冻干粉针剂生产工艺验证方案

阿奇霉素冻干粉针剂试制的实用工艺本品系采用阿奇霉素无菌冻干粉针剂，按干品计算每mg效价必须>600阿奇霉素。

其操作过程为：单位原料—称量—配剂—除菌过滤—灌装—半加塞—冷冻干燥—轧盖—灯检。

本产品从西林瓶的清洗、灭菌到灌装，配剂在局部百级的洁净室中进行，胶塞和铝塑盖的消毒在灭菌柜中进行，使用时在万级洁净区的局部百级环境中进行操作。

灌装后进行半加塞，装满一托盘后立即加套圈送入博医康Pilot10-15T干燥机冻干，待冻干结束后压塞、出柜送入轧盖、灯检、贴签。

我们将试制的三批产品按药典进行全面检测，完全符合药典要求并作为GMP 产品认证产品上报。

试制工艺过程如下：1．在配制好的阿奇霉素粉针剂溶液要除菌过滤时，取消了常规的粗滤、精滤几道复杂工艺，而几种不同的孔径的滤膜重叠在一起，全过程一次完成，达到了除菌效果，比分几次过滤造成损失要少得多，且药液澄清透明无毛点，符合GMP要求。

2．使用不锈钢限位器。

产品冻干后，在干燥箱内进行真空压塞封口时，为了不受产品的数量限制，各层搁板上可放置不锈钢限位器，使不同规格的产品都可同样进行压塞封口，保证产品小瓶不被压坏。

3．在容器小，冻干产品装量多的情况下，再无法用双倍水样法和真空压力回升法来确定冻干何时结束时，可采用注射用水与产品一起冻干，根据注射用水升华完毕就可确定产品冻干的结束时间。

4．在冻干过程中利用博医康Pilot10-15T冻干机自身系统调节真空度，并控制在8-13Pa，而大部分时间真空泵不运转，全程时间可缩短6-8小时。

在冻干最初阶段，真空泵一般停止30分钟起动一次，每次运转5-7分钟，但冻干后期真空泵每隔2-3小时才运转一次，时间约5分钟，节约了能源（水电）和机器的磨损，提高了产品的质量，降低了成本。

5．当某些产品溶液冻结后，由于蒸发面积大，瓶口小，无法使用半加塞冻干时，只好直接敞开瓶口冻干，待冻干结束后取出产品瓶，用手工无菌操作将丁基胶塞盖在瓶口上，任其自然摆放，再送入能自动压塞的冻干机干箱内抽真空2小时，真空度控制在40Pa左右时，再进行自动压塞封口，出箱后经高频火花真空检测仪，逐瓶检测，其真空率高达99.5％左右。

冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的和范围该验证方案的目的是验证冻干粉针剂的生产工艺是否能够确保产品质量的稳定和一致性。

验证的范围包括关键工艺参数、生产设备和设备清洁程序等。

2.验证计划验证计划包括验证的时间表、验证的负责人和团队成员、验证的具体步骤和方法等。

验证的时间表应根据生产计划和产品特性来确定，验证的负责人应具有相关的经验和知识。

3.关键工艺参数的验证关键工艺参数的验证包括工艺参数的确定、参数范围的确定和参数的控制等。

工艺参数的确定可以通过实验室试验和生产实践来确定，参数范围的确定应根据产品的特性和质量要求来确定，参数的控制应通过设备调试和操作规范来实现。

4.生产设备的验证生产设备的验证包括设备的安装、设备的操作和设备的维护等。

设备的安装应按照设备供应商提供的安装要求进行，设备的操作应按照设备操作规范进行，设备的维护应按照设备维护计划进行。

5.设备清洁程序的验证设备清洁程序的验证包括清洁程序的制定、清洁程序的执行和清洁程序的效果验证等。

清洁程序的制定应根据设备的特性和产品的要求来确定，清洁程序的执行应按照清洁程序进行，清洁程序的效果验证应通过检测方法和检测结果来进行。

6.验证结果的评价和报告验证结果的评价应根据验证的目的和范围进行，评价的方法可以包括数据分析、相关性分析和交叉验证等。

验证报告应包括验证的目的、验证的方法和步骤、验证结果的评价和结论等。

以上是一个关于冻干粉针剂生产工艺验证方案的简要说明，具体的验证方案应根据产品特性和生产条件来制定，并严格按照验证计划来执行。

验证结果的准确性和可靠性对于确保产品质量和安全性具有重要意义。

第三章冻干粉针剂生产设备验证第一节验证方案的准备冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）.详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。

一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述,因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上.冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。

验证方案中还应包括标准操作规程(SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。

其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果,空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度,搁板温度的控制精度,干燥箱内部压力状态，压力控制精度,获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。

验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档.不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质,需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案.因此,在验证方案制定前，要进行充分的准备。

一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。

这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。

第二节冻干有关技术文件的确认要求一、冻干机械系统如前所述,一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成.这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义,验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。

二、测量仪器的校验和维修冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。

冻干粉针剂车间培养基模拟灌装验证编订人＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿编订日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿会签批准人＿＿＿＿＿＿＿＿批准日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿目的：建立一个冻干粉针培养基模拟灌装工艺再验证方案，以规范冻干粉针车间培养基模拟灌装工艺验证工作，证明所生产的无菌产品可以在规定的环境、工艺和操作下能有效防止微生物污染，同时确定无菌灌装室内允许的最多人员数量，使生产的注射剂符合产品质量标准，尤其符合无菌标准要求。

范围：冻干粉针生产线无菌工艺的验证。

责任：设备工程管理部经理、质量管理部经理、质控主管、质保主管内容：1.概述培养基模拟灌装是在与实际生产相同的工艺条件和操作方法下，模拟灌装经除菌过滤的胰酪胨大豆胨肉汤培养基适量到抗生素瓶中，压塞后，在3~6℃条件下冻干，轧盖后，按规定条件进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。

在此验证之前,空气系统、水处理系统、灭菌系统等验证工作均已完成。

2.验证目的通过培养基模拟灌装试验证明，在无菌灌装过程中所采用的各种方法和规程，可使微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，并提供保证所生产产品的无菌性的置信度达到可接受的合格标准的证据。

对整个无菌灌装过程进行验证试验，根据验证结果来评估生产线正常运转时对微生物控制的状况，判断生产过程的可靠性，利用培养基模拟灌装试验来证明，在正常状态下，生产过程是可靠的，满足当产品污染的概率为0.10%时，无菌性的可信限为95%的要求。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

3. 验证分工3.1验证小组3.1.1负责验证方案的审批。

3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.1.3负责验证数据及结果的审核。

3.1.4负责验证报告的审批。

3.1.5负责发放验证证书。

3.1.6负责再验证周期的确认。

3.2设备工程部3.2.1负责组织验证所需厂房、设施、设备、仪器的验证。

冻干制剂工艺验证方案1. 引言冻干制剂是一种干燥技术，通过控制温度和压力，将液体通过冻结和升华的方式将其转化成固体干粉。

这种干燥技术在医药领域中被广泛应用，用于制备稳定性较好的药物制剂。

工艺验证是确保冻干制剂工艺的有效性和一致性的重要步骤。

本文档旨在提供一个冻干制剂工艺验证方案。

2. 目标本工艺验证方案的目标是验证冻干制剂工艺以确保其满足以下要求：•制剂的理化性质稳定性良好；•制剂的活性成分保持稳定；•制剂的重构性能良好；•制剂的质量控制可靠。

3. 验证内容冻干制剂工艺验证主要包括以下内容：3.1 原料验证•确认原料的纯度和质量符合要求。

•验证原料的稳定性。

•确定原料的最佳使用浓度。

3.2 工艺参数验证•确定最佳的冻结速率和冻结温度。

•确定最佳的升华速率和升华温度。

•验证不同冻干时间对制剂质量的影响。

3.3 制剂性能验证•测定制剂的水分含量。

•测定制剂的粒径分布。

•测定制剂的重构时间和活性成分的恢复率。

•测定制剂的储存稳定性。

4. 实验设计4.1 原料验证实验设计•首先，对原料进行药学评价，包括纯度、质量和稳定性检测。

•然后，根据最佳使用浓度的要求，对原料进行不同浓度的使用实验。

•最后，根据实验结果确定最佳的使用浓度。

4.2 工艺参数验证实验设计•首先，确定不同冻结速率和冻结温度的实验组。

•然后，将实验组制备出的制剂进行质量评价，包括水分含量、重构时间和活性成分恢复率等。

•最后，根据实验结果确定最佳的冻结速率和冻结温度。

4.3 制剂性能验证实验设计•首先，对制剂进行水分含量和粒径分布的测定。

•然后，对制剂进行重构时间和活性成分恢复率的测定。

•最后，对制剂进行储存稳定性实验。

5. 结论经过以上实验设计和验证，可以得出以下结论：•原料的质量符合要求，并确定最佳的使用浓度。

•最佳的冻结速率和冻结温度为XXX。

•制剂的水分含量和粒径分布满足要求。

•制剂的重构时间和活性成分恢复率较高。

•制剂的储存稳定性良好。

五、冻干粉针剂主产验证要点这里选择介绍冻干粉针剂生产验证要点，作为所有药物剂型生产工艺验证的典型剖析。

冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。

冻干的工艺需要验证，通过验证确定冻干的程序，以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标，以及产品的贮存稳定性。

除这些与具体产品品种相关的内容以外，还有一些共性的内容择要如下。

1、厂房与设施验证（l）净化空调系统（HVAC系统）验证要点说明：高效过滤器检漏、压差、换气次数等。

（2）生产厂房验证要点说明：布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。

）系统（3）充氮保护用氮气（N2验证要点说明：纯度符合工艺要求，微生物＜1个／m3。

（4）压缩空气系统验证要点说明：微生物＜1个/m3。

压力、无油性（对与产品直接质量相关的压缩空气的要求）。

（5）纯蒸汽系统验证要点说明：胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽，其他可用经适当过滤的工业蒸汽。

纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准2、生产设备及工艺验证（1）纯化水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准。

（2）注射用水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准并须做澄明度检查。

（3）洗瓶及灭菌设备验证要点说明：洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查／不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求（最终淋洗水样应在瓶内充分振摇，以使水样具代表性）；干热灭菌应不得检出微生物，细菌内毒素下降3个对数单位。

（4）洗塞机及洗塞程序验证要点说明：洗塞效果应使澄明度检查／不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。

（5）配制罐系统验证要点说明：能力及功能上，如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。

（6）灭菌器验证要点说明：用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验；胶塞如用工业蒸汽灭菌，须先装人可灭菌的塑料袋，参照中国药典灭菌法的要求。

（7）药液除菌过滤器验证要点说明：除菌能力应符合除菌过滤器的要求，如起泡点压力不低于0.31MPa。

冻干粉针剂生产线清洁验证方案目录1.1 目的 (3)1.2 范围 (3)1.3 职责 (3)1.4 验证前培训 (3)1.6 验证对象描述 (4)1.7 可接受标准 (5)1.8 验证步骤及结果 (3)1.9 偏差 (26)1.10 变更 (26)1.11 术语 (26)1.12 参考文件 (27)1.13 修订历史 (27)1.14 附录列表 (27)1.1目的为保证产品质量，防止污染和交叉污染，对生产线上设备进行清洁验证，确保生产结束后，各设备按相关清洗程序清洗后，上批残留的量应低于限量标准，不会对下批产品造成交叉污染。

1.2范围1.2.1本验证方案适用于江苏复旦复华药业有限公司冻干粉针剂车间生产线清洁验证工作。

1.2.2验证配液系统是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、电导率等进行验证。

1.2.3验证灌装加塞机是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、不溶性微粒等进行验证。

1.2.4验证冻干机是否符合清洁要求，并对TOC、微生物限度、可见异物等进行验证。

1.2.5验证所有设备内、外表面。

1.3职责1.3.1设备使用部门：负责验证文件的起草及并实施。

1.3.2工程部：负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，确保验证顺利进行。

1.3.3QC部门：负责化验，包括残留限度、不溶性微粒、内毒素检查、微生物限度、TOC。

1.3.4QA部门：负责取样，对清洁验证全过程进行监控，QA经理负责相关确认文件的审核，QA文档管理员负责给出验证文件的文件编号以及相关文件的发放、回收及归档。

1.3.5质量管理负责人：负责相关确认文件的批准。

1.4验证前培训验证小组应在本验证方案批准后进行培训，并确保所有参加本验证工作的人都已熟知本方案要求，并记录在《培训记录表》（QA-MAN-005-H）。

1.5文件记录要求1.5.1严格按照《良好的文件记录规范》（QA-MAN-003）中对质量记录填写的要求进行验证报告的填写及记录。

冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总首先，选择适合的溶媒和辅料。

溶媒的选择应考虑药物的化学性质、稳定性和溶解度等因素。

常用的溶媒包括水、乙醇和甘油等。

辅料的选择应考虑其对药物的保护作用和稳定性的影响，如糖和蛋白质稳定剂等。

其次，控制冻干过程中的关键参数。

冻干过程主要包括冷冻、真空干燥和再冷却等步骤。

冷冻过程中，要选择适当的冷冻速率和温度，以确保药物在冷冻过程中的结构稳定性。

真空干燥时，要控制干燥温度、压力和干燥时间等参数，以保证药物的干燥质量和稳定性。

再冷却过程中，要选择适当的再冷却速率和温度，以确保药物的再冷却效果。

此外，优化冻干工艺条件。

通过调节工艺条件，如冻干温度和冷却速率等，可以改善冻干制品的性能和质量。

根据药物的特性和需要，优化冻干工艺条件，使制品在冻干过程中不发生结晶或固化现象，确保药物的稳定性和可溶性。

另外，进行合理的工艺验证和稳定性研究。

工艺验证是确认冻干工艺符合质量管理体系要求的过程，通过对工艺参数的验证，检验冻干工艺的稳定性和可靠性。

稳定性研究是评估冻干制品在储存期间的质量稳定性和可靠性，通过对冻干制品的物理、化学和生物特性的测试，评估制品的稳定性和效力。

最后，充分利用先进的技术手段。

随着科学技术的不断发展，各种先进的技术手段被应用于冻干工艺研究中。

例如，利用数值模拟和计算机模拟等手段，可以对冻干过程进行预测和优化，提高冻干粉针剂的制备效率和质量；利用光谱学、电镜和差示扫描量热法等手段，可以对制品的结构和性质进行深入研究，从而找到更好的工艺解决方案。

总之，冻干粉针剂的冻干工艺研究是一项复杂而重要的工作。

通过选择适合的溶媒和辅料、控制关键参数、优化工艺条件、进行工艺验证和稳定性研究，并充分利用先进的技术手段，可以提高冻干粉针剂的质量和效果，满足药物的临床应用需求。

冻干粉针剂生产工艺验证方案1. 验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。

2. 验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

3. 验证组织及职责3.1 验证小组成员：成员：组长：3.2 验证领导小组职责3.2.1 负责验证方案的审批。

3.2.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.2.3 负责验证数据及结果的审核。

3.2.4 负责验证报告的审批。

3.2.5 负责发放验证证书。

3.2.6 负责再验证周期的确认。

3.3 公用工程部职责3.3.1 负责组织试验所需仪器、设备的验证。

3.3.2 负责仪器、仪表、量具等的校正。

3.3.3 负责设备的维护保养。

3.4质量保证部职责341负责拟订验证方案。

342负责取样及对样品的检验。

3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。

3.5生产技术部职责3.5.1负责验证方案的实施。

3.5.2负责设备的操作。

4. 有关背景材料4.1概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用XXX为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。

4.2验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。

4.3工艺规程注射用XXX工艺规程。

4.4工艺流程图见下页4.5生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。

生产工艺流程及环境区域划分示意图冻干粉针剂主要设备验证报告4.6相关文件、规程验证项目、评价方法及标准5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMI及操作的要求。

冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨摘要：冻干粉针剂是近些年来药品制剂中的创新剂型，对于蛋白质、微生物类等易发生变性、易丢失生物活性的药品尤为适用，具有不易氧化、不易水解、稳定性更高、生物利用度高、起效快和容易配伍等优点。

本文对冻干粉针剂的冻干工艺、质量技术两方面进行探讨。

关键词：冻干粉；针剂；冻干工艺；质量技术前言：冻干粉针剂因为其优点在临床中的需求不断扩大，冻干工艺因此也得到了飞速的发展，但是在实际的冻干过程中仍存在一些问题。

随着社会的发展，对产品需求的提高、人们环保意识的提高和能源环境问题的重视等原因，对冻干粉针剂的工艺及质量技术不断提出了新的要求，需要不断的探讨和发展。

一、冻干粉针剂冻干工艺冻干粉针剂是在无菌环境下使用真空冷冻干燥机使得药液经过冷冻、水分升华等过程，最终得到保留活性的无菌粉注射剂。

这一过程主要可以分为制品准备阶段、产品预冻阶段、药物升华干燥阶段、二次解析干燥阶段以及密封保存等五个阶段。

（一）制品准备阶段制品的准备阶段是影响冻干药物质量的重要环节，严格的药物制备环节可以降低药物冻干过程中的干扰因素。

制品准备首先按照质量标准将药物制成水针剂药液，并以百级标准进行过滤去除杂质和细菌，无菌条件下分装至西林瓶、安剖瓶等容器内，再将已灌装好的中间产品放入真空冷冻干燥机内，完成制品准备阶段的内容。

（二）产品预冻阶段在做好药物制备工作后，可以进入到产品预冻阶段，此阶段的目的是使得产品定型，是后续真空升华工序的基础，是影响药物冻干质量的重要环节，不良的预冻会影响药品的质量、降低部分药品的活性以及增加生产时间。

不同药物溶液的冷冻速度不同，需根据制剂本身的特性决定，如一般疫苗类药品制成冻干粉的过程中，通常采取快速降温的方式较为有利，而对于蛋白多肽类药物冻干粉的制作，通常采取慢速冻结方式。

（三）药物升华干燥药物的升华干燥又称为一次干燥，在真空低温环境下通过对药品加热，使得药品所含的水分直接升华为水蒸气去除大部分水分。

二、冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。

2.验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

3.验证组织及职责3.1验证小组成员：成员：组长：3.2验证领导小组职责3.2.1负责验证方案的审批。

3.2.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.2.3负责验证数据及结果的审核。

3.2.4负责验证报告的审批。

3.2.5负责发放验证证书。

3.2.6负责再验证周期的确认。

3.3公用工程部职责3.3.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。

3.3.2负责仪器、仪表、量具等的校正。

3.3.3负责设备的维护保养。

3.4质量保证部职责3.4.1负责拟订验证方案。

3.4.2负责取样及对样品的检验。

3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。

3.5生产技术部职责3.5.1负责验证方案的实施。

3.5.2负责设备的操作。

4.有关背景材料4.1概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用×××为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。

4.2验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。

4.3工艺规程注射用×××工艺规程。

4.4工艺流程图见下页4.5生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。

生产工艺流程及环境区域划分示意图检验 合格铝 盖冻干粉针剂主要设备验证报告4.6相关文件、规程5.验证项目、评价方法及标准5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。

生产工艺流程及环境区域划分示意图冻干粉针剂认证检查的要点冻干粉针剂指在低温真空的环境下先将配制好的药液预冻然后升华干燥成粉末状态的一种制剂。

根据药品新版GMP原则要求，结合冻干粉针剂生产影响药品质量的关键环节，提出冻干粉针剂GMP检查要点，旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。

检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实。

1、机构与人员a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。

b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。

2、厂房设施的管理要点及检查重点a)洁净区：我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行；稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作应在10000级洁净区内进行；物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。

称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。

中国药典规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000 级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。

微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。

b)空气净化系统应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。

初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。

空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。

c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。

XXXX药业股份有限公司GMP文件验证报告冻干粉针剂生产过程贮存条件验证报告文件类别：技术验证车间：冻干车间XXXX药业股份有限公司目录1、目的 (5)2、适用范围 (5)3、职责 (5)4、验证内容 (5)5、检验结果汇总 (6)6、验证偏差及处理 (9)7、验证结论及评价报告 (10)8、验证报告批准书 (11)1、目的：考察应在冷处存放，对温度较敏感的冻干粉针剂分装后的半成品在30℃下存放5天色级、浊度、有关物质、含量是否发生变化。

2、适用范围：注射用细辛脑、注射用硫酸长春地辛、注射用酒石酸长春瑞滨注射用三磷酸胞苷二钠在车间贮存条件的验证。

3、职责3.1 验证小组负责验证报告的起草。

3.2生产车间在验证小组的指导下进行验证工作的实施。

3.3 QA负责验证工作的现场监督,QC负责验证中的检验。

3.4 验证小组组长负责验证工作的总结评价3.5 生产部、QC经理负责验证方案的审核，验证委员会主任负责验证报告的批准。

4、验证内容验证方法：根据以上各品种在2006，2007年验证的三批产品的验证结果，结合这些批次的产品24个月后的稳定性考察结果做回顾性验证，具体验证方法如下：4.1、注射用细辛脑：⑴车间在生产以上品种时，取轧盖后的半成品3支检验，验证产品色级、浊度、有关物质、含量的变化情况。

⑵轧盖后的半成品在车间30℃下贮存5天后取样三支检验，验证产品色级、浊度、有关物质、含量的变化情况。

(3)对此批样品做稳定性考察，长期24个月后取样检验色级、浊度、有关物质、含量，验证色级、浊度、有关物质、含量在效期内的变化情况。

结果汇总见表1.4.2、注射用硫酸长春地辛验证过程同注射用细辛脑，结果汇总见表2。

4.3、注射用长春瑞滨的验证过程同注射用细辛脑，结果汇总见表3。

4.4、注射用三磷酸胞苷二钠验证过程同注射用细辛脑，结果汇总见表4。

4.5. 通过回顾产品在分装前，分装结束后30℃下贮存5天及稳定性试验长期24个月的检验结果，评价产品在效期内的稳定性，进而评价分装后的半成品在车间贮存条件的合理性。

冻干粉针剂生产质量控制（二）引言概述：冻干粉针剂作为一种常见的制剂形式，广泛应用于医药领域。

为确保其生产质量，制定有效的质量控制策略至关重要。

本文继续对冻干粉针剂生产的质量控制进行探讨，包括原材料选择、工艺参数控制、检测方法和质量标准的制定等方面。

正文：一、原材料选择1.根据药物特性和目标用途选择适合的基质原料。

2.确保原材料的纯度和稳定性，选择符合药典要求的原材料。

3.对原材料进行审核和供应商评估，确保其质量可靠。

4.优先选择经过验证的供应商，确保原材料的一致性和可追溯性。

5.制定质量控制流程，对进货验收和存储条件进行明确规定。

二、工艺参数控制1.根据冻干粉针剂的性质和特点，确定合适的冻干工艺。

2.对各个工艺步骤中的参数进行严格控制，如冷冻速率、冻结时间和干燥时间等。

3.确保冻干过程中的传热和质量转移的均匀性，避免成块和结晶现象的发生。

4.可采用先进的控制技术，如温湿度监测系统和自动控制系统，提高工艺的稳定性和可重复性。

5.建立详细的工艺参数记录和变更控制程序，确保工艺参数的稳定性和可追溯性。

三、检测方法1.建立适合冻干粉针剂的检测方法，确保对各个质量指标的准确度和灵敏度。

2.包括对原材料的检测、制剂的检测和成品的检测等方面。

3.选择合适的仪器设备进行检测，如高效液相色谱仪、气相色谱仪等。

4.建立检测方法的验证和验证计划，确保其稳定性和可靠性。

5.加强对检测设备的维护和校准，保证检测结果的准确性和一致性。

四、质量标准制定1.根据相关法规、药典和企业内部要求，制定适合冻干粉针剂的质量标准。

2.包括各个质量指标的要求和限度，如含量、纯度、溶解度等。

3.确保质量标准与药物的安全性和有效性相符合。

4.随时关注法规和药典的更新，及时进行质量标准的修订和更新。

5.建立标准操作程序，确保质量标准的执行和有效性。

总结：有效的质量控制策略对于冻干粉针剂的生产至关重要。

通过合理选择原材料、控制工艺参数、建立适合的检测方法和制定合理的质量标准，可以保证产品的一致性和质量稳定性。

冻干工艺培训教材（东富龙）-第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证冷冻干燥技术笫七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证第一节GMP对药品工艺验证的要求GMP对药品工艺验证的原则要求是：1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。

当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行验证。

3、应根据验证对象提岀验证项LI、制定验证方案，并组织实施。

验证工作完成后应写出验证报告，山验证工作负责人审核批准。

4、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。

验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

5、药品生产过程的验证内容必须包括：a）空气净化系统b）工艺用水及其变更c）设备清洗d）主要原辅材料变更e）灭菌设备和药液滤过及灌封（分装）系统。

（适用于无菌药品生产过程的验证）第二节药品冷冻干燥的GMP验证方案以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉主产丄艺验证方案”为例，来说明药品冷冻干燥的GMP _£艺验证。

一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、方案起草审批75笫七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证设备名称设备编号验证方案编号起草姓名日期起草人审核姓名日期质管部长批准姓名日期验证委员会主任2、验证人员名单部门姓名生产管理部质量管理部设备动力部验证小组组长3、概述3.1冻干粉剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此基础上，对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。

3.2验证LI的:通过本方案的实施证明外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过程能进行严格的控制，生产工艺具有良好稳定性，产品质量符合本公司内控标准。

3、3本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。

一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真空度下，使冰升华为水蒸气。

再用真空系统的冷凝器(水汽凝结器)将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。

该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）和密封保存五个步骤。

1 产品预冻1.1 制品的玻璃化玻璃化的作用。

近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞的水均以玻璃态的形式被固化，在胞不出现晶态的冰。

玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，分子的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，故在这种结构中分子运动和分子变性反应非常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。

玻璃化的获得。

在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从液体过冷到玻璃态固体。

“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”指的是必须把温度降到玻璃化转变温度Tg以下。

对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。

第一步是以一般速率进行降温，让细胞外的溶液中产生冰，细胞的水分通过细胞膜渗向胞外，胞溶液的浓度逐渐提高；第二步是以较高速率进行降温，以实现胞溶液的玻璃化。

此法又称“部分玻璃化法”。

当初始浓度为A的溶液（A点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到B点后将开始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。

溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，冰晶周围剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)的交点(D 点)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水)，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。

1.2降温速率与预冻温度预冻速度决定了制品体积大小、形状和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分钟降温1℃左右。

Part 1、冻干粉针剂的概念冻干粉针剂就是将无菌药品溶液迅速降温，再真空加热，通过升华的方式除去水分，制备成冻结状态良好的无菌粉注射剂。

Part 2冻干粉针剂在我国的发展及其优势（1）冻干发展历史：从上个世纪三十年代起，我国微生物学者开始研究用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存。

从五十年代，国内一些兽研厂开始批量生产冻干疫苗。

六七十年代起有企业生产冻干疫苗及冻干人血浆，冷冻干燥技术开始真正意义上在我国食品和制药行业广泛应用。

（2）冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好，含水量极低(<0.01%), 不会被水解；冻干粉针制作过程严格无菌，不会被污染；冻干粉针药品会均匀的分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内，因此结构一定程度上扩大了药物的表面积，所以会比普通粉针起效快，生物利用度也得以提高。

除此之外，冻干粉针剂型科技含量高，可通过一定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。

生产中也常会调整冻干载体和药物生产工艺，使两种药物在特定的环境要求下复合成盐，协同发挥作用。

Part 3、冻干粉针剂生产过程药品按照相关生产工艺配置成无菌溶液，并按剂量要求分装，然后需要用相应设备进行冷冻干燥，真空冷冻干燥机简称冻干机。

产品装入冻干机以后，需要经过预冻、*阶段干燥、第二阶段干燥和后处理。

3.1产品的预冻产品预冻是为了使产品能够定型，方便随后真空升华。

如果预冻效果不好，抽真空时药品会冒出瓶外，产品质量会受影响；如果冷冻温度控制过低，会加长生产时间并且浪费能源，有时也会影响到某些产品存活率。

需要冻干的产品，首先要按工艺要求配制成液体，为保证冻型，要控制物质含量，实验数据表明物质含量zui理想是在10 ～15% 之间，产品溶液表面积越大、产品溶液厚度越小有利于升华，为保证升华效果实际生产药品分装厚度一般不大于10mm。

产品的预冻方法一般情况采用冻干箱内预冻法，也就是直接把生产的产品放置在冻干机箱里，由冻干机的冷冻机来进行制冷。