.（）已成为晚期NSCLC一线标准治疗参考答案：D47.局晚期NSCLC同步放化疗后巩固免疫治疗，（）之内加用Durva，疗效更佳参考答案：D48.多个III期临床研究证实，对比（），PD1/PD-L1抑制剂单药二线治疗NSCLC能够显著延长OS参考答案：B49.致死率最高的irAEs是（）参考答案：B50.SJS/TEN最常见的病因是（）参考答案：C51.免疫相关不良反应可发生于全身各个器官，其中（）相对少见参考答案：B52.irAEs毒性出现时间最早的是（）参考答案：C53.免疫治疗与多西他赛化疗相比常见的不良反应是（）参考答案：D54.中毒性表皮坏死松解症表皮松解或剥脱的面积≥全身体表面积的（）参考答案：E55.（）是首个证实在早期NSCLC含铂化疗后使用肿瘤免疫治疗辅助治疗可改善DFS的III期研究参考答案：A56.CTONG1103研究的主要终点是（）参考答案：C57.与厄洛替尼新辅助治疗相关的AEs，最多见的是（）参考答案：A58.CTONG1103研究的分层因素不包括（）参考答案：D59.EGFR突变IIIA-pN2NSCLC，使用（）作为新辅助治疗值得期待参考答案：A60.NEOS研究中期分期显示，（）新辅助治疗可切除的II-IIIB期EGFR 突变肺腺癌是有效且可行的参考答案：B61.晚期非小细胞肺癌目前最成熟的治疗模式是（）参考答案：C62.已被纳入国家医保的EGFR-TKI是（）参考答案：D63.（）针对T790M，延长OS新的武器参考答案：B64.IPASS研究的主要终点是（）参考答案：C65.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的原因主要是（）参考答案：A66.肺癌EGFR突变患者，（）是标准一线治疗方案参考答案：C67.血管介入不包括（）参考答案：B68.关于放射粒子植入治疗与外照射的区别，叙述不正确的是（）参考答案：B69.蒸汽消融治疗肺癌的优点不包括（）参考答案：D70.氩氦刀的适应症不包括（）参考答案：E71.肺癌的微创介入治疗不包括（）参考答案：A72.肺癌血管介入治疗适应症，错误的是（）参考答案：A73.（）是肺癌患者优先用于分子检测的样本类型参考答案：B74.下列哪一个是RET融合阳性的NSCLC靶向药物（）参考答案：C75.ALK最常见的融合蛋白是（）参考答案：B76.MET在NSCLC中最常见的变异类型是（）参考答案：C77.肺小细胞肺癌分子检测的适宜人群包括（）参考答案：D78.RET融合在（）中发生率最高参考答案：A79.肺癌精准诊疗的优势是（）参考答案：E80.不同驱动基因对应不同的治疗策略，肺癌ALK融合突变阳性首选的靶向药物是（）参考答案：B81.抗血管小分子TKI的药物，除外（）参考答案：D82.肿瘤分子诊断技术的特点是（）参考答案：E83.肺癌无创靶向用药基因检测项目的采血管是（）参考答案：A84.首个肺癌PD-1单抗药物在我国上市，开创了免疫治疗的新模式是在（）参考答案：D85.非小细胞肺癌在所有肺癌所占的比例约为（）参考答案：C86.下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高（）参考答案：A87.根据NCCN指南，晚期NSCLC患者在行分子检测时，应同步进行（）参考答案：D88.下面有关小细胞肺癌和非小细胞肺癌临床特点描述错误的是() 参考答案：E89.评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高（）参考答案：D90.小细胞肺癌的特点是()参考答案：D。
中国非小细胞肺癌患者EGFR T790M基因突变检测专家共识本文来源：中华医学杂志, 2018,98(32) : 2544-2551.表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是东亚人群中非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因突变，发生率为30%～40%。
既往多项研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单药治疗是EGFR基因突变局部晚期或转移NSCLC患者的标准治疗方案，但大多数患者会在用药后9～14个月发生耐药，其中EGFR基因第20号外显子发生错义突变(即T790M突变)是耐药突变中最主要的类型。
目前已报道的EGFR-TKI耐药后组织样本的T790M突变阳性率基本在60%左右，不同技术方法检测结果较为相似，但是血浆样本T790M突变阳性率基于不同方法差别较大，在23%～63%。
奥希替尼是一种口服、强效、不可逆，具有中枢神经系统活性，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M突变的三代EGFR-TKI，同时对EGFR野生型细胞作用较弱，减少了相关不良事件的发生。
一项随机Ⅲ期临床研究AURA3对比了奥希替尼和含铂双药化疗治疗一线EGFR-TKI耐药后组织T790M阳性的晚期NSCLC患者，结果显示，对比标准化疗，奥希替尼可显著延长中位无进展生存期(PFS)。
Ⅱ期、开放性、单臂、中国注册临床研究AURA17显示了奥希替尼在EGFR-TKI 耐药后组织T790M突变阳性亚太及中国人群中的疗效，客观缓解率(ORR)达63%，中位PFS 9.7个月。
基于上述研究，奥希替尼于2017年3月22日被中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
目前，美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲临床肿瘤协会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南均推荐奥希替尼为局部晚期或转移NSCLC EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性患者的标准治疗。
免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识肺癌是常见的恶性肿瘤之一，对人类健康和生命产生严重危害,尽管化疗、放疗及靶向治疗取得了一定成效，但肺癌的疗效仍不够理想。
近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫治疗，给肺癌治疗带来了新的希望。
ICIs是针对机体免疫检查点的单克隆抗体，可以阻断T细胞负性共刺激信号通路，恢复机体的抗肿瘤免疫应答，促进T细胞对肿瘤细胞的清除。
常见的ICIs有程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD－1）抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab、程序性死亡配体1（programmed death－ligand 1,PD－L1）抑制剂Atezolizumab和Durvalumab及细胞毒T细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte－associated antigen－4,CTLA－4）抑制剂Ipilimumab和Tremelimumab。
多项临床试验结果显示，非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer,NSCLC）的ICIs一线单药治疗的客观缓解率（objective response rate,orR）为27.2％~44.8％，中位无进展生存期（progression－free survival,PFS）为5.4~10.3个月，中位总生存期（overall survival,OS）为16.4~30.0个月[1,2]；ICIs二线单药治疗的orR为14％~20％，中位PFS为2.3~5.2个月，中位OS为9.2~15.8个月[3,4,5]。
不可手术切除的Ⅲ期NSCLC同步放化疗后ICIs治疗的中位PFS为17.0~17.2个月，中位OS未达到[6]。
目前Nivolumab、Pembrolizumab、Durvalumab以及Atezolizumb已经获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗肺癌。
