㊃综 述㊃慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎性生物标志物研究进展王慧杰1 徐武成2 黄华琼11浙江大学医学院附属第二医院呼吸与重症医学科,杭州310000;2余杭区第一人民医院呼吸科,杭州311100通信作者:黄华琼,E m a i l z r _h h q @z ju e d u c n ʌ摘要ɔ 慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是一种呼吸系统常见的慢性疾病,在其发生发展过程中,炎症反应是导致一系列病理生理改变的重要机制㊂临床上评估慢性阻塞性肺疾病急性加重期(A E C O P D )主要以临床症状改变为主,尚缺乏敏感的客观指标㊂研究发现多个炎症介质与A E C O P D ㊁病情严重程度和病情进展相关㊂现针对A E C O P D 潜在生物标记物作一综述,探讨这些炎症介质作为A E C O P D 生物标记物的价值和缺陷,旨在为临床提供A E C O P D 早期识别生物标记物和监测手段㊂ʌ关键词ɔ 肺疾病,慢性阻塞性;疾病进展;生物标志物;炎症介质基金项目:国家重点研发计划 重大慢性非传染性疾病防控研究 专项课题(2017Y F C 1310604)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 02 011P r o g r e s s i n i n f l a m m a t o r y b i o m a r k e r s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s ew i t ha c u t e e x a c e r b a t i o n W a n g H u i j i e 1 X u W u c h e n g 2 H u a n g H u a q i o n g 11D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a lo fZ h e j i a n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e H a n g z h o u310000 C h i n a 2D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r yM e d i c i n e t h eF i r s tP e o p l e 'sH o s p i t a l o f Y u h a n g D i s t r i c t H a n gz h o u311100 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r H u a n g H u a q i o n g E m a i l z r _h h q @z ju e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ C h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e C O P D i sac o mm o nc h r o n i cd i s e a s e i n r e s p i r a t o r y s y s t e m I n t h e c o u r s e o f d e v e l o p m e n t i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e i s a n i m po r t a n tm e c h a n i s m l e a d i n g t o a s e r i e s o f p a t h o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s C l i n i c a l e v a l u a t i o no f a c u t e e x a c e r b a t i o no f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e A E C O P D i s m a i n l y b a s e d o nc l i n i c a ls y m pt o m sa n dl a c k o f s e n s i t i v eo b j e c t i v ei n d i c a t o r s M a n y s t u d i e sf o u n d t h a t m u l t i p l ei n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s w e r e a s s o c i a t e d w i t h A E C O P D s e v e r i t y a n d p r o g r e s s i o n o ft h ed i s e a s e T h i s p a p e rs u mm a r i z e st h e p o t e n t i a lb i o m a r k e r so f A E C O P D t oi n v e s t i g a t et h ev a l u ea n d d e f e c t so ft h e s ei n f l a mm a t o r y m e d i a t o r sa s A E C O P D b i o m a r k e r s a i m i n g t o p r o v i d e e a r l y i d e n t i f i c a t i o n o f b i o m a r k e r s a n d m o n i t o r i n g m e t h o d s f o rA E C O P D ʌK e y wo r d s ɔ P u l m o n a r y d i s e a s e c h r o n i c o b s t r u c t i v e D i s e a s e p r o g r e s s i o n B i o m a r k e r s I n f l a mm a t o r y me d i a t o r s F u n d p r o g r a m N a t i o n a l K e y R e s e a r c h a n d D e v e l o p m e n t P r o g r a m of C h i n a "R e s e a r c h o n P r e v e n t i o na n dC o n t r o l o fM a jo rC h r o n i cN o n c o mm u n i c a b l eD i s e a s e s " 2017Y F C 1310604 D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 02 0112018版慢性阻塞性肺疾病全球倡议(gl o b a l i n i t i a t i v e f o r c h r o n i c o b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e ,G O L D )定义C O P D 为一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病,其气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常引起[1]㊂C O P D 患者病程大致分为稳定期和慢性阻塞性肺疾病急性加重期(a c u t e e x a c e r b a t i o n o fc h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e ,A E C O P D ),2018版G O L D 提出A E C O P D 的定义是指在C O P D 自然病程中出现呼吸道症状急性加重,并且需要改变常规的药物治疗[1]㊂临床上评估急性加重期患者主要根据临床症状和病史,包括喘息和咳嗽发作的程度和频率,痰液的量和颜色,日常活动受限的㊃431㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2019,V o l .39,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.严重程度,患者目前的治疗方案等㊂但患者对症状感知的敏感性和忍耐程度不一,缺乏客观标准,导致A E C O P D的判断出现偏差,延误病情诊治或过度治疗㊂因此临床上迫切需要更高效㊁稳定的手段来预警或判断A E C O P D㊂目前临床上有一些手段用于辅助诊断A E C O P D㊂动脉血气分析㊁全血细胞计数㊁C反应蛋白(C-r e a c t i v e p r o t e i n,C R P)等用于辅助评估病情是否加重及加重的严重程度,但往往缺乏特异性㊂肺功能仪能够精确测定C O P D患者的肺功能情况,但在临床上对急性加重期患者即使进行简单的肺功能测量也是很困难的,故多不用于评估A E C O P D患者病情㊂此外,医学研究理事会呼吸困难量表有助于评估患者呼吸困难程度,反映患者肺功能和呼吸机强度,但受主观因素影响较大㊂基于上述之不足,寻找A E C O P D生物标志物对解决临床所需具有重要临床意义㊂大量研究表明,C O P D患者血浆中许多细胞因子和介质升高,虽然临床稳定期患者血清中的部分细胞因子也升高,但一般在急性加重期改变更为明显㊂现主要针对A E C O P D患者血液㊁痰液和呼出气冷凝液(e x h a l e db r e a t hc o n d e n s a t e,E B C)中的炎症介质水平作一综述,探讨其作为A E C O P D生物标记物的价值和不足㊂1肿瘤坏死因子α(t u m o u r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)T N F-α是具有多种功能的前炎症因子,可促进支气管平滑肌增生㊁改变平滑肌功能,并可激活核因子κB,增强I L-8基因表达㊂既往有研究认为C O P D患者血液T N F-α升高,并且与系统性炎症反应相关,但近年的一项M e t a分析通过对纳入的24项观察性研究进行分析后发现,C O P D组的血清C R P㊁白细胞㊁I L-6㊁I L-8和纤维蛋白原水平明显高于对照组,但T N F-α在2组间差异无统计学意义[2]㊂A E C O P D 患者血浆T N F-α水平异常,在轻㊁中㊁重度A E C O P D患者间差异无统计学意义,与患者是否需要机械通气也无明显相关性,即无法用于预测患者的临床结局[3]㊂A E C O P D 患者E B C中的T N F-α明显高于稳定期C O P D及健康对照组,但是稳定期和对照组间的T N F-α水平差异无统计学意义[4]㊂有研究支持E B C中的T N F-α可以作为一种评价C O P D患者肺功能和炎症情况的潜在生物标记物[5]㊂综上,T N F-α是一种非特异性的炎症指标,目前的研究显示其在监测疾病的炎症活动及肺功能情况方面尚存在不确定性,在A E C O P D生物标记物方面的价值更是有限㊂2I L-6I L-6由巨噬细胞㊁淋巴细胞和血管内皮细胞分泌,其作为一种前炎症因子和免疫调节细胞因子,在局部反应和系统性炎症反应中起到重要作用,高水平的I L-6表达可能会引起血管内皮细胞损伤㊁促进免疫黏附㊁微血栓形成及抑制内皮细胞修复,从而导致血管损伤,破坏肺实质㊂L i a n g等[6]对51例C O P D患者和20例对照组的研究发现,A E C O P D患者血清和痰液中的I L-6水平高于稳定期C O P D患者及健康对照组,并且I L-6升高水平与患者第1秒用力呼气容积(f o r c e d e x p i r a t o r y v o l u m e i n o n e s e c o n d,F E V1)呈负相关,但稳定期C O P D患者和健康对照组的血清和痰液I L-6水平差异无统计学意义㊂B a d e等[7]研究认为稳定期患者血I L-6水平升高,并且与C O P D患者F E V1值呈负相关㊂一项以3000余个体为研究对象的实验发现,血清I L-6与C O P D严重程度㊁肺功能下降速度及肺气肿进展情况相关,且其对气流受限的影响强于I L-8,但均不是导致病情急性加重的独立因素[8]㊂C a r p a g n a n o等[9]发现I L-6浓度在A E C O P D患者E B C 中明显高于C O P D稳定期和健康对照组,且C O P D稳定期I L-6浓度高于健康对照组㊂表明E B C中I L-6浓度可作为反映C O P D患者气道炎症程度的指标,并且I L-6浓度的增加还可反映气道的氧化应激[10]㊂董肖琦等[11]对20例A E C O P D患者治疗前后E B C中I L-6和白三烯B4 (l e u k o t r i e n eB4,L T B4)进行检测,发现治疗后E B C中I L-6和L T B4水平明显降低,认为E B C中I L-6和L T B4浓度可以用于监测A E C O P D患者气道炎症程度和治疗反映㊂综上,A E C O P D患者血清㊁痰液或E B C中的I L-6水平高于稳定期C O P D患者,通过检测I L-6水平可以评估A E C O P D患者气道炎症程度㊁肺功能状况和治疗反映;但对于稳定期C O P D患者的监测意义尚需进一步研究㊂3I L-8I L-8具有趋化中性粒细胞㊁嗜酸粒细胞和T淋巴细胞的作用㊂A E C O P D患者血清㊁痰液和EB C中I L-8水平升高, I L-8可能在A EC O P D的气道和系统性炎症中扮演重要角色,并可能与急性加重频率相关,但需要更多的研究证实[12-13]㊂Z h a n g和B a i[14]的一项观察性研究纳入了50例A E C O P D患者㊁25例稳定期患者及25例健康者,根据G O L D分级将所有的患者分为1~4级,根据随访前一年急性发作的次数将患者分为频繁急性发作组(发作次数ȡ2次/年)和非频繁急性发作组(发作次数<1次/年)㊂发现A E C O P D组血清I L-8水平高于稳定期C O P D组,稳定期C O P D组高于对照组,并且频繁急性发作组血清I L-8水平高于非频繁急性发作组,但A E C O P D患者不同肺功能分级的亚组间血清I L-8水平差异无统计学意义㊂认为血清I L-8是一项敏感指标,可提示A E C O P D病程,在作为区分易加重患者的预测因子方面也有一定的前景[14]㊂G e s s n e r等[15]的研究显示,A E C O P D患者E B C中细胞因子的检出率高于稳定期C O P D㊁健康吸烟者及对照组,I L-6㊁I L-8㊁I L-10㊁T N F-α浓度在C O P D稳定期高于健康吸烟者,而吸烟组高于对照组㊂同样,A E C O P D的严重程度㊁肺功能状态与细胞因子的浓度无明显相关性㊂因此,A E C O P D患者血清㊁痰液和E B C中I L-8水平升高,可能与C O P D患者气道和系统性炎症相关,监测A E C O P D患者I L-8水平能否用于预测A E C O P D风险仍需进一步研究证实㊂此外,虽然有少数研究可以检测出I L-8的浓度,但大多数研究中I L-8的浓度都处于检测下限,而诱导痰中I L-8水平比E B C高出至少10倍,目前多用诱导痰检测I L-8浓度水平[15]㊂㊃531㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.4C R PC R P是肝脏合成的急性时相蛋白,是最常见的非特异性炎性标记物㊂血浆C R P水平与一些反映C O P D严重程度的指标显著相关,包括F E V1/F V C㊁P a O2㊁6分钟步行距离㊁G O L D严重度分级和B OD E评分等㊂这提示C R P可能在一定程度上反映疾病过程和严重程度,也提示全身性炎症反应对C O P D病程有显著影响[16]㊂有多项研究支持该结论,M i l a c i'c等[17]检测了157例AE C O P D患者血清C R P,发现C R P水平高者,G O L D分级的病情越严重,认为血清C R P可以作为评估A E C O P D患者病情严重程度的独立预测因子㊂梁卫娟和华锋[18]认为C R P和T N F-α可以作为判断A E C O P D患者病情严重程度的指标,而C R P对A E C O P D的判断作用优于血常规中白细胞以及中性粒细胞百分比㊂但也有研究认为,C R P不能用于预测急性加重[19], C R P水平与患者入院率和病死率无关㊂此外有研究表示, A E C O P D患者C R P水平高于稳定期者[20-21],可以用于区分是否为细菌感染导致的急性加重[22]㊂综上,A E C O P D患者血浆C R P水平升高,检测血浆C R P水平可以评估A E C O P D患者病情严重程度和判断感染病原体是否为细菌㊂但是由于C R P在C O P D病理机制中的作用不明确,并且部分研究结果间矛盾,它仅仅是与C O P D相关的潜在炎症过程的一般标记物[23]㊂5纤维蛋白原纤维蛋白原也是一种急性时相蛋白,研究认为纤维蛋白原水平与C O P D相关,可用于预测病死率和急性加重风险,并且纤维蛋白原水平可以通过治疗干预而降低,其变异性也低于C R P,在区分C O P D亚型和共病簇中有一定的潜在价值[24]㊂一项E C L I P S E亚组研究[25]中监测了34项炎症因子,发现C O P D患者血浆纤维蛋白原水平高于对照组,但是其与G O L D分级及肺气肿的严重程度无关;此外,A E C O P D 血浆纤维蛋白原水平高于稳定期或急性加重期治疗后㊂与其他一些炎症因子相比,比如C R P和I L-6等,血浆纤维蛋白原作为C O P D患者生物标志物的可重复性最高,其在C O P D疾病严重程度和预测死亡风险中有一定的价值[26]㊂P o l a t l i等[27]认为血浆纤维蛋白原㊁血管性血友病因子和微量白蛋白尿水平有助于A E C O P D的病情分级,这些因子的升高可能反映了C O P D患者易并发血管性疾病的病理生理机制,检测这些因子可以间接反映C O P D系统性炎症导致的内皮功能损伤,以早期监测C O P D并发症的风险㊂综上,血浆纤维蛋白原可作为潜在的生物标记物,用于预测急性加重和并发症发病风险以及病死率,并且其可重复性高,易于检测,具有很大的研究价值㊂6L T B4L T B4是由L T A4经水解酶水解后形成,是一种强力的中性粒细胞趋化因子,可从巨噬细胞㊁嗜酸粒细胞和活化中性粒细胞释放出来㊂在C O P D病理过程中,L T B4可通过提高血管通透性和增加黏液生成促进支气管收缩㊂目前有许多研究认为,A E C O P D患者E B C中L T B4水平高于稳定期C O P D者,且二者均明显高于对照组,认为E B C中L T B4可以反映A E C O P D患者的疾病严重程度和病情进展[4,11,28]㊂C o r h a y等[29]在C O P D患者和健康人中评估L T B4在E B C和诱导痰中的中性粒细胞趋化活性(n e u t r o p h i l c h e m o t a c t i ca c t i v i t y,N C A),结果表明C O P D 患者E B C和诱导痰中N C A增强,E B C中N C A与诱导痰中中性粒细胞明显相关;E B C中的L T B4水平升高,使用L T B4受体拮抗剂后,E B C和诱导痰中L T B4的浓度均下降㊂由此可推断C O P D患者的N C A增强是由L T B4介导的㊂而在A E C O P D时,气道中性粒细胞数量增加,L T B4水平升高而恢复期水平下降,且A E C O P D患者E B C中的L T B4浓度和缓解期C O P D患者L T B4浓度均明显高于对照组㊂表明了L T B4参与了A E C O P D患者的气道炎症反应,L T B4可以反映C O P D的严重程度[29-30]㊂综上,L T B4水平以急性发作期最高,反映了气道炎症状态,检测患者诱导痰和E B C中L T B4水平有助于评估C O P D患者疾病严重程度和病情进展,以L T B4为靶点的选择性拮抗剂能否用于控制C O P D患者病情,仍需大量的临床研究㊂7前列腺素E2(p r o s t a g l a n d i nE2,P G E2)P G E2是由花生四烯酸经环加氧酶代谢产生的一种物质㊂它有抑制炎症细胞产生和扩张支气管的作用,被认为具有支气管保护作用的特性㊂C h e n等[31]研究发现稳定期C O P D患者与吸烟健康者诱导痰中P G E2水平明显升高,且C O P D患者中P G E2水平与F E V1占预计值百分比呈负相关,由此表明P G E2水平不仅与气道炎症有关,还与气流受限的严重程度相关㊂有许多研究支持该结论[32-33],并且A E C O P D组患者诱导痰P G E2表达水平较C O P D稳定期组更高,提示痰中P G E2水平可以作为C O P D急性发作的标志物之一㊂D r o z d o v s z k y等[34]研究发现A E C O P D痰P G E2㊁8-异前列腺素和L T B4水平高于稳定期患者,经过治疗后只有P G E2水平下降,认为P G E2㊁8-异前列腺素和L T B4可能参与C O P D急性加重期的气道炎症反应过程, P G E2有望于作为A E C O P D治疗反映的生物标志物㊂F r i t s c h e r等[35]发现C O P D患者E B C中P G E2的水平升高,且重度C O P D患者P G E2水平比中度C O P D患者低,认为气道炎症越严重,上皮细胞和平滑肌细胞释放诱导合成舒张支气管物质如P G E2越少㊂由上可见,C O P D患者痰液P G E2水平升高,且在急性加重期更加明显,监测痰液P G E2可以反映气道炎症情况㊁气流受限程度及治疗效果㊂C O P D患者E B C中P G E2水平也升高,但相关研究较少,这可能与E B C中P G E2的浓度低有关,仍需大量的实验研究以明确E B C中P G E2水平变化及其与C O P D病情的关系㊂8蛋白质组学C O P D是遗传因素与环境因素共同作用导致的多基因疾病,基因调控下的多种蛋白质通过相互作用交织成网络共同调控疾病的发生发展㊂因此,单一蛋白无法满足对病㊃631㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.理机制的调控,自然也很难成为良好的病情监测指标㊂蛋白质组学的研究将目光置于特定细胞在特定时刻表达的全部蛋白质,进而从整体角度定性或定量分析细胞内蛋白质的组成和表达水平的动态变化,在寻找A E C O P D生物标记物方面具有广阔的发展前景㊂C h e n等[36-37]将蛋白质组学与临床信息学相结合,一方面借助于抗体芯片检测A E C O P D组㊁稳定期C O P D组及对照组血浆趋化因子和炎症介质,另一方面基于临床信息学理念构建临床信息数字化评分系统(D i g i t a lE v a l u a t i o n S c o r eS y s t e m,D E S S)以评估患者病情严重程度,通过高通量实验结果与大量临床信息的联系,发现了A E C O P D组有13种趋化因子[包括β细胞素㊁I L-9㊁I L-18B p a㊁趋化因子配体22(c h e m o k i n el i g a n d22,C C L22)㊁C C L23㊁C C L25㊁C C L28㊁皮肤T细胞虏获趋化因子㊁可与糖蛋白D竞争疱疹病毒进入T细胞位点的T N F样诱导蛋白㊁巨噬细胞刺激蛋白α㊁单核细胞趋化蛋白3㊁单核细胞趋化蛋白4及骨桥蛋白]和20种炎症介质较稳定期C O P D组及对照组差异有统计学意义,并且有10种炎症介质与D E S S评分呈负相关(C e r b e r u s1㊁生长激素受体㊁I L-1F6㊁I L-17B R㊁I L-17D㊁I L-19㊁淋巴毒素β㊁基质金属蛋白酶10㊁促血小板生成素及T o l l样受体4)㊂L e u n g等[38]采用多反应监测质谱分析法评价C O P D患者血浆标本的129个差异蛋白,发现其中由5个蛋白组成的生物标志物组(载脂蛋白A-Ⅳ㊁补体成分C9㊁纤连蛋白㊁载脂蛋白C-Ⅱ和脂多糖结合蛋白)在A E C O P D和C O P D恢复期有差异,并可能为A E C O P D的临床诊断提供基础㊂最近的一项研究纳入了220例研究对象(对照组60例,稳定期C O P D组80例, A E C O P D组80例),评估3个组的研究对象在入院后第1天㊁第3天和第10天时外周血单核细胞及血浆的动态基因组和蛋白质组图谱,发现C1Q C和C1R L基因及其相关蛋白在C O P D和A E C O P D患者中表达上调,由触珠蛋白㊁O R M1㊁S E R P I N G1及C3构成的蛋白质组可作为A E C O P D特异性的免疫调节介质,这些基因或蛋白质组可作为制订精确或个性化药物的靶点,从而预防或治疗A E C O P D[39]㊂9总结C O P D是多因素导致的复杂临床疾病,多种炎症因子参与其急性发作的病理过程㊂但一个炎症因子成为好的A E C O P D生物标记物,仍面临以下的挑战:(1)该炎症因子检测在临床上能否具有便利性和普遍性(2)与A E C O PD 起病经过具有很好的相关性和特异性;(3)通过对C O P D 有效的干预可以发生改变㊂目前AE C O P D的预警指标和生物标记物仍有待进一步的临床研究及临床实践予以筛选求证,蛋白质组学将为寻找A E C O P D生物标记物提供新的希望㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 M i r z aS C l a y R D K o s l o w MA e ta l C O P D G u i d e l i n e s AR e v i e wo f t h e2018G O L DR e p o r t J M a y oC l i nP r o c201893101488-1502D O I101016j m a y o c p201805026 2S uB L i uT F a nH e t a l I n f l a mm a t o r y m a r k e r s a n d t h e r i s k o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e a s y s t e m a t i c r e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i s J P L o S O n e2016114e0150586D O I101371j o u r n a l p o n e01505863 M o h a n A A r o r a S U n i y a l A e ta l E v a l u a t i o n o f p l a s m al e p t i n t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-αa n d p r e a l b u m i na s p r o g n o s t i cb i o m a r k e r s d u r i n gc l i n i c a l r e c o v e r y f r o ma c u t ee x a c e r b a t i o n so fc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J L u n g I n d i a20173413-8D O I1041030970-21131971014 C h e n J L C h e nJ R T a o Y J e ta l D e t e r m i n a t i o na n dc l i n i c a li m p l i c a t i o no f l e u k o t r i e n eB4a n dt u m o rn e c r o s i sf a c t o r-a l p h a i nc o n d e n s a t eo f e x h a l e db r e a t ho fc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e p a t i e n t s J Z h o n g g u o W e i Z h o n g B i n g J i J i uY iX u e2008206357-3605 L i nX F a n Y W a n g X e ta l C o r r e l a t i o n B e t w e e n T u m o rN e c r o s i s F a c t o r-αa n d I n t e r l e u k i n-1βi n E x h a l e d B r e a t hC o n d e n s a t ea n d P u l m o n a r y F u n c t i o n J A m J M e d S c i20173544388-394D O I101016j a m j m s201706004 6 L i a n g R Z h a n g W S o n g YM L e v e l so f l e p t i na n dI L-6i nl u n g s a n db l o o da r ea s s o c i a t e d w i t ht h es e v e r i t y o fc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e i n p a t i e n t s a n d r a tm o d e l s JM o lM e dR e p2013751470-1476D O I103892mm r201313777 B a d e G K h a n MA S r i v a s t a v a A K e ta l S e r u m c y t o k i n ep r o f i l i n g a n de n r i c h m e n ta n a l y s i sr e v e a l t h ei n v o l v e m e n to fi mm u n o l o g i c a l a n d i n f l a mm a t o r yp a t h w a y s i ns t a b l e p a t i e n t sw i t hc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J I n tJC h r o n O b s t r u c t P u l m o n D i s2*******-773D O I102147C O PD S613478 B r a d f o r dE J a c o b s o nS V a r a s t e hJ e t a l T h ev a l u eo f b l o o dc y t o k i n e s a nd c he m o k i n e s i na s s e s s i n g C O P D J R e s p i rR e s2017181180D O I101186s12931-017-0662-29 C a r p a g n a n o G E R e s t a O F o s c h i n o-B a r b a r o M P e t a lE x h a l e d I n t e r l e u k i n e-6a n d8-i s o p r o s t a n e i n c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e e f f e c to fc a r b o c y s t e i n e l y s i n e s a l tm o n o h y d r a t e S C M C-L y s J E u rJP h a r m a c o l200450513169-175D O I101016j e j p h a r200410007 10 C a r p a g n a n oG E K h a r i t o n o vS A F o s c h i n o-B a r b a r oM P e t a lS u p p l e m e n t a r y o x y g e ni n h e a l t h y s u b j e c t sa n dt h o s e w i t hC O PD i n c r e a s e s o x i d a t i v es t r e s sa n d a i r w a y i n f l a mm a t i o nJ T h o r a x200459121016-1019D O I101136t h x200302076811董肖琦沈茜姚一楠等慢性阻塞性肺疾病急性加重患者呼出气冷凝液中白细胞介素-6与白三烯B4的检测及其临床意义J中华结核和呼吸杂志2017402114-117D O I103760c m a j i s s n1001-093920170200712 L i uH C L u M C L i n Y C e ta l D i f f e r e n c e s i nI L-8i ns e r u ma n d e x h a l e db r e a t hc o nde n s a t ef r o m p a t i e n t sw i t h e x a c e r b a t e dC O P Do r a s t h m a a t t a c k s J JF o r m o sM e dA s s o c201411312908-914D O I101016j j f m a20120901813 K o u t s o k e r a A K o s t i k a s K N i c o d L P e t a l P u l m o n a r y㊃731㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.b i o m a r k e r s i nC O P De x ac e r b a t i o n s as y s t e m a t i cr e v i e w JR e s p i rR e s201314111D O I1011861465-9921-14-11114 Z h a n g J B a iC T T h es i g n i f i c a n c eo f s e r u mi n t e r l e u k i n-8i na c u t e e x a c e rb a t i o n s o fc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s eJ T a n a f f o s201817113-2115 G e s s n e r C S c h e i b e R Wöt z e l M e t a l E x h a l e d b r e a t hc o nde n s a t e c y t o k i n e p a t t e r n s i n c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J R e s p i rM e d200599101229-1240D O I101016j r m e d20050204116 H i g a s h i m o t oY I w a t aT O k a d a M e ta l S e r u m b i o m a r k e r sa s p r e d i c t o r so f l u n g f u n c t i o nd e c l i n e i nc h r o n i cob s t r uc t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J R e s p i rM e d200910381231-1238D O I101016j r m e d20090102117 M i l a c i'c N M i l a c i'c B M i l o j k o v i'c M e ta l C o r r e l a t i o n o fC-r e a c t i v e p r o t e i na n dc o p ds e v e r i t y J A c t a C l i n C r o a t201655141-4818梁卫娟华锋C R P和T N F-α在慢阻肺急性加重期病情严重程度判断中的意义J中国现代医生201553912-15 19 G r o e n e w e g e n K H P o s t m a D S H o p W C e ta l I n c r e a s e ds y s t e m i c i n f l a mm a t i o n i s a r i s k f a c t o r f o r C O P De x a c e r b a t i o n s J C h e s t20081332350-357D O I101378c h e s t07-134220 H u r s t J R D o n a l d s o n G C P e r e r a WR e ta l U s eo f p l a s m ab i o m a r k e r s a t e x ac e r b a t i o no f c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e J A mJR e s p i rC r i t C a r eM e d20061748867-87421 E a g a n TM U e l a n d T W a g n e r P D e t a l S y s t e m i ci n f l a mm a t o r y m a r k e r si n C O P D r e s u l t sf r o m t h e B e r g e nC O P DC o h o r t S t u d y J E u rR e s p i r J2010353540-548D O I101183090319360008820922 P e n g C T i a n C Z h a n g Y e ta l C-r e a c t i v e p r o t e i nl e v e l sp r e d i c t b a c t e r i a l e x a c e r b a t i o n i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A m J M e dS c i20133453190-194D O I101097MA J0b013e318253c92123 D a h l M V e s t b o J Z a c h o J e ta l C r e a c t i v e p r o t e i n a n dc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e a m e n d e l i a nr a n d o m i s a t i o na p p r o a c h J T h o r a x2011663197-204D O I101136t h x200913119324 L o c k-J o h a n s s o nS V e s t b oJ S o r e n s e nG L S u r f a c t a n t p r o t e i nD C l u bc e l l p r o t e i n16P u l m o n a r y a n da c t i v a t i o n-r e g u l a t e dc h e m o k i n e C-r e a c t i v e p r o t e i n a nd F i b r i n o ge n b i o m a r k e rv a r i a t i o n i nc h r o n i co b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e J R e s p i rR e s201415147D O I101186s12931-014-0147-525 D i c k e n s J A M i l l e rB E E d w a r d sL D e t a l C O P Da s s o c i a t i o na n d r e p e a t ab i l i t y o f b l o o db i o m a r k e r s i n t h eE C L I P S Ec o h o r tJ R e s p i rR e s201112146D O I1011861465-9921-12-14626 D u v o i x A D i c k e n sJ H a q I e ta l B l o o df i b r i n o g e n a sab i o m a r k e ro fc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e JT h o r a x2013687670-676D O I101136t h o r a x j n l-2012-20187127 P o l a t l iM C a k i r A C i l d a g O e ta l M i c r o a l b u m i n u r i a v o nW i l l e b r a n df a c t o ra n df i b r i n o g e nl e v e l sa s m a r k e r so ft h e s e v e r i t y i nC O P De x a c e r b a t i o n J JT h r o m bT h r o m b o l y s i s200826297-10228张明华余红樱叶琳等慢性阻塞性肺疾病患者呼出气冷凝液中白三烯B4与肿瘤坏死因子α检测的临床意义J临床肺科杂志2017223442-445D O I103969j i s s n1009-666320170301529 C o r h a y J L H e n k e t M N g u y e n D e t a l L e u k o t r i e n e B4c o n t r i b u t e s t o e x h a l ed b re a t h c o n d e n s a t e a n d s p u t u mn e u t r o p h i l c h e m o t a x i si n C O P D J C h e s t200913641047-1054D O I101378c h e s t08-278230李小莉黄平慢性阻塞性肺疾病呼出气冷凝液中生物标记物的研究进展J国际呼吸杂志201131142-46D O I103760c m a j i s s n1673-436X 20110101231 C h e n Y C h e n P H a n a o k a M e t a l E n h a n c e d l e v e l s o fp r o s t a g l a n d i n E2a n d m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e-2c o r r e l a t e w i t h t h es e v e r i t y o fa i r f l o wl i m i t a t i o ni ns t a b l eC O P D JR e s p i r o l o g y20081371014-1021D O I101111j1440-1843200801365x32张海王芳王珂C O P D患者诱导痰中前列腺素E2的变化及其临床意义J四川医学20143591189-11901191 33周斌C O P D患者血清和诱导痰中前列腺素-E2水平的变化及意义J临床肺科杂志201217137-38D O I103969j i s s n1009-666320120101734 D r o z d o v s z k y O B a r t a I A n t u sB S p u t u me i c o s a n o i d p r o f i l i n gi n e x a c e r b a t i o n s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e JR e s p i r a t i o n2014875408-415D O I10115900035809935 F r i t s c h e r L G P o s t M R o d r i g u e s MT e t a l P r o f i l e o fe i c o s a n o i d s i nb r e a t hc o n d e n s a t e i na s t h m aa n dC O P D J JB r e a t hR e s201262026001D O I1010881752-71556202600136 C h e nH S o n g Z Q i a n M e ta l S e l e c t i o no fd i s e a s e-s p e c i f i cb i o m a r k e r s b y i n t e g r a t i n g i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s w i t hc l i n i c a l i n f o r m a t i c s i nA E C O P D p a t i e n t s a p r e l i m i n a r y s t ud yJ JC e l lM o lM e d20121661286-1297D O I101111j1582-4934201101416x37 C h e n H W a n g Y B a i C e t a l A l t e r a t i o n s o f p l a s m ai n f l a mm a t o r y b i o m a r k e r s i n t h e h e a l t h y a n d c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e p a t i e n t sw i t ho rw i t h o u t a c u t ee x a c e r b a t i o n J J P r o t e o m i c s201275102835-2843D O I101016j j p r o t20120102738 L e u n g J M C h e n V H o l l a n d e rZ e ta l C O P D E x a c e r b a t i o nB i o m a r k e r s V a l i d a t e d U s i n g M u l t i p l e R e a c t i o n M o n i t o r i n gM a s s S p e c t r o m e t r y J P L o S O n e2016118e0161129D O I101371j o u r n a l p o n e016112939S h iL Z h u B X u M e ta l S e l e c t i o n o f A E C O P D-s p e c i f i ci mm u n o m o d u l a t o r y b i o m a r k e r sb y i n t e g r a t i n gg e n o m i c sa n dp r o t e o m i c sw i t hc l i n i c a l i n f o r m a t i c s J C e l lB i o lT o x i c o l2018342109-123D O I101007s10565-017-9405-x收稿日期2018-04-18㊃831㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
