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注射剂类药品安全生产质量技术指导原则为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。
1.人员管理1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。
2.设备管理2.1洁净空调系统2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。
灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。
正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。
对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。
2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。
如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。
新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。
更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。
2.2注射用水系统2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。
2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。
注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。
2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析【摘要】本文主要围绕冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点展开讨论。
在文章介绍了冻干粉针剂的背景和研究目的。
在分析了原料采购及质量控制、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测及验证以及产品存储与运输等关键环节的质量控制点和方法。
结论部分强调了质量控制点的重要性，并提出了提升冻干粉针剂生产质量的建议。
通过本文的阐述，读者可深入了解冻干粉针剂生产过程中的关键质量控制点，以及如何提升产品质量和安全性。
【关键词】冻干粉针剂、生产过程、质量控制、原料采购、生产过程控制、冻干过程、包装控制、质量检测、验证、产品存储、运输、质量控制点、提升生产质量、建议。
1. 引言1.1 背景介绍本文将从原料采购及质量控制、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测及验证、产品存储与运输等方面详细解析冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点，旨在为冻干粉针剂的生产提供重要参考，推动行业的发展。
本文对质量控制点的重要性进行了总结，并提出了提升冻干粉针剂生产质量的建议，以期为相关领域的研究和实践提供有益的借鉴和指导。
1.2 研究目的研究目的是为了探讨冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点，以便确保产品的质量稳定和可靠性。
通过深入分析原料采购、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测和验证以及产品存储与运输等环节中的关键控制点，找出可能存在的问题和改进的空间，提出相应的改进措施和建议，从而提升冻干粉针剂的生产质量，保障药品的安全性和有效性。
本研究旨在为冻干粉针剂生产企业提供具体的质量控制方案和解决方案，帮助企业建立健全的质量管理体系，确保产品符合法规要求，达到市场和患者的需求和期望。
通过本研究的实施，有望进一步提高冻干粉针剂的生产标准化水平，降低生产过程中的风险和质量变异，为药品的安全有效使用提供有力的保障。
2. 正文2.1 原料采购及质量控制原料采购及质量控制是冻干粉针剂生产过程中至关重要的环节。
在原料采购阶段，首先要确认供应商的资质和信誉，确保原料的来源合法可靠。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析作者：米海生来源：《中国化工贸易·上旬刊》2019年第01期摘要：冻干粉针剂是药品生产制剂中的一种创新剂型，其在制备过程中对于环境的要求较高，需在低温的环境下进行。
在这种低温的情况下蛋白质与微生物经过冻干的过程不会失去活力或变性，同时这种剂型对于热敏性的物质具有很大的适应力，因此冻干粉针剂在临床上得到了广泛的应用，且发展前景十分看好。
该种剂型对于生产环境的要求较高，因此在生产过程中对质量进行良好控制具有非常巨大的重要性。
本文将对冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点进行解析，以期降低之质量风险、提高灭菌制剂的无菌保证水平。
关键词：冻于粉针剂生产过程质量控制药品在市场上可以算作是一种特殊的商品，它可以在人们深受疾病困扰时及时缓解患者的病痛，维持患者的生命健康，因此，药品质量的好坏直接关系到患者的健康状况，一旦药品的质量出现问题，带来的后果将不可估量。
随着近年来社会经济的迅速发展，人们的物质生活水平等具有显著的提高，环境、社会等各种人类的内外在因素使得各种疾病的发病率持续上升，加之我国的人口数量持续增加，因此，社会上对药品的需求量居高不下[1]。
在各种药品制剂类型中，冻干粉针剂是一种创新的剂型，其为将无菌药品溶液做迅速的降温处理、再进行真空加热，通过升华的方式将水分去除，从而制备成为冻结状态良好的无菌粉注射剂。
1冻干粉针剂的发展及优势在上世纪三十年代起，我国的微生物学者开始研究用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存。
到了六七十年代，冷冻干燥技术在真正意义上开始逐渐应用在制药行业中[2]。
冻干粉针剂型科技含量高，可通过一定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。
冻干粉针剂的诸多优点都是建立在良好质量保证的基础之上的，若在生产过程中对质量不能进行保证，则优势不可发挥，还有可能会对患者的健康状况造成不良影响。
冻干粉针剂生产过程的质量控制分析常成发表时间：2018-04-03T09:38:38.770Z 来源：《基层建设》2017年第36期作者：常成[导读] 摘要：通过对冻干粉针剂生产设备清洗规程草案制定、验证方案的确定、方案的实施、验证结果的评估及报告、监控与再验证等流程进行探讨，以及对设备清洁验证实例分析探索“有效、合理”的验证方法。
哈药集团三精制药有限公司黑龙江哈尔滨 150000 摘要：通过对冻干粉针剂生产设备清洗规程草案制定、验证方案的确定、方案的实施、验证结果的评估及报告、监控与再验证等流程进行探讨，以及对设备清洁验证实例分析探索“有效、合理”的验证方法。
实施GMP的目的就是要解决药品生产过程中的“污染、交叉污染、混淆、差错”等问题，药品生产各工序结束后，采用有效的清洁剂和清洁方法将制药设备中的残留物和微生物清除显得尤为重要。
因此，制订出“有效、合理”的设备清洁SOP，并对其进行验证是制药企业实施GMP管理的一项重要内容。
关键词：冻干粉针；生产；质量监控前言：我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）概念，WHO等组织在积极地与国家局合作推动风险管理的应用。
目前有很多介绍风险管理理念和方法的资料，但是对于制药企业如何按照自身企业的产品及工艺的特点进行质量风险管理，并没有太多可参考的实例。
部分企业可能只了解了部分的内容，对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要。
从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解不够。
因此，如何真正的识别风险、判断风险等级采取必要的措施降低风险，如何将这一系列的工作，在企业和监管机构各方都有共识的情况进行，将是需要一个探讨问题。
1.质量监控风险评价 1.1.模式分析FMEA是目前国外在药品行业应用较多的风险管理工具之一，它为工艺过程及其对产品性能的可能影响提供了一种对潜在失效模式的评估。
浅谈冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点发布时间：2021-12-27T02:54:06.208Z 来源：《中国医学人文》2021年28期作者：宋厚骏[导读] 近年来我国科学技术和竞技水平都得到了蓬勃的发展，社会生活中的各行各业都发生着翻天覆地的变化，在这样的一个快节奏的发展时代背景之下，我国的日用生产行业也不断地进行着与时俱进的创新发展和变革。
宋厚骏正大天晴药业集团股份有限公司江苏连云港 222062摘要：近年来我国科学技术和竞技水平都得到了蓬勃的发展，社会生活中的各行各业都发生着翻天覆地的变化，在这样的一个快节奏的发展时代背景之下，我国的日用生产行业也不断地进行着与时俱进的创新发展和变革。
冻干粉针剂在药物生产当中极为关键，作为一项新型的针剂，冻干粉针剂在制备当中具备着很多以往的传统针剂所不具备的特性和要求，本文将针对这一点做出简要分析以供参考。
关键词：冻干粉针剂；生产过程；质量控制在我国的社会主义现代化建设的重要发展时期，我国的制药产业也紧随时代发展趋势进行着与时俱进的创新发展和变革，疫情肆虐的当今社会，药品的安全制作和生产显得尤为重要，对广大人民群众的人身安全有着直接的影响。
相关的工作人员在对冻干粉针剂的制作过程当中，需要应用到很多新的制作技艺和流程，管理人员一定要对此做到精细化的管理来为其安全性提供可靠的保障，从而为社会创造更大的社会效益，为广大人民群众的人身安全负起责任。
一、冻干粉针剂的发展状态和显著优势我国的微生物学者自上个世纪开始就已经进行了很多盐水预冻的分析和研究，用吸水剂的方法把蒸发器内抽真空之后制备一些能够保存的冻干菌毒种。
冷冻干燥技术自此开始得到广泛的关注和研究，通过制药产业中的相关工作人员和技术人员的不断努力和进取，冻干粉针剂终于得到了成功的研发和投入使用，为社会生活中的广大人民群众带来了极大的便利。
并且这种针剂当中存在着极高的科学技术含量，从而能够在很多方面都具备着其他类型的针剂不具备的优势特点。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析【摘要】冻干粉针剂在生产过程中的质量控制至关重要。
本文从引言开始，介绍了冻干粉针剂在生产过程中的重要性和质量控制的必要性。
接着，详细解析了原材料的质量控制、生产工艺的控制、生产环境的控制、设备设施的控制以及人员操作的控制等方面。
这些控制点的严格执行保证了冻干粉针剂的质量稳定和安全性。
结论部分再次强调了冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点的重要性，强调了质量控制对产品质量的决定性影响。
通过全面控制各个环节，可以确保冻干粉针剂的质量达到国家标准，保障患者用药安全。
【关键词】关键词：冻干粉针剂、生产过程、质量控制、原材料、生产工艺、生产环境、设备设施、人员操作、重要性。
1. 引言1.1 冻干粉针剂在生产过程中的重要性冻干粉针剂是一种高端药物剂型，通常用于治疗严重疾病或特殊病症，因此其质量要求非常高。
任何一点质量问题都可能对患者造成不良影响甚至危害患者生命安全。
冻干粉针剂在生产过程中需要经过多个环节的处理和加工，如果在任何环节出现问题，都有可能导致药品质量下降甚至失败。
对冻干粉针剂生产中的每一个环节都需要进行严格的质量控制。
由于冻干粉针剂具有较高的技术含量，其生产过程需要严格的操作规范和专业技术支持。
只有通过严格的质量控制，才能确保冻干粉针剂的质量稳定性和有效性。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制是至关重要的，只有通过严格的控制措施和有效的管理手段，才能确保冻干粉针剂的质量符合标准，从而保障患者的用药安全和治疗效果。
1.2 质量控制的必要性质量控制的必要性主要体现在以下几个方面：质量控制可以帮助企业确保产品符合相关法规和标准的要求，保证产品的合法合规上市。
质量控制可以有效降低产品缺陷率，减少不合格品的产生，提高产品的质量稳定性和一致性。
质量控制还可以帮助企业提高生产效率，降低生产成本，增强竞争力。
最重要的是，质量控制可以保障患者的用药安全，确保他们能够获得有效的治疗效果，提高生活质量。
冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP 的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。
2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。
生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。
2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。
经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。
2.2HVAC系统2.2.1洁净区的设计应在2013年12月31前符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。
应模拟实际生产时的运行状态，开展HVAC系统验证，以保证系统符合规定的要求。
2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。
对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。
冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨摘要：冻干粉针剂是近些年来药品制剂中的创新剂型，对于蛋白质、微生物类等易发生变性、易丢失生物活性的药品尤为适用，具有不易氧化、不易水解、稳定性更高、生物利用度高、起效快和容易配伍等优点。
本文对冻干粉针剂的冻干工艺、质量技术两方面进行探讨。
关键词：冻干粉；针剂；冻干工艺；质量技术前言：冻干粉针剂因为其优点在临床中的需求不断扩大，冻干工艺因此也得到了飞速的发展，但是在实际的冻干过程中仍存在一些问题。
随着社会的发展，对产品需求的提高、人们环保意识的提高和能源环境问题的重视等原因，对冻干粉针剂的工艺及质量技术不断提出了新的要求，需要不断的探讨和发展。
一、冻干粉针剂冻干工艺冻干粉针剂是在无菌环境下使用真空冷冻干燥机使得药液经过冷冻、水分升华等过程，最终得到保留活性的无菌粉注射剂。
这一过程主要可以分为制品准备阶段、产品预冻阶段、药物升华干燥阶段、二次解析干燥阶段以及密封保存等五个阶段。
（一）制品准备阶段制品的准备阶段是影响冻干药物质量的重要环节，严格的药物制备环节可以降低药物冻干过程中的干扰因素。
制品准备首先按照质量标准将药物制成水针剂药液，并以百级标准进行过滤去除杂质和细菌，无菌条件下分装至西林瓶、安剖瓶等容器内，再将已灌装好的中间产品放入真空冷冻干燥机内，完成制品准备阶段的内容。
（二）产品预冻阶段在做好药物制备工作后，可以进入到产品预冻阶段，此阶段的目的是使得产品定型，是后续真空升华工序的基础，是影响药物冻干质量的重要环节，不良的预冻会影响药品的质量、降低部分药品的活性以及增加生产时间。
不同药物溶液的冷冻速度不同，需根据制剂本身的特性决定，如一般疫苗类药品制成冻干粉的过程中，通常采取快速降温的方式较为有利，而对于蛋白多肽类药物冻干粉的制作，通常采取慢速冻结方式。
（三）药物升华干燥药物的升华干燥又称为一次干燥，在真空低温环境下通过对药品加热，使得药品所含的水分直接升华为水蒸气去除大部分水分。
粉针剂冷冻干燥工艺及质量技术探讨冻干粉针剂是药品研发中的一种新的类型，冻干粉针剂的制备需要在低温下展开，非常适用于很多热敏性物质。
微生物、蛋白质等在冻干制备过程中生物活性不会丧失改变，正是因为这些特点，近年来在临床上有着非常广泛的应用，具有非常广阔的发展前景。
冻干粉针剂在生产过程中对于冻干工艺有着十分严格的要求，必须要提高其质量技术应用规范性和有效性，使冻干粉针剂生产质量得到保证，本文就此展开了研究分析。
1 冻干粉针剂1.1 冻干粉针剂发展现状早在二十世纪三十年代，国内微生物学家开始对盐水预冻展开研究，对蒸发器进行抽真空处理，之后采取吸水剂方式制作冻干菌毒种，并将其保存。
之后在二十世纪五十年代，国内很多企业开始进行冻干疫苗的批量生产，主要应用在动物方面。
在六七十年代，有部分企业开始将该项技术应用在冻干疫苗以及血浆生产中，从此冷冻干燥技术真正意义上开始应用在我国制药以及食品行业。
1.2 冻干粉针剂定义冻干粉针剂是指对无菌药品溶液迅速降温处理，置于真空加热状态，通过液体的升华特性将其中的水分去除，生产出有着非常好冻结状态的无菌粉注射剂，满足临床实际使用需求。
1.3 冻干粉针剂特点与常见粉剂以及水剂相比，冻干粉剂有着非常好的稳定性，含水量最低可以控制在0.01%以下，不会被水解。
在进行冻干粉针剂的生产时需要严格按照GMP规范中的无菌要求进行，避免被污染。
冻干粉针药品在实际应用中往往会较为均匀地分布在冻干冰架内，从结构角度而言会一定程度上增大药物表面积，起效速度快于一般的粉针，生物利用度能够有显著提高。
另外，冻干粉针剂的科技含量相对较高，能够通过一定的技术手段使药物形成脂质体或者微囊化，作用于人体迅速达到靶器官，还能够起到控制释放效果。
生产过程中还会结合实际需要对药物生产工艺以及冻干载体进行适当的调整，保证两种药物能够在特殊条件下复合，发挥协同作用，提高药物治疗效果。
2 冻干粉针剂工艺控制冻干粉针剂类药品按照报批的生产工艺生产，根据报批处方配制后形成无菌药液，按规格进行分装/灌装，之后放入冷干设备进行冷冻干燥，冷干设备以真空冷冻干燥机为主，即冻干机。
冻干粉针剂生产工艺流程与分析化学方程式下载温馨提示：该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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冻干粉针剂生产过程的质量控制分析常成摘要：通过对冻干粉针剂生产设备清洗规程草案制定、验证方案的确定、方案的实施、验证结果的评估及报告、监控与再验证等流程进行探讨，以及对设备清洁验证实例分析探索“有效、合理”的验证方法。
实施GMP的目的就是要解决药品生产过程中的“污染、交叉污染、混淆、差错”等问题，药品生产各工序结束后，采用有效的清洁剂和清洁方法将制药设备中的残留物和微生物清除显得尤为重要。
因此，制订出“有效、合理”的设备清洁SOP，并对其进行验证是制药企业实施GMP管理的一项重要内容。
关键词：冻干粉针；生产；质量监控前言：我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）概念，WHO等组织在积极地与国家局合作推动风险管理的应用。
目前有很多介绍风险管理理念和方法的资料，但是对于制药企业如何按照自身企业的产品及工艺的特点进行质量风险管理，并没有太多可参考的实例。
部分企业可能只了解了部分的内容，对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要。
从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解不够。
因此，如何真正的识别风险、判断风险等级采取必要的措施降低风险，如何将这一系列的工作，在企业和监管机构各方都有共识的情况进行，将是需要一个探讨问题。
1.质量监控风险评价1.1.模式分析FMEA是目前国外在药品行业应用较多的风险管理工具之一，它为工艺过程及其对产品性能的可能影响提供了一种对潜在失效模式的评估。
一旦建立失效模式，风险降低就可以用于消除、降低或控制潜在的失效。
FMEA依赖于对产品和工艺的理解。
在方法学上，FMEA系统递减复杂的分析分解成一些可处理的步骤。
这个工具可用于总结失效的重要模式、导致这些失效的原因和这些失效可能的影响。
FMEA是一组系列化的活动，一般包括：找出产品、过程中潜在的失效模式，评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度（s），分析失效发生的原因及其发生的频度（P），评估失效发生时的难检度（D），根据风险顺序值（RPN）综合分析，确定应重点预防、控制的项目，制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责，跟踪、验证所采取的措施的有效性。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析1. 引言1.1 冻干粉针剂的定义冻干粉针剂是一种通过冻干技术将药物溶液制成粉末状的药剂形式，通常用于注射或吸入给药。
冻干粉针剂具有长期稳定性和易于保存、运输等优点，因此在医疗领域得到广泛应用。
在冻干粉针剂的生产过程中，首先将药物溶液注入冻结装置中进行冻结，然后通过升华工艺将冻结的溶液转变为粉末状，最终将粉末填充入注射器或其他给药设备中。
冻干粉针剂的制备过程需要严格控制各个环节，确保药物的质量和稳定性。
冻干粉针剂的定义涉及到制剂技术、冻干技术以及药品稳定性等方面的知识，对于提高药物的稳定性、延长有效期、方便使用等方面具有重要意义。
在制备冻干粉针剂时，需要考虑药物的性质、适合的冻干工艺、合适的辅料等因素，以确保最终产品符合药品质量标准，并满足临床治疗需求。
【字数：207】1.2 质量控制的重要性质量控制在冻干粉针剂的生产过程中起着至关重要的作用。
质量控制能够确保生产出的产品符合规定的标准和要求，从而保障产品的安全性和有效性。
只有严格控制每一个生产环节，才能保证产品的质量稳定性和可靠性。
质量控制可以有效降低生产过程中的风险和问题，及时发现并解决可能存在的质量缺陷，避免因此而导致的后果和损失。
良好的质量控制还可以提高生产效率和降低生产成本，使企业能够更好地提升竞争力和市场份额。
质量控制在冻干粉针剂的生产过程中扮演着关键的角色，对保障产品质量、降低风险、提高效率都具有重要意义，因此企业应当高度重视并严格执行质量控制措施。
只有在质量控制的基础上，企业才能够生产出高质量、高效率的产品，取得市场竞争的优势。
2. 正文2.1 原料选择和检验原料选择和检验是冻干粉针剂生产过程中非常重要的环节，直接影响到产品的质量和稳定性。
在选择原料时，首先需要考虑原料的纯度和质量，只有选用高质量的原料才能够保证产品的质量。
要严格按照配方要求选择适量的原料，确保产品的配方比例正确。
在原料检验过程中，需要进行多项检测，包括原料的理化性质、微生物检验、重金属和有害物质含量等。
冻干粉针剂设计说明书一、概述冻干粉针剂是一种常见的药物制剂，它通过冻干工艺将药物转化为粉末状，并将其装入注射器中，便于患者使用。
本说明书旨在详细介绍冻干粉针剂的设计原理、制备工艺以及质量控制等方面的内容。
二、设计原理冻干粉针剂的设计原理是将药物溶液冷冻成固体，在真空条件下进行冻干处理，以除去水分，从而得到稳定的粉末状药物。
冻干工艺能够保持药物的活性，并延长其保存期限，提高治疗效果。
三、制备工艺1. 药物溶液制备：首先，根据药物的性质选择合适的溶剂，将药物溶解于溶剂中，制备药物溶液。
要注意溶液的浓度和pH值的控制。
2. 冷冻：将药物溶液倒入冷冻容器中，使其迅速冷却成固体。
冷冻过程应该控制温度和速度，以确保药物冻结均匀，避免结晶。
3. 冻干处理：将冷冻的药物固体放入冻干器中，在真空条件下进行冻干处理。
冻干过程分为三个阶段：冷冻阶段、干燥阶段和干燥完成阶段。
4. 封装：冻干完成后，将冻干粉末装入注射器中，并密封好，以保护药物的稳定性和安全性。
四、质量控制1. 药物含量测定：通过药物含量测定方法，确定每支注射器中药物的含量是否符合要求。
常用的测定方法有高效液相色谱法、紫外分光光度法等。
2. 溶解度测定：检测药物冻干粉末在溶剂中的溶解度，以确定其溶解性能是否良好。
常用的测定方法有热重分析法、动态光散射法等。
3. 外观检查：对冻干粉针剂的外观进行检查，包括颜色、透明度、气泡等方面。
外观检查能够直观地判断药物的质量是否良好。
4. 稳定性研究：通过长期稳定性研究，确定冻干粉针剂的保存期限和储存条件。
稳定性研究包括药物含量变化、溶解度变化、外观变化等方面的评估。
五、注意事项1. 制备过程中要严格控制温度、湿度和真空度等参数，以确保药物质量的稳定性和一致性。
2. 制备过程中要注意避免药物的氧化、分解和聚集等不良反应的发生，以保持药物的活性。
3. 在储存和使用过程中，要避免暴露在光线、湿气和高温等不利环境下，以防止药物质量的降低。
冻干粉针剂主产验证要点冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。
冻干的工艺需要验证，通过验证确定冻干的程序，以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标，以及产品的贮存稳定性。
除这些与具体产品品种相关的内容以外，还有一些共性的内容择要如下。
1、厂房与设施验证（l）净化空调系统（HVAC系统）验证要点说明：高效过滤器检漏、压差、换气次数等。
（2）生产厂房验证要点说明：布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。
（3）充氮保护用氮气（N2）系统验证要点说明：纯度符合工艺要求，微生物＜1个／m3。
（4）压缩空气系统验证要点说明：微生物＜1个/m3。
压力、无油性（对与产品直接质量相关的压缩空气的要求）。
（5）纯蒸汽系统验证要点说明：胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽，其他可用经适当过滤的工业蒸汽。
纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准2、生产设备及工艺验证（1）纯化水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准。
（2）注射用水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准并须做澄明度检查。
（3）洗瓶及灭菌设备验证要点说明：洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查／不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求（最终淋洗水样应在瓶内充分振摇，以使水样具代表性）；干热灭菌应不得检出微生物，细菌内毒素下降3个对数单位。
（4）洗塞机及洗塞程序验证要点说明：洗塞效果应使澄明度检查／不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。
（5）配制罐系统验证要点说明：能力及功能上，如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。
（6）灭菌器验证要点说明：用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验；胶塞如用工业蒸汽灭菌，须先装人可灭菌的塑料袋，参照中国药典灭菌法的要求。
（7）药液除菌过滤器验证要点说明：除菌能力应符合除菌过滤器的要求，如起泡点压力不低于0.31MPa。
（8）灌装机验证要点说明：速度、充氮性能、不同灌装速度下装量达到中国药典要求、灌装品密封的完好性（仪器监测试验或微生物浸泡试验）。
Part 1、冻干粉针剂的概念冻干粉针剂就是将无菌药品溶液迅速降温，再真空加热，通过升华的方式除去水分，制备成冻结状态良好的无菌粉注射剂。
Part 2冻干粉针剂在我国的发展及其优势（1）冻干发展历史：从上个世纪三十年代起，我国微生物学者开始研究用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存。
从五十年代，国内一些兽研厂开始批量生产冻干疫苗。
六七十年代起有企业生产冻干疫苗及冻干人血浆，冷冻干燥技术开始真正意义上在我国食品和制药行业广泛应用。
（2）冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好，含水量极低(<0.01%), 不会被水解；冻干粉针制作过程严格无菌，不会被污染；冻干粉针药品会均匀的分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内，因此结构一定程度上扩大了药物的表面积，所以会比普通粉针起效快，生物利用度也得以提高。
除此之外，冻干粉针剂型科技含量高，可通过一定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。
生产中也常会调整冻干载体和药物生产工艺，使两种药物在特定的环境要求下复合成盐，协同发挥作用。
Part 3、冻干粉针剂生产过程药品按照相关生产工艺配置成无菌溶液，并按剂量要求分装，然后需要用相应设备进行冷冻干燥，真空冷冻干燥机简称冻干机。
产品装入冻干机以后，需要经过预冻、*阶段干燥、第二阶段干燥和后处理。
3.1产品的预冻产品预冻是为了使产品能够定型，方便随后真空升华。
如果预冻效果不好，抽真空时药品会冒出瓶外，产品质量会受影响；如果冷冻温度控制过低，会加长生产时间并且浪费能源，有时也会影响到某些产品存活率。
需要冻干的产品，首先要按工艺要求配制成液体，为保证冻型，要控制物质含量，实验数据表明物质含量zui理想是在10 ～15% 之间，产品溶液表面积越大、产品溶液厚度越小有利于升华，为保证升华效果实际生产药品分装厚度一般不大于10mm。
产品的预冻方法一般情况采用冻干箱内预冻法，也就是直接把生产的产品放置在冻干机箱里，由冻干机的冷冻机来进行制冷。
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作生产质量技术指导原则为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。
在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
1.人员培训管理1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。
无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。
1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。
2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。
生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。
2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。
经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。
2.2HVAC系统2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。
应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。
2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。
对无菌操作区域应微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。
对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。
2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。
项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/3个月空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（即气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。
ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。
装置有接触并拿开后要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
2.2.4应建立适当压差控制。
在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。
推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。
2.2.5连续生产时,无菌区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。
推荐设立送风机组故障的报警系统。
生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。
较长时间的停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。
2.2.6结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度,并在结果超标时有明确的纠偏措施。
2.3水系统2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。
根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。
2.3.2连续生产时，注射用水系统应保持70℃以上保温循环，循环水泵不得停止工作。
注射用水系统停用（循环水泵停止工作），超过验证时限的，恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并按规定检测符合要求（微生物限度除外）后才投入使用。
但产品放行审核时，注射用水监测结果必须作为放行的依据。
2.3.3注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。
2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。
2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。
2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。
注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。
2.4纯蒸汽2.4.1应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期对纯蒸汽进行检验。
其内控质量参照注射用水质量标准，至少应包括细菌内毒素。
2.5过滤系统2.5.1应制定过滤系统除菌性能试验计划，及时开展验证工作。
除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。
2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。
宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。
2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。
不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。
2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。
2.6灭菌设备2.6.1灭菌柜（含隧道烘箱）的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少１次/年。
隧道烘箱还应当开展风速及悬浮粒子数监测，至少１次/年。
2.6.2所以灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。
对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。
2.6.3 温热灭菌柜灭菌时需真空操作的，每年还应对腔室做检漏测试。
应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。
定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。
同时灭菌时需真空操作和湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。
2.6.４委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。
2.6.５实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。
2.7冻干设备2.7.1冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少1次/年。
在以下情况下应进行泄漏测试：①真空状态恶化时；②泄漏率超过警戒标准进行校准和纠偏后；③根据历史记录和经验设定的确认周期已不满足实际情况的需要时；④经过检修后，可能影响真空状态的。
2.7.2采用CIP进行在线清洗的，应定期对清洁方法进行确认，以达到设定的要求。
对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指标剂挑战试验。
如果调整灭菌程序，需重新进行验证试验。
2.7.3采用人工方式进行清洗/消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗/消毒操作的一致性。
其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果应≤1CFU，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。
并定期对清洁状况进行监测，如可见异物、TOC和电导率等。
2.7.4应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完整性检测。
2.8与药品（含内包材，下同）直接接触的气体2.8.1应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。
与灭菌后的内包材和除菌过滤后药液直接接触的气体，还应定期监测，项目至少包括微生物、悬浮粒子、油份、水份等。
2.8.2应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气过滤器及呼吸器的完整性。
3.生产管理3.1人员操作3.1.1无菌操作区的人员应严格控制（不得超过培养基灌装验证时的人数），并按经验证的规程进行操作，不得直接用手或洁净服的任何部位直接接触产品、无菌包装材料、关键表面。
3.1.2无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。
并定期对人员的手部、口罩进行消毒或更换。
3.1.3无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣未清洗灭菌前不得重复使用。
3.1.4灌装开始到冻干进箱前，应尽量避免操作人员进、出灌装间。
3.2容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌3.2.1所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进行清洗、灭菌，并尽可能选用适宜的方法除去热原。
3.2.2对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。
3.2.3对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推荐采用干热灭菌的方法除去热原、灭菌。
3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。
3.2.5应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法、安装顺序等，避免储存、安装过程中的再次污染。
3.3胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌3.3.1胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。
应对胶塞清洗方法进行验证，验证重点关注细菌内毒素清除效果；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。
灌装结束后剩余胶塞，如重复清洗、灭菌，应经验证并规定使用次数。
3.3.2应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。
灭菌后的瓶子暴露或离开灭菌柜后，宜在4小时内使用。
3.3.3应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定合适的控制微生物方法及规程。
3.4厂房和环境清洁消毒3.4.1生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的厂房、设备、容器立即清洁并及时消毒（或灭菌），清洁、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验证。
