冻干粉针剂生产工艺验证方案.doc

阿奇霉素冻干粉针剂试制的实用工艺本品系采用阿奇霉素无菌冻干粉针剂，按干品计算每mg效价必须>600阿奇霉素。

其操作过程为：单位原料—称量—配剂—除菌过滤—灌装—半加塞—冷冻干燥—轧盖—灯检。

本产品从西林瓶的清洗、灭菌到灌装，配剂在局部百级的洁净室中进行，胶塞和铝塑盖的消毒在灭菌柜中进行，使用时在万级洁净区的局部百级环境中进行操作。

灌装后进行半加塞，装满一托盘后立即加套圈送入博医康Pilot10-15T干燥机冻干，待冻干结束后压塞、出柜送入轧盖、灯检、贴签。

我们将试制的三批产品按药典进行全面检测，完全符合药典要求并作为GMP 产品认证产品上报。

试制工艺过程如下：1．在配制好的阿奇霉素粉针剂溶液要除菌过滤时，取消了常规的粗滤、精滤几道复杂工艺，而几种不同的孔径的滤膜重叠在一起，全过程一次完成，达到了除菌效果，比分几次过滤造成损失要少得多，且药液澄清透明无毛点，符合GMP要求。

2．使用不锈钢限位器。

产品冻干后，在干燥箱内进行真空压塞封口时，为了不受产品的数量限制，各层搁板上可放置不锈钢限位器，使不同规格的产品都可同样进行压塞封口，保证产品小瓶不被压坏。

3．在容器小，冻干产品装量多的情况下，再无法用双倍水样法和真空压力回升法来确定冻干何时结束时，可采用注射用水与产品一起冻干，根据注射用水升华完毕就可确定产品冻干的结束时间。

4．在冻干过程中利用博医康Pilot10-15T冻干机自身系统调节真空度，并控制在8-13Pa，而大部分时间真空泵不运转，全程时间可缩短6-8小时。

在冻干最初阶段，真空泵一般停止30分钟起动一次，每次运转5-7分钟，但冻干后期真空泵每隔2-3小时才运转一次，时间约5分钟，节约了能源（水电）和机器的磨损，提高了产品的质量，降低了成本。

5．当某些产品溶液冻结后，由于蒸发面积大，瓶口小，无法使用半加塞冻干时，只好直接敞开瓶口冻干，待冻干结束后取出产品瓶，用手工无菌操作将丁基胶塞盖在瓶口上，任其自然摆放，再送入能自动压塞的冻干机干箱内抽真空2小时，真空度控制在40Pa左右时，再进行自动压塞封口，出箱后经高频火花真空检测仪，逐瓶检测，其真空率高达99.5％左右。

冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的和范围该验证方案的目的是验证冻干粉针剂的生产工艺是否能够确保产品质量的稳定和一致性。

验证的范围包括关键工艺参数、生产设备和设备清洁程序等。

2.验证计划验证计划包括验证的时间表、验证的负责人和团队成员、验证的具体步骤和方法等。

验证的时间表应根据生产计划和产品特性来确定，验证的负责人应具有相关的经验和知识。

3.关键工艺参数的验证关键工艺参数的验证包括工艺参数的确定、参数范围的确定和参数的控制等。

工艺参数的确定可以通过实验室试验和生产实践来确定，参数范围的确定应根据产品的特性和质量要求来确定，参数的控制应通过设备调试和操作规范来实现。

4.生产设备的验证生产设备的验证包括设备的安装、设备的操作和设备的维护等。

设备的安装应按照设备供应商提供的安装要求进行，设备的操作应按照设备操作规范进行，设备的维护应按照设备维护计划进行。

5.设备清洁程序的验证设备清洁程序的验证包括清洁程序的制定、清洁程序的执行和清洁程序的效果验证等。

清洁程序的制定应根据设备的特性和产品的要求来确定，清洁程序的执行应按照清洁程序进行，清洁程序的效果验证应通过检测方法和检测结果来进行。

6.验证结果的评价和报告验证结果的评价应根据验证的目的和范围进行，评价的方法可以包括数据分析、相关性分析和交叉验证等。

验证报告应包括验证的目的、验证的方法和步骤、验证结果的评价和结论等。

以上是一个关于冻干粉针剂生产工艺验证方案的简要说明，具体的验证方案应根据产品特性和生产条件来制定，并严格按照验证计划来执行。

验证结果的准确性和可靠性对于确保产品质量和安全性具有重要意义。

第三章冻干粉针剂生产设备验证第一节验证方案的准备冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）.详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。

一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述,因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上.冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。

验证方案中还应包括标准操作规程(SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。

其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果,空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度,搁板温度的控制精度,干燥箱内部压力状态，压力控制精度,获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。

验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档.不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质,需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案.因此,在验证方案制定前，要进行充分的准备。

一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。

这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。

第二节冻干有关技术文件的确认要求一、冻干机械系统如前所述,一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成.这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义,验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。

二、测量仪器的校验和维修冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。

工艺验证指南标准操作规程页码:1/4 标题: 验证指南,工艺编号:SOP-002 部门:质量保证部版本: 起草: 审核: 执行日期:1 目的用于证明生产一个产品所需的人员、材料、机器、方法、环境条件以及其它有关公用设施的组合可以生产出符合质量要求的成品，为产品质量提供可靠的保证。

2 范围2.1 新工艺:所有新工艺必须经过验证方可交付常规生产。

2.2 现行工艺:除有特殊原因表明需要进行正式验证外，一般可通过对历史资料的回顾总结来实现。

3 职责R&D:确定新产品的验证工艺(包括清洁验证工艺)条件、标准、限度及检验方法，起草新工艺的验证方案，指导验证。

生产技术管理部:负责验证方案的制定、实施，同时培训、考核人员，起草相关规程，收集验证资料，会签验证报告，同时负责供应符合标准的物料。

质量保证部:制订验证计划、参与起草验证方案，制定取样计划，参与验证的实施和部门之间的协调，进行环境监测和取样，对供应商的确认、整理验证报告、验证结果评价以及验证文件的存档保管。

质量控制室:负责提供检验、环境检测报告等。

4 定义无5 安全注意事项无6 规程6.1 验证程序:6.1.2 验证要求:6.1.2.1 生产工艺验证应在完成厂房和设施、设备的验证和质量控制以及计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件进行验证。

6.1.2.2 验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑到可能遇到的条件，可以采用最差状况的条件或挑战性试验。

6.1.2.3 工艺验证至少应连续进行三次以证明其可靠性和重现性。

最差条件:指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。

挑战性试验:指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验。

6.1.3 验证方案内容:凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应进行验证。

内容包括验证目的、范围、方法、最差状况和可接受标准，同时，应制订常规生产所需的全部标准操作程序(SOP)，至少应有这些程序的草案。

冻干粉针剂车间培养基模拟灌装验证编订人＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿编订日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿会签批准人＿＿＿＿＿＿＿＿批准日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿目的：建立一个冻干粉针培养基模拟灌装工艺再验证方案，以规范冻干粉针车间培养基模拟灌装工艺验证工作，证明所生产的无菌产品可以在规定的环境、工艺和操作下能有效防止微生物污染，同时确定无菌灌装室内允许的最多人员数量，使生产的注射剂符合产品质量标准，尤其符合无菌标准要求。

范围：冻干粉针生产线无菌工艺的验证。

责任：设备工程管理部经理、质量管理部经理、质控主管、质保主管内容：1.概述培养基模拟灌装是在与实际生产相同的工艺条件和操作方法下，模拟灌装经除菌过滤的胰酪胨大豆胨肉汤培养基适量到抗生素瓶中，压塞后，在3~6℃条件下冻干，轧盖后，按规定条件进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。

在此验证之前,空气系统、水处理系统、灭菌系统等验证工作均已完成。

2.验证目的通过培养基模拟灌装试验证明，在无菌灌装过程中所采用的各种方法和规程，可使微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，并提供保证所生产产品的无菌性的置信度达到可接受的合格标准的证据。

对整个无菌灌装过程进行验证试验，根据验证结果来评估生产线正常运转时对微生物控制的状况，判断生产过程的可靠性，利用培养基模拟灌装试验来证明，在正常状态下，生产过程是可靠的，满足当产品污染的概率为0.10%时，无菌性的可信限为95%的要求。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

3. 验证分工3.1验证小组3.1.1负责验证方案的审批。

3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.1.3负责验证数据及结果的审核。

3.1.4负责验证报告的审批。

3.1.5负责发放验证证书。

3.1.6负责再验证周期的确认。

3.2设备工程部3.2.1负责组织验证所需厂房、设施、设备、仪器的验证。

*****冻干粉针无菌灌装验证方案文件编号：执行前批准签字页1.目的本验证用胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶液代替****冻干粉针的产品溶液，进行工艺模拟试验，检查和证明按照《注射用*****工艺规程》()所规定的生产工艺、设备及人员能够生产出符合《注射用****质量标准》()无菌试验项下要求的产品。

2.范围本次验证的范围适用于注射用*****生产的全过程，包括：人员更衣、各房间的清洁消毒、容器工具的处理、称量、调剂、除菌过滤、中控取样、动态下环境监测、无菌灌装、模拟冻干、轧盖过程，并在灌装过程中模拟的正常与非正常干扰活动。

3.责任者及职责3.1部门职责:工程部：保证所有动力系统的正常供应保证生产区域内的环境符合规定要求完成设备和设备上仪表的校验协助制造部完成验证程序制造部：起草、审核并批准验证方案和验证报告按照验证方案内容和生产操作规程进行操作完成验证记录质量保证部：审核并批准验证方案和报告监督验证实施过程质量控制部:样品无菌检查和培养基生长试验环境监测运营总监：审核并批准验证方案和验证报告3.3 灌装过程中人员分工4.验证简介本次验证考察按照工艺规程的要求进行的称量调剂、除菌过滤、湿热灭菌、西林瓶清洗灭菌、灌装和冻干过程是否可以满足无菌的要求，本次验证还考察人员的操作是否符合无菌要求,是否会对产品带来微生物方面的污染.在验证中还模拟了几种有可能发生的正常干扰和非正常故障，以考察在处理故障时，是否会对产品产生不良影响。

考察在灌装区人员最多的情况下对无菌过程的影响。

影响无菌灌装结果的主要因素包括：空气处理系统、水系统、洁净蒸汽系统、灭菌系统、清洗过程、人员等方面。

此次验证是按照《验证管理规程》进行模拟验证。

5.设备和物料5.1验证过程中使用的设备清单5.3验证所用的参考文件均为现行版。

6.验证工艺规程灌装室 Filling※滤后培养基的无菌检查 ※每15分钟检查一次灌装量 ※正常干扰和非正常干扰此次无菌灌装共进行1批，待培养的成品不少于5000支，按照工艺要求，无菌灌装从过滤结束到灌装完毕共进行12小时。

五、冻干粉针剂主产验证要点这里选择介绍冻干粉针剂生产验证要点，作为所有药物剂型生产工艺验证的典型剖析。

冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。

冻干的工艺需要验证，通过验证确定冻干的程序，以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标，以及产品的贮存稳定性。

除这些与具体产品品种相关的内容以外，还有一些共性的内容择要如下。

1、厂房与设施验证（l）净化空调系统（HVAC系统）验证要点说明：高效过滤器检漏、压差、换气次数等。

（2）生产厂房验证要点说明：布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。

）系统（3）充氮保护用氮气（N2验证要点说明：纯度符合工艺要求，微生物＜1个／m3。

（4）压缩空气系统验证要点说明：微生物＜1个/m3。

压力、无油性（对与产品直接质量相关的压缩空气的要求）。

（5）纯蒸汽系统验证要点说明：胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽，其他可用经适当过滤的工业蒸汽。

纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准2、生产设备及工艺验证（1）纯化水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准。

（2）注射用水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准并须做澄明度检查。

（3）洗瓶及灭菌设备验证要点说明：洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查／不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求（最终淋洗水样应在瓶内充分振摇，以使水样具代表性）；干热灭菌应不得检出微生物，细菌内毒素下降3个对数单位。

（4）洗塞机及洗塞程序验证要点说明：洗塞效果应使澄明度检查／不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。

（5）配制罐系统验证要点说明：能力及功能上，如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。

（6）灭菌器验证要点说明：用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验；胶塞如用工业蒸汽灭菌，须先装人可灭菌的塑料袋，参照中国药典灭菌法的要求。

（7）药液除菌过滤器验证要点说明：除菌能力应符合除菌过滤器的要求，如起泡点压力不低于0.31MPa。

冻干粉针剂生产线清洁验证方案目录1.1 目的 (3)1.2 范围 (3)1.3 职责 (3)1.4 验证前培训 (3)1.6 验证对象描述 (4)1.7 可接受标准 (5)1.8 验证步骤及结果 (3)1.9 偏差 (26)1.10 变更 (26)1.11 术语 (26)1.12 参考文件 (27)1.13 修订历史 (27)1.14 附录列表 (27)1.1目的为保证产品质量，防止污染和交叉污染，对生产线上设备进行清洁验证，确保生产结束后，各设备按相关清洗程序清洗后，上批残留的量应低于限量标准，不会对下批产品造成交叉污染。

1.2范围1.2.1本验证方案适用于江苏复旦复华药业有限公司冻干粉针剂车间生产线清洁验证工作。

1.2.2验证配液系统是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、电导率等进行验证。

1.2.3验证灌装加塞机是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、不溶性微粒等进行验证。

1.2.4验证冻干机是否符合清洁要求，并对TOC、微生物限度、可见异物等进行验证。

1.2.5验证所有设备内、外表面。

1.3职责1.3.1设备使用部门：负责验证文件的起草及并实施。

1.3.2工程部：负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，确保验证顺利进行。

1.3.3QC部门：负责化验，包括残留限度、不溶性微粒、内毒素检查、微生物限度、TOC。

1.3.4QA部门：负责取样，对清洁验证全过程进行监控，QA经理负责相关确认文件的审核，QA文档管理员负责给出验证文件的文件编号以及相关文件的发放、回收及归档。

1.3.5质量管理负责人：负责相关确认文件的批准。

1.4验证前培训验证小组应在本验证方案批准后进行培训，并确保所有参加本验证工作的人都已熟知本方案要求，并记录在《培训记录表》（QA-MAN-005-H）。

1.5文件记录要求1.5.1严格按照《良好的文件记录规范》（QA-MAN-003）中对质量记录填写的要求进行验证报告的填写及记录。

冻干粉针剂生产工艺验证方案1. 验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。

2. 验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

3. 验证组织及职责3.1 验证小组成员：成员：组长：3.2 验证领导小组职责3.2.1 负责验证方案的审批。

3.2.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.2.3 负责验证数据及结果的审核。

3.2.4 负责验证报告的审批。

3.2.5 负责发放验证证书。

3.2.6 负责再验证周期的确认。

3.3 公用工程部职责3.3.1 负责组织试验所需仪器、设备的验证。

3.3.2 负责仪器、仪表、量具等的校正。

3.3.3 负责设备的维护保养。

3.4质量保证部职责341负责拟订验证方案。

342负责取样及对样品的检验。

3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。

3.5生产技术部职责3.5.1负责验证方案的实施。

3.5.2负责设备的操作。

4. 有关背景材料4.1概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用XXX为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。

4.2验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。

4.3工艺规程注射用XXX工艺规程。

4.4工艺流程图见下页4.5生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。

生产工艺流程及环境区域划分示意图冻干粉针剂主要设备验证报告4.6相关文件、规程验证项目、评价方法及标准5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMI及操作的要求。

二、冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。

2.验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

3.验证组织及职责3.1验证小组成员：成员：组长：3.2验证领导小组职责3.2.1负责验证方案的审批。

3.2.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.2.3负责验证数据及结果的审核。

3.2.4负责验证报告的审批。

3.2.5负责发放验证证书。

3.2.6负责再验证周期的确认。

3.3公用工程部职责3.3.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。

3.3.2负责仪器、仪表、量具等的校正。

3.3.3负责设备的维护保养。

3.4质量保证部职责3.4.1负责拟订验证方案。

3.4.2负责取样及对样品的检验。

3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。

3.5生产技术部职责3.5.1负责验证方案的实施。

3.5.2负责设备的操作。

4.有关背景材料4.1概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用×××为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。

4.2验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。

4.3工艺规程注射用×××工艺规程。

4.4工艺流程图见下页4.5生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。

生产工艺流程及环境区域划分示意图检验 合格铝 盖冻干粉针剂主要设备验证报告4.6相关文件、规程5.验证项目、评价方法及标准5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。

生产工艺流程及环境区域划分示意图冻干粉针剂认证检查的要点冻干粉针剂指在低温真空的环境下先将配制好的药液预冻然后升华干燥成粉末状态的一种制剂。

根据药品新版GMP原则要求，结合冻干粉针剂生产影响药品质量的关键环节，提出冻干粉针剂GMP检查要点，旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。

检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实。

1、机构与人员a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。

b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。

2、厂房设施的管理要点及检查重点a)洁净区：我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行；稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作应在10000级洁净区内进行；物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。

称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。

中国药典规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000 级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。

微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。

b)空气净化系统应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。

初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。

空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。

c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。

冻干粉针剂生产工艺验证方案冻干粉针剂是一种常见的药品剂型，其生产工艺涉及多个环节，需要严格验证方案确保产品质量和安全性。

本文将从生产流程、验证方案和实验设计等角度，探讨冻干粉针剂生产工艺验证方案的编制及实施。

一、生产流程冻干粉针剂的生产流程一般由以下步骤组成：原材料检验、制剂、灌装、冷冻干燥、包装。

其中冷冻干燥是制备过程中最重要的环节。

冷冻干燥过程是指将含有大量水分的制品冷冻后，在低压条件下，通过升温、升压等方式使冻结的水分逸出，从而得到干燥的产品。

冷冻干燥的过程不仅会影响产品质量和产量，还涉及到能源消耗、生产成本和工艺设备的选择等方面。

二、验证方案制定有效的冻干粉针剂生产工艺验证方案，能够保证产品的质量和安全性。

验证方案需要涵盖产品制造过程中的各个环节和关键点，并设立一套严格的实验设计和实验方法，进行各项验证实验和数据分析。

1.验证目标：验证方案需要明确验证的目标，包括制备工艺的可控性、生产设备的稳定性和生产过程的可重复性等方面。

2.工艺要求：工艺要求是冻干粉针剂生产过程中必须满足的条件和指标，如产品水分含量、制剂时间、注射器尺寸等。

3.实验设计：实验设计是验证方案中最为重要的环节之一。

合理的实验设计可以减少实验成本和时间，提高实验效率。

实验设计包括试验方法、操作程序、研究某个变量对产品质量的影响等方面。

4.数据分析：数据分析是验证方案中的最后一步，对实验结果进行分析和判断。

数据分析需要综合考虑试验方案、原始数据和实验方法等因素。

三、实验设计冻干粉针剂的生产工艺验证实验，需要有一套合理的实验设计来指导和管理。

实验设计应包括工艺验证、热力学验证、制剂工艺的确定、包装工艺的确定等方面，具体分为以下几个环节：1.工艺验证：考量制剂工艺的可行性，验证所使用设备的关键参数，包括批次量、防刮器、可重复性等。

实验中应记录温度、压力和流量等信息。

2.热力学验证：根据不同的制剂工艺，设计冷冻干燥条件和试验方案。

Part 1、冻干粉针剂的概念冻干粉针剂就是将无菌药品溶液迅速降温，再真空加热，通过升华的方式除去水分，制备成冻结状态良好的无菌粉注射剂。

Part 2冻干粉针剂在我国的发展及其优势（1）冻干发展历史：从上个世纪三十年代起，我国微生物学者开始研究用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存。

从五十年代，国内一些兽研厂开始批量生产冻干疫苗。

六七十年代起有企业生产冻干疫苗及冻干人血浆，冷冻干燥技术开始真正意义上在我国食品和制药行业广泛应用。

（2）冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好，含水量极低(<0.01%), 不会被水解；冻干粉针制作过程严格无菌，不会被污染；冻干粉针药品会均匀的分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内，因此结构一定程度上扩大了药物的表面积，所以会比普通粉针起效快，生物利用度也得以提高。

除此之外，冻干粉针剂型科技含量高，可通过一定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。

生产中也常会调整冻干载体和药物生产工艺，使两种药物在特定的环境要求下复合成盐，协同发挥作用。

Part 3、冻干粉针剂生产过程药品按照相关生产工艺配置成无菌溶液，并按剂量要求分装，然后需要用相应设备进行冷冻干燥，真空冷冻干燥机简称冻干机。

产品装入冻干机以后，需要经过预冻、*阶段干燥、第二阶段干燥和后处理。

3.1产品的预冻产品预冻是为了使产品能够定型，方便随后真空升华。

如果预冻效果不好，抽真空时药品会冒出瓶外，产品质量会受影响；如果冷冻温度控制过低，会加长生产时间并且浪费能源，有时也会影响到某些产品存活率。

需要冻干的产品，首先要按工艺要求配制成液体，为保证冻型，要控制物质含量，实验数据表明物质含量zui理想是在10 ～15% 之间，产品溶液表面积越大、产品溶液厚度越小有利于升华，为保证升华效果实际生产药品分装厚度一般不大于10mm。

产品的预冻方法一般情况采用冻干箱内预冻法，也就是直接把生产的产品放置在冻干机箱里，由冻干机的冷冻机来进行制冷。

冻⼲⼯艺验证报告模板1验证⽂件- 1 -⽬录⼀.验证概述................................................. - 3 -1．验证对象.............................................. - 3 - 2．验证⽬的.............................................. - 3 -⼆.验证组织机构和职责....................................... - 3 -1.验证领导⼩组........................................... - 3 -2.验证实施⼩组........................................... - 3 - 三．验证实施计划............................................ - 4 -1.验证时间安排........................................... - 4 -四.验证内容................................................. - 4 -1.概述................................................... - 4 -2.⽣产⼯艺流程........................................... - 5 -3.⽀撑材料............................................... - 6 -4.⽣产过程中⼯艺参数和⼯艺指标 .......................... - 10 -5.重要验证项⽬.......................................... - 15 -五.再验证周期.............................................. - 18 -六.分析与评价.............................................. - 18 -⼀.验证概述1．验证对象验证对象为冻⼲粉针剂2号车间严雷（注射⽤甲磺酸帕珠沙星）的制备⼯艺，具体见严雷（注射⽤甲磺酸帕珠沙星）⼯艺规程F-200007-02。

VP-3193-2022一、验证对象 (1)二、验证目的 (1)三、验证组织机构及人员安排 (1)四、验证时间安排 (2)五、验证内容 (2)1.概述 (2)2.生产工艺流程 (3)3.验证方法 (5)4.TSB 验证风险评估和防范措施 (21)5.再验证周期 (22)六、评价及建议 (22)一、验证对象为冻干粉针 2 号车间一楼生产线(10ml) TSB 无菌摹拟灌装生产过程。

我车间一楼生产线新投入使用，为了证明在现有生产条件中冻干制剂灌装过程所采用的方法和规程的防止微生物污染的水平均达到国家 GMP 的要求，特进行本次验证。

1.1.质量管理部(1)验证文件的批准。

(2)总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。

(3)现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。

(4)负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。

(5)验证文件的归档工作。

(6)按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。

(7)负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。

(8)涉及到的仪器仪表的校验。

1.2.创造部(1)负责对验证文件的审核工作。

(2)需要时与相关部门的协调工作。

1.3.车间(1)负责对验证文件的起草工作。

(2)组织生产人员按照验证计划进行实施。

(3)验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。

(4)验证实施过程中资料和数据进行汇总。

1.4.物资供应部按照验证物资采购计划进行物资采购2.1.验证领导小组姓 名质管部创造部供应部2.2.验证实施小组职 务质管部长 QA 负责人 QA 审核人 QC 负责人 创造部长技术主管 设备主管供应部长验证职务验证总负责人验证领导小组组员现于 2022 年 月 日开始进行连续三批 TSB 摹拟灌装试验，每台冻干机的试验批量为 8000 瓶(四台冻干机)。

拟验证时间： 2022.7.25~2022.8.251.概述冻干粉针剂 2 号一楼生产线， 总面积约 3500 平方米， 其中百级层流覆盖面积约 80 平方米，万级区面积约 700 平方米。

第1 页南京长澳制药有限公司冻干机再验证方案方案号：设备型号：出厂编号：设备厂家：验证部门：验证地点：验证时间：目录一、验证方案1.验证背景2.验证目的3.方案依据及相关文件4.验证小组职责分工及培训5.验证方案实施所需条件6．设备维修保养情况7.设备变更情况情况8.计量器具校准情况9.验证内容10.偏差/变更处理原则11.方案拟实施时间12．验证报告编写及释放原则二、验证报告1.验证情况概述2.验证目的3.方案依据及相关文件4.验证小组职责分工及培训5.设备基本情况6．设备维修保养情况7.设备变更情况情况8.计量器具校准情况9.验证内容10.偏差/变更处理11.验证结论12.总体评价三、原始记录1验证背景冷冻干燥机是由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。

主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。

它的工作原理是将被干燥的制品先冻结到共熔点温度以下，然后在真空条件下使制品中的固态水份（冰）直接升华成水蒸气，从制品中排除，使制品干燥。

冻干结束后，通过小推车将制品转移到轧盖缓冲翻瓶轨道，随后通过液压系统压塞，使半加塞的制品压为全加塞再通过轨道，输送到轧盖机轧盖。

冷冻干燥机的过滤器的更换周期为三个月，在每次更换前及使用后都会做起泡点测试，从而保证冻干机内的进风洁净度能够满足生产和工艺的要求。

安装在冻干粉针车间的LYO-13 型冻干机和LYO-15 型冻干机于2009 年8 月通过再验证，设备运行状态良好，根据设备验证及再验证管理规程，需进行再验证。

此冻干机的主要技术参数为：（1）冻干机所能达到的温度为（-55℃，80℃）；（2）冷凝器降温所能达到的最低温度为-80 ℃；（3）冻干机真空度由一个标准大气压降至10Pa 的时间≤40min ；极限真空度为≤1Pa；真空泄漏率≤ 0.002Pa.L/s ；（4）13 型冻干机最大捕水量≥ 290kg ，15 型冻干机最大捕水量≥ 330kg 。

XXXX药业有限公司验证文件名称：洗、烘、灌联动生产线验证编码：QA-VMP-105验证方案审批表目录1、引言2、验证目的3、验证范围4、验证依据和标准5、文献资料6、验证材料及设备7、验证时间安排8、验证前准备9、验证内容：设计确认10、安装确认11、运行确认12、性能确认二、验证结果与分析三、最终评价四、建议五、结论六、验证报告1、引言1.1、验证小组人员名单及职责1.2、概述该联动生产线是由三部分组成即立式超声波洗瓶机、热风循环隧道烘箱、立式灌装封口机三部分组成，由山东蓬莱制药机械厂有限公司生产，适用于10ml规格的管制瓶联动生产该联动生产线现安装于制剂楼一楼冻干粉针剂A车间，主要用于冻干粉针A车间的洗瓶、烘瓶、和灌装。

本次对是该联动生产线安装后进行的首次验证。

1.2.1、 KQC-80立式超声波洗瓶机（设备编号：HY-DG001）KQC-80立式超声波洗瓶机工作原理是采用非接触洗瓶方式,利用超声波的“空化”作用，对瓶子内外壁的污垢彻底剥离，它不但能达到清洗的目的，还能对瓶内外附着的各种微生物，肠杆菌及类似病菌进行超声粉碎，从而起到了洗净、消毒、灭菌的作用。

超声波清洁无死角，洗瓶过程无破损，洁净程度高，适用瓶子范围广，更换规格件方便，其工艺过程如下：瓶子经由提升拨块旋转提升送至旋转转盘的机械手，由机械手夹持随同转盘旋转，旋转中依次伸出→翻转→缩回→喷针组跟踪插入→水气交替喷淋→伸出→翻转→缩回，转送至出瓶工位，机械手松夹，瓶子连续进入出瓶拨盘，至此完成瓶子清洗全过程。

1.2.2、GMS-820热风循环灭菌烘箱（设备编号：HY-DG002）本机用于管制瓶的干燥灭菌和去热原。

工作原理：瓶子经洗瓶机清洗后送进烘箱，由烘箱具有可变频调速的电机驱动，带动链轮使网带输送分别经过烘箱的预热区，高温灭菌区、冷却区。

最后灭菌、去热原的瓶子送出烘箱传送到灌装机灌装。

1.2.3、 SYG-300液体灌装加塞机（设备编号：HY-DG003）本机用于管制瓶的灌装与加塞。