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冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的和范围该验证方案的目的是验证冻干粉针剂的生产工艺是否能够确保产品质量的稳定和一致性。
验证的范围包括关键工艺参数、生产设备和设备清洁程序等。
2.验证计划验证计划包括验证的时间表、验证的负责人和团队成员、验证的具体步骤和方法等。
验证的时间表应根据生产计划和产品特性来确定，验证的负责人应具有相关的经验和知识。
3.关键工艺参数的验证关键工艺参数的验证包括工艺参数的确定、参数范围的确定和参数的控制等。
工艺参数的确定可以通过实验室试验和生产实践来确定，参数范围的确定应根据产品的特性和质量要求来确定，参数的控制应通过设备调试和操作规范来实现。
4.生产设备的验证生产设备的验证包括设备的安装、设备的操作和设备的维护等。
设备的安装应按照设备供应商提供的安装要求进行，设备的操作应按照设备操作规范进行，设备的维护应按照设备维护计划进行。
5.设备清洁程序的验证设备清洁程序的验证包括清洁程序的制定、清洁程序的执行和清洁程序的效果验证等。
清洁程序的制定应根据设备的特性和产品的要求来确定，清洁程序的执行应按照清洁程序进行，清洁程序的效果验证应通过检测方法和检测结果来进行。
6.验证结果的评价和报告验证结果的评价应根据验证的目的和范围进行，评价的方法可以包括数据分析、相关性分析和交叉验证等。
验证报告应包括验证的目的、验证的方法和步骤、验证结果的评价和结论等。
以上是一个关于冻干粉针剂生产工艺验证方案的简要说明，具体的验证方案应根据产品特性和生产条件来制定，并严格按照验证计划来执行。
验证结果的准确性和可靠性对于确保产品质量和安全性具有重要意义。
第三章冻干粉针剂生产设备验证第一节验证方案的准备冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）.详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。
一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述,因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上.冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。
验证方案中还应包括标准操作规程(SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。
其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果,空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度,搁板温度的控制精度,干燥箱内部压力状态，压力控制精度,获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。
验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档.不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质,需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案.因此,在验证方案制定前，要进行充分的准备。
一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。
这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。
第二节冻干有关技术文件的确认要求一、冻干机械系统如前所述,一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成.这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义,验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。
二、测量仪器的校验和维修冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。
冻干及粉针车间空调系统验证方案及报告1.简介本报告提供了一个针对冻干及粉针车间空调系统的验证方案及报告。
该车间的空调系统是为了维持恒定温度和湿度条件，从而确保冻干和粉针生产过程的顺利进行。
本报告将从验证方案的设计、实施和结果分析等方面进行阐述。
2.验证方案设计2.1目标：验证空调系统是否能够达到车间所需的温度和湿度要求。
2.2测试项目：温度和湿度。
2.3测试方法：利用传感器采集车间的温度和湿度数据，并与目标要求进行比较。
2.4测试装备：温湿度计、数据采集器、电脑。
3.实施步骤3.1安装传感器：将温湿度计传感器布置在车间内不同区域，确保能够全面监测温湿度变化。
3.2数据采集：利用数据采集器记录车间内的温度和湿度数据。
3.3验证目标：根据冻干及粉针生产的技术要求，设定目标温度和湿度范围。
3.4数据比较：将采集的数据与目标要求进行比较，判断空调系统是否能够达到要求。
3.5结果分析：对数据进行统计和分析，评估空调系统的性能。
4.结果分析4.1温度验证：将采集到的温度数据与目标要求进行比较。
如果目标温度范围内的数据占比超过90%，则认为验证通过。
4.2湿度验证：将采集到的湿度数据与目标要求进行比较。
如果目标湿度范围内的数据占比超过90%，则认为验证通过。
4.3性能评估：根据验证结果评估空调系统的性能。
如果通过验证的数据占比较高，且波动较小，则说明空调系统性能较好。
5.结论通过对冻干及粉针车间空调系统的验证，得出以下结论：5.1温度验证结果表明，空调系统能够保持车间内温度在目标要求范围内的时间占比超过90%，验证通过。
5.2湿度验证结果表明，空调系统能够保持车间内湿度在目标要求范围内的时间占比超过90%，验证通过。
5.3综合分析结果表明，空调系统性能较好，能够满足冻干及粉针车间的要求。
总结：本报告提供了一个基于温度和湿度的验证方案及报告，确保冻干及粉针车间空调系统能够达到所需的温湿度要求。
验证结果表明，空调系统能够稳定地维持温湿度在目标范围内，达到了验证的要求。
备注：目录1. 引言1.1 验证概述1.2 验证目的1.3 相关文件2. 验证小组职责分配及人员3. 安装及运行确认4. 性能确认5. 验证过程的分析评价6. 再验证周期7. 验证批准1. 引言1.1 概述生产厂家：上海浦东冷冻干燥设备有限公司进厂日期：设备型号：GLZY-20BS 公司编号：位置：冻干室GLZY-20BS型冷冻干燥机是冻干粉针剂生产的重要设备，必须对设备的安装情况，运行性能和技术参数进行验证，以保冻干粉针剂产品的合格、安全、可靠。
该机器整个系统包括一个干燥箱（内有可间接加热和制冷的板层）、一个水捕捉器（冷凝器）、一套制冷系统、一套真空系统、一套循环系统、一套控制系统、一套液压压塞系统和一套CIP 在位清洗系统和一套SIP在位消毒系统以及安全连锁装置。
设备冻干箱，搁板，冷凝器AISI316L不锈钢提高重要部件及材质，外装饰板，316L不锈钢，仪器、仪表，压缩机，真空泵，循环泵，液压泵，板式交换器，PLC，触摸屏，水环泵符合要求。
公用介质连接电压380V三相五线制，频率50Hz，功率164KW，接地保护，压缩空气压力≥0.5Mpa，管径3/8″，注射用水压力≥0.3，材质不锈钢管道，纯蒸汽纯蒸汽压力0.2Mpa，材质不锈钢管道，冷却水压力≥0.15aMPa，管径3"螺纹管，材质镀锌管，该设备的生产能力：1ml 70000支/箱。
1.2 验证目的1.2.1 该设备所用材质、设计、制造符合GMP要求。
1.2.2 设备的文件资料齐全且符合GMP要求。
1.2.3 设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求。
1.2.4 设备的各种仪器、仪表经过校正且合格。
1.2.5 设备的各种控制功能符合设计要求。
1.2.6 设备在稳定的操作范围内能稳定的运行且能达到设计标准。
1.2.7 生产改造和再验证提供数据资料。
1.3 相关文件结论：符合要求检查人：日期：复核人：日期：2. 验证职责及人员2.1 生产车间职责2.1.1 负责拟订验证方案，并具体组织实施。
冻干粉针剂车间培养基模拟灌装验证编订人＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿编订日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿会签批准人＿＿＿＿＿＿＿＿批准日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿目的：建立一个冻干粉针培养基模拟灌装工艺再验证方案，以规范冻干粉针车间培养基模拟灌装工艺验证工作，证明所生产的无菌产品可以在规定的环境、工艺和操作下能有效防止微生物污染，同时确定无菌灌装室内允许的最多人员数量，使生产的注射剂符合产品质量标准，尤其符合无菌标准要求。
范围：冻干粉针生产线无菌工艺的验证。
责任：设备工程管理部经理、质量管理部经理、质控主管、质保主管内容：1.概述培养基模拟灌装是在与实际生产相同的工艺条件和操作方法下，模拟灌装经除菌过滤的胰酪胨大豆胨肉汤培养基适量到抗生素瓶中，压塞后，在3~6℃条件下冻干，轧盖后，按规定条件进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。
在此验证之前,空气系统、水处理系统、灭菌系统等验证工作均已完成。
2.验证目的通过培养基模拟灌装试验证明，在无菌灌装过程中所采用的各种方法和规程，可使微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，并提供保证所生产产品的无菌性的置信度达到可接受的合格标准的证据。
对整个无菌灌装过程进行验证试验，根据验证结果来评估生产线正常运转时对微生物控制的状况，判断生产过程的可靠性，利用培养基模拟灌装试验来证明，在正常状态下，生产过程是可靠的，满足当产品污染的概率为0.10%时，无菌性的可信限为95%的要求。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。
3. 验证分工3.1验证小组3.1.1负责验证方案的审批。
3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
3.1.3负责验证数据及结果的审核。
3.1.4负责验证报告的审批。
3.1.5负责发放验证证书。
3.1.6负责再验证周期的确认。
3.2设备工程部3.2.1负责组织验证所需厂房、设施、设备、仪器的验证。
激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案一、清洁验证的目的二、清洁验证的方法1.准备工作在进行清洁验证之前，首先要做好准备工作。
包括制定验证计划和验证方案，明确验证的目标和工艺参数。
确保验证设备可靠，并准备好验证用的灌装系统和检测设备。
同时，还需准备好清洗剂和消毒剂等。
2.清洗步骤清洗步骤是清洁验证的核心内容。
首先，要将灌装系统拆卸，将灌装设备和管道进行物理清洁，包括冲洗、刷洗等。
然后，用清洗剂进行化学清洗，如用碱性清洗剂进行循环清洗，清除残留的药物和污垢。
最后，再次用清水进行冲洗，确保清洗剂被彻底去除。
3.消毒步骤清洗完成后，需要进行消毒步骤。
首先，要将消毒剂配制好，按照要求的浓度进行稀释。
然后，在灌装系统中充分冲洗，确保消毒剂能够接触到所有需要消毒的部位。
根据需要，可以选择湿热消毒、化学消毒等方式进行消毒操作。
最后，用清水进行冲洗，确保消毒剂的残留物被完全清除。
4.检测和评估清洁验证完成后，需要进行检测和评估。
可以进行视觉检查，观察灌装系统是否干净无菌。
同时，还需进行微生物检测，包括空气菌落总数检测、大肠杆菌菌落总数检测等。
根据检测结果，评估灌装系统的清洁状况和无菌状态。
三、风险控制措施在进行清洁验证时，应采取一些风险控制措施，以确保验证的准确性和可靠性。
例如，要注意验证过程的严谨性和标准化；选择合适的验证方法和验证参数，以确保验证结果的可比性；严格执行操作规程，避免操作误差的发生；保持验证设备的良好状态，确保设备的精度和可靠性。
四、验证结果的处理根据清洁验证的结果，可以判断灌装系统的清洁状态和无菌状态。
如果验证结果符合要求，表明灌装系统已经达到清洁和无菌的要求，可以进行正式生产。
如果验证结果不符合要求，需要对灌装系统进行进一步的清洁和消毒操作，并重新进行验证，直至达到要求为止。
总之，激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证是确保药品质量和生产过程无菌性的重要环节。
通过制定验证计划和验证方案，并采取相应的清洁和消毒操作，可以确保灌装系统的清洁和无菌状态。
冻干及粉针车间空调系统验证方案及报告
冻干及粉针车间空调系统验证方案方案起草人日期方案审核人日期方案批准人日期实施部门实施时间
一、引言1概述2设备情况3工艺流程4目的5验证范围包括
二、安装确认（IQ）1安装确认所需文件2安装确认检查项目
三、运行确认（OQ）1文件资料2高效过滤器风速及流向测定3风速测定4百级罩气流流向测定5房间压差、温度、湿度测定6记录
四、性能确认（PQ）
五、验证周期
一、引言
1.概述：本系统是有镀锌风管、组合空调机组、冷水管、蒸汽管部分、洁净厂房一万级区域、十万级区域、舒适性区域及局部百级层流区域组成，功能在对所控制范围内的空气进行调节。
组合空调机组主要由冷却段、加热段、除湿段、风机段、送风段、中效段及臭氧发生器组成，担负着冻干及粉针车间内的空气除湿、净化、消毒灭菌处理。
2.设备情况设备名称型号系统编号数量（台）生产厂家组合式空调机组组合式空调机组组合式空调机组送风机组臭氧消毒器臭氧消毒器臭氧消毒器排风过滤机组排风过滤机组层流罩EU-1-2层流罩EU-1-2层流罩EU-1-2层流罩EU-13-15层流罩EU-13-15层流罩EU-16-18层流罩EU-16-18层流罩层流罩层流罩
3.工艺流程见空调系统示意图
4.目的本验证方案目的是为了制定冻干及粉针车间洁净厂房空调系
统中的设备、管道、风管等的安装确认及验收标准、运行确认、性能确认，保证该系统正确安装，符合设计规定，达到生产要求。
5.验证范围包括：设备安装确认。
空调系统风管安装确认。
冷、热水管管道安装确认。
设备运行确认空调系统性能确认。
、安装确认（IQ）。
五、冻干粉针剂主产验证要点这里选择介绍冻干粉针剂生产验证要点，作为所有药物剂型生产工艺验证的典型剖析。
冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。
冻干的工艺需要验证，通过验证确定冻干的程序，以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标，以及产品的贮存稳定性。
除这些与具体产品品种相关的内容以外，还有一些共性的内容择要如下。
1、厂房与设施验证（l）净化空调系统（HVAC系统）验证要点说明：高效过滤器检漏、压差、换气次数等。
（2）生产厂房验证要点说明：布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。
）系统（3）充氮保护用氮气（N2验证要点说明：纯度符合工艺要求，微生物＜1个／m3。
（4）压缩空气系统验证要点说明：微生物＜1个/m3。
压力、无油性（对与产品直接质量相关的压缩空气的要求）。
（5）纯蒸汽系统验证要点说明：胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽，其他可用经适当过滤的工业蒸汽。
纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准2、生产设备及工艺验证（1）纯化水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准。
（2）注射用水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准并须做澄明度检查。
（3）洗瓶及灭菌设备验证要点说明：洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查／不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求（最终淋洗水样应在瓶内充分振摇，以使水样具代表性）；干热灭菌应不得检出微生物，细菌内毒素下降3个对数单位。
（4）洗塞机及洗塞程序验证要点说明：洗塞效果应使澄明度检查／不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。
（5）配制罐系统验证要点说明：能力及功能上，如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。
（6）灭菌器验证要点说明：用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验；胶塞如用工业蒸汽灭菌，须先装人可灭菌的塑料袋，参照中国药典灭菌法的要求。
（7）药液除菌过滤器验证要点说明：除菌能力应符合除菌过滤器的要求，如起泡点压力不低于0.31MPa。
冻干粉针剂生产线清洁验证方案目录1.1 目的 (3)1.2 范围 (3)1.3 职责 (3)1.4 验证前培训 (3)1.6 验证对象描述 (4)1.7 可接受标准 (5)1.8 验证步骤及结果 (3)1.9 偏差 (26)1.10 变更 (26)1.11 术语 (26)1.12 参考文件 (27)1.13 修订历史 (27)1.14 附录列表 (27)1.1目的为保证产品质量，防止污染和交叉污染，对生产线上设备进行清洁验证，确保生产结束后，各设备按相关清洗程序清洗后，上批残留的量应低于限量标准，不会对下批产品造成交叉污染。
1.2范围1.2.1本验证方案适用于江苏复旦复华药业有限公司冻干粉针剂车间生产线清洁验证工作。
1.2.2验证配液系统是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、电导率等进行验证。
1.2.3验证灌装加塞机是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、不溶性微粒等进行验证。
1.2.4验证冻干机是否符合清洁要求，并对TOC、微生物限度、可见异物等进行验证。
1.2.5验证所有设备内、外表面。
1.3职责1.3.1设备使用部门：负责验证文件的起草及并实施。
1.3.2工程部：负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，确保验证顺利进行。
1.3.3QC部门：负责化验，包括残留限度、不溶性微粒、内毒素检查、微生物限度、TOC。
1.3.4QA部门：负责取样，对清洁验证全过程进行监控，QA经理负责相关确认文件的审核，QA文档管理员负责给出验证文件的文件编号以及相关文件的发放、回收及归档。
1.3.5质量管理负责人：负责相关确认文件的批准。
1.4验证前培训验证小组应在本验证方案批准后进行培训，并确保所有参加本验证工作的人都已熟知本方案要求，并记录在《培训记录表》（QA-MAN-005-H）。
1.5文件记录要求1.5.1严格按照《良好的文件记录规范》（QA-MAN-003）中对质量记录填写的要求进行验证报告的填写及记录。
冻干粉针剂无菌灌装验证中应注意的问题分析摘要：采用真空的冷冻干燥工艺进行药物制剂的生产，既能保证药品的质量，又能延长药品的使用寿命，节省成本。
该技术在医药制剂生产中得到了广泛的应用。
对于冻干粉针剂，除了对其各个体系的验证之外，还要对无菌生产工艺进行相应的验证，以验证整体无菌生产工艺的可靠性。
关键词：冻干粉针剂；无菌灌装；问题分析现代医学科技的发展，能够为人类的整体发展提供有力的支撑，促进人们的生活质量的提高。
科学用药是医学发展的必然要求。
药品的制造质量直接影响到药品的疗效。
在药品生产中，由于其对药品性质的稳定和对药品的贮藏作用，已被广泛采用。
在制造冻干粉针剂时，必须保证工艺的无菌。
要对工艺手段的无菌性进行检验，就必须对其进行科学的检验。
针对SWC，为保证其有效的无菌化生产，必须同时进行无菌化与公用化两个环节的无菌化检验。
依据有关资料，将培养基装入玻璃瓶内，经隧道炉内消毒后，再置入冰冻干燥器内，进行冰冻干燥器的模拟冰冻干燥作业。
在采用以上方法进行试验验证时，为防止冻干粉针剂生产过程中微生物的死亡或破坏，将冻干粉针剂的温度控制在常温。
为使试验过程更接近实际情况，同时保证试验结果的正确性，将玻璃瓶盖及橡皮塞子清洗、灭菌后，将灭菌液注入冰冻干燥器，使其处于半真空状态。
1冻干粉针剂无菌灌装验证目前，国内有关部门对此项技术的检验，主要采用的是将培养基置于无菌玻璃瓶内，再置于冰冻干燥器内，以模拟冰冻干燥。
这个方式是用来避免在生产过程中无意中引进的微生物，这些微生物会因为温度过低而造成人员的伤亡和损害。
在仿真时，动态温度应该在3℃以下。
在此确认方式下，并不能模拟真实的生产工艺。
本文在前期研究的基础上，通过多项试验，拟采用胰酶型豆豉（TSB）为研究对象，对其制备全过程进行仿真，并对其进行验证。
在清洁和消毒后，将冰柜上的无菌液加入冰柜中，封口。
对冻干粉针剂的无菌性进行检验。
2冻干粉针剂无菌灌装验证方法为了得到精确的试验结果，对冻干粉针剂的无菌灌装进行验证操作。
二、冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。
2.验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。
3.验证组织及职责3.1验证小组成员：成员：组长：3.2验证领导小组职责3.2.1负责验证方案的审批。
3.2.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
3.2.3负责验证数据及结果的审核。
3.2.4负责验证报告的审批。
3.2.5负责发放验证证书。
3.2.6负责再验证周期的确认。
3.3公用工程部职责3.3.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。
3.3.2负责仪器、仪表、量具等的校正。
3.3.3负责设备的维护保养。
3.4质量保证部职责3.4.1负责拟订验证方案。
3.4.2负责取样及对样品的检验。
3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。
3.5生产技术部职责3.5.1负责验证方案的实施。
3.5.2负责设备的操作。
4.有关背景材料4.1概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用×××为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。
4.2验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。
4.3工艺规程注射用×××工艺规程。
4.4工艺流程图见下页4.5生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。
生产工艺流程及环境区域划分示意图检验 合格铝 盖冻干粉针剂主要设备验证报告4.6相关文件、规程5.验证项目、评价方法及标准5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
冻干粉针剂生产工艺验证方案冻干粉针剂是一种常见的药品剂型，其生产工艺涉及多个环节，需要严格验证方案确保产品质量和安全性。
本文将从生产流程、验证方案和实验设计等角度，探讨冻干粉针剂生产工艺验证方案的编制及实施。
一、生产流程冻干粉针剂的生产流程一般由以下步骤组成：原材料检验、制剂、灌装、冷冻干燥、包装。
其中冷冻干燥是制备过程中最重要的环节。
冷冻干燥过程是指将含有大量水分的制品冷冻后，在低压条件下，通过升温、升压等方式使冻结的水分逸出，从而得到干燥的产品。
冷冻干燥的过程不仅会影响产品质量和产量，还涉及到能源消耗、生产成本和工艺设备的选择等方面。
二、验证方案制定有效的冻干粉针剂生产工艺验证方案，能够保证产品的质量和安全性。
验证方案需要涵盖产品制造过程中的各个环节和关键点，并设立一套严格的实验设计和实验方法，进行各项验证实验和数据分析。
1.验证目标：验证方案需要明确验证的目标，包括制备工艺的可控性、生产设备的稳定性和生产过程的可重复性等方面。
2.工艺要求：工艺要求是冻干粉针剂生产过程中必须满足的条件和指标，如产品水分含量、制剂时间、注射器尺寸等。
3.实验设计：实验设计是验证方案中最为重要的环节之一。
合理的实验设计可以减少实验成本和时间，提高实验效率。
实验设计包括试验方法、操作程序、研究某个变量对产品质量的影响等方面。
4.数据分析：数据分析是验证方案中的最后一步，对实验结果进行分析和判断。
数据分析需要综合考虑试验方案、原始数据和实验方法等因素。
三、实验设计冻干粉针剂的生产工艺验证实验，需要有一套合理的实验设计来指导和管理。
实验设计应包括工艺验证、热力学验证、制剂工艺的确定、包装工艺的确定等方面，具体分为以下几个环节：1.工艺验证：考量制剂工艺的可行性，验证所使用设备的关键参数，包括批次量、防刮器、可重复性等。
实验中应记录温度、压力和流量等信息。
2.热力学验证：根据不同的制剂工艺，设计冷冻干燥条件和试验方案。
一．验证概述1.验证对象1.1.本次验证的对象为冻干粉针车间冻干机，主要用于用于对灌装半压塞后的西林瓶分装药液进行冷冻干燥；1.2.本设备在洁净区操作采用可编程控制器控制，主系统可对灭菌过程进行自动控制，具有控制准确、操作简便等特点。
操作设计采用手动、半自动及全自动，并设有相关的板层温度监控，设备配臵的温度记录仪可即时显示并记录灭菌温度。
设备主要参数如下： 设备名称 设备型号出厂编号设备编号安装地点冻干机2.验证原因2.1.本冻干机在2005年购入安装，并于2006年1月通过验证投入使用。
冻干机验证周期为两年，周期为两年，已于已于2009年3月进行了再验证，月进行了再验证，目前设备将进行大修保养，目前设备将进行大修保养，故需对故需对此设备进行再验证。
3.验证目的3.1.通过再验证，确认该设备能够稳定、连续生产出合格的产品；3.2.通过再验证，确定操作方法有效及操作参数未发生变化，以保证能够按照验证时的操作方法、操作状态进行生产，并确认操作及维护SOP 是否予以优化。
4.验证合格标准4.1.对于在验证过程中出现的任何偏差都需进行记录，以便检查属哪次出现差错。
如有任何意见和改正应在记录上签上姓名和日期。
4.2.如果不能按照方案中的执行方法执行，若要对方作适当的调整或变更，必须先填写变更控制表，并获得批准后才能变更。
4.3.方案中规定的所有项目均需完成，对于不合格的项目，应根据评价内容执行下一项工作。
5.验证过程概述 5.1.安装检查 5.1.1.电气检查 步骤 描述测试结果（通过/失败） 执行者（日期 / 签名）IQE1 电气组成部分的检查IQE2 PLC 运行检查5.1.2.机械检查 步骤 描述测试结果（通过/失败） 执行者（日期 / 签名）IQM1 检查排水能力 IQM2 冻干机的安装检查 IQM3 管道连接的检查5.1.3.质量检查步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）IQQ1 搁板的平整度检查IQQ2 管道焊接工艺的检查IQQ3 程序有关的感应器的校正状态的检查5.1.4.仪表检查步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）IQI1 检查压力表校验情况IQI2 检查压力表外观及泄漏情况5.1.5.安装确认概要测试结果是否达标(是/ 否) 执行者（日期/ 签名）安装确认成功通过，运行确认才可以开始安装确认没有成功通过，运行确认不可以开始，被列出的没有完成的问题必须在OQ开始前被解决列出IQ没有解决的问题和涉及到OQ测试项目情况描述责任人完成日期涉及到的OQ 5.1.6.安装确认的批准部门姓名职位签名日期冻干粉针车间设备班长冻干粉针车间车间主任质管部质检员5.2.运行再确认5.2.1.电气测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQE1 密码保护功能测试OQE2 蒸汽除霜功能测试OQE3 在位灭菌功能测试OQE4 在位清洁功能测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQE5 介质灌装功能测试OQE6 设备性能测试OQE7 急停功能检测OQE8 工艺功能测试和故障信息OQE9 门系统的检测OQE10 三种操作模式测试OQE11 PC与PLC参数传输验证OQE12 系统错误操作的检测OQE13 压塞系统测试的冻干工艺功能测试OQE14 数据存储和备份功能验证5.2.2.质量测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQQ1 冻干机泄漏测试OQQ2 基础指标验证OQQ3 板层温度分布测试OQQ4 冷凝器容量测试OQQ6 在位清洗效果测试5.2.3.运行再确认概要测试结果是否达标(是/ 否) 执行者（日期/ 签名）运行再确认成功通过，性能再确认才可以开始运行再确认没有成功通过，，性能再确认不可以开始，被列出的没有完成的问题必须在PQ开始前被解决列出OQ没有解决的问题和涉及到PQ测试项目情况描述责任人完成日期涉及到的PQ 5.2.4.运行再确认的批准部门姓名职位签名日期冻干粉针车间设备班长冻干粉针车间车间主任质管部质检员5.3.性能再确认6.验证记录填写说明6.1.记录过程中如需修改记录，请用黑色笔在原纪录上划一条横线，然后填写正确内容，并署名和注明日期。
Powder For Injection(hormone) Production Line激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案Page 1 of 41清洁验证方案CLEANING VALIDATION PROTOCOL设备名称Equipment Name灌装系统Filling System清洗SOP 编码Cleaning SOP IDSOP-P S01-030-01生产线Production Line激素冻干粉针生产线Lyophilized Powder for Injection(hormone) Production Line建筑楼Building NoP10Powder For Injection(hormone) Production Line激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案Page 2 of 41 Prepared by 起草Title 职务Name姓名Signature签字Date日期生产Production质量控制QC Reviewed by 审核Title 职务Name姓名Signature签字Date日期生产Production质量控制QC验证Validation质量保证QA Approved by 批准Title 职务Name姓名Signature签字Date日期质量受权人QPPowder For Injection(hormone) Production Line激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案Page 3 of 41Revision History修订历史纪录Revision 版本Date of Version修订日期Description of Change变更描述Revised By修订人01 2010年5月19日新制定Powder For Injection(hormone) Production LinePage 4 of 41 激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案TABLE OF CONTENTS目录1. INTRODUCTION引言 (6)1.1S UMMARIZE概述 (6)1.2S COPE范围 (6)2. PURPOSE验证目的 (6)3.RESPONSIBILITY人员职责 (6)4. APPLICABLE REGULATIONS AND CODES REFERRED适用的法规和指南 (7)5. ABBREVIATION AND DEFINITION缩写与定义 (8)6. CHANGE CONTROL变更控制 (8)7. RELEV ANT DOCUMENT相关文件 (8)8. PER-EXECUTION SIGNATURE LIST/TRAINING VERIFICATION方案实施前签名表/培训确认 (9)9. SYSTEM DESCRIPTION系统描述 (9)10. PRODUCT GROUP DESCRIPTION产品描述 (10)11. CLEANING AND STERILIZATION PROCEDURE清洗灭菌规程 (10)12.SAMPLING PROCEDURE取样程序 (10)12.1S WAB S AMPLING 擦拭取样 (10)12.2R INSE S AMPLING淋洗水取样 (13)12.3S AMPLING P LAN取样计划 (14)12.4R ESULT C ONNECTION 数据收集 (15)13. ACCEPTANCE CRITERIA接受标准 (15)13.1V ISIBLE RESIDUE可见残留物 (15)13.2S WAB ACCEPTANCE CRITERIA擦拭取样限度 (15)13.3R INSE WATER淋洗水 (20)14.TESTING PROCEDURE检测程序 (20)14.1TOC限度计算 (20)14.2验证内容 (21)14.3样品测定 (22)15. DEVIATION LOG偏差记录 (22)16. DEVIATION REPORT偏差报告 (22)Cleaning Validation Protocol For Filling System Of LyophilizedPowder For Injection(hormone) Production LinePage 5 of 41 激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案17. FINAL CONCLUSION最终结论 (22)18. CYCLES V ALIDATION验证周期 (22)19. APPENDIX LIST附录清单 (23)20 ATTACHMENTS 附件 (38)20.1A TTACHMENTS 1—COPY O F SWAB SAMPLING RECORDS AND TESTING RESULTS.擦拭取样记录和测试结果的复印件 (38)20.2A TTACHMENTS 2—COPY OF RINSE SAMPLING RECORDS AND TESTING RESULTS.淋洗水取样记录和测试结果的复印件 (39)20.3A TTACHMENTS 3—SCHEMATIC DIAGRAM FOR RINSE淋洗水取样示意图 (40)20.4A TTACHMENTS 4—SCHEMATIC DIAGRAM FOR SWAB擦拭取样点示意图 (41)Cleaning Validation Protocol For Filling System Of LyophilizedPowder For Injection(hormone) Production LinePage 6 of 41 激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案1. Introduction引言1.1 Summarize概述根据GMP要求，在每次更换品种、批号及生产工序完成后，要严格按照清洗规程对设备、容器及生产场地进行清洗或灭菌，该过程为从设备表面上去除可见及不可见的物质的过程，这些物质包括活性成分（FSH、HCG及HMG），以及生产用辅料（甘露醇、右旋糖酐40、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠），为了正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药物的设备表面进行清洗验证。
VP-3193-2022一、验证对象 (1)二、验证目的 (1)三、验证组织机构及人员安排 (1)四、验证时间安排 (2)五、验证内容 (2)1.概述 (2)2.生产工艺流程 (3)3.验证方法 (5)4.TSB 验证风险评估和防范措施 (21)5.再验证周期 (22)六、评价及建议 (22)一、验证对象为冻干粉针 2 号车间一楼生产线(10ml) TSB 无菌摹拟灌装生产过程。
我车间一楼生产线新投入使用，为了证明在现有生产条件中冻干制剂灌装过程所采用的方法和规程的防止微生物污染的水平均达到国家 GMP 的要求，特进行本次验证。
1.1.质量管理部(1)验证文件的批准。
(2)总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。
(3)现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。
(4)负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。
(5)验证文件的归档工作。
(6)按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。
(7)负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。
(8)涉及到的仪器仪表的校验。
1.2.创造部(1)负责对验证文件的审核工作。
(2)需要时与相关部门的协调工作。
1.3.车间(1)负责对验证文件的起草工作。
(2)组织生产人员按照验证计划进行实施。
(3)验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。
(4)验证实施过程中资料和数据进行汇总。
1.4.物资供应部按照验证物资采购计划进行物资采购2.1.验证领导小组姓 名质管部创造部供应部2.2.验证实施小组职 务质管部长 QA 负责人 QA 审核人 QC 负责人 创造部长技术主管 设备主管供应部长验证职务验证总负责人验证领导小组组员现于 2022 年 月 日开始进行连续三批 TSB 摹拟灌装试验，每台冻干机的试验批量为 8000 瓶(四台冻干机)。
拟验证时间： 2022.7.25~2022.8.251.概述冻干粉针剂 2 号一楼生产线， 总面积约 3500 平方米， 其中百级层流覆盖面积约 80 平方米，万级区面积约 700 平方米。
第三章冻干粉针剂生产设备验证第一节验证方案的准备冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）。
详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。
一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述，因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上。
冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。
验证方案中还应包括标准操作规程（SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。
其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果，空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度，搁板温度的控制精度，干燥箱内部压力状态，压力控制精度，获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。
验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档。
不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质，需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案。
因此，在验证方案制定前，要进行充分的准备。
一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。
这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。
第二节冻干有关技术文件的确认要求一、冻干机械系统如前所述，一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成。
这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义，验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。
二、测量仪器的校验和维修冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。
由于仪器仪表都有测量误差（该误差值为测定值减去真实值），所以在仪表使用中引入了精度的概念。
仪表的测量精度与冻干工艺过程中温度、压力等物理量的数值可靠程度直接相关。
例如，冻干机中使用的热电偶和测温电阻，测温电阻的测温精度比热电偶高。
同时，热电偶的温度响应速度比测温电阻快。
因此，究竟使用何种测温元件，须根据工艺监控的范围要求及仪器的测量精度来决定。
虽然测定仪表的精度在控制系统的设计中已经予以考虑，但为了使验证过程获得的数据准确可靠，在验证前后仍必须对仪表进行校准。
三、公用系统冻干工艺相关的其他辅助系统，如氮气、冷却水、制药用水系统、压缩空气、纯蒸汽及工业蒸汽等，由于它们对冻干工艺的影响很大，因此需要根据冻干剂生产的要求进行确认，确认它们的对冻干工艺的保证能力。
这些系统的技术文件及确认中得到的有关记录也应按验证的要求归档。
第三节冻干机械设备的确认根据ISO13408—3冻干机设计的有关要求，前验证的设计确认中，应包括以下内容：1、冻干机的设计应该有利于干燥箱和真空冷凝器的清洁和灭菌（符合用户指定的清洁和灭菌程序）。
2、冻干机装载、卸载的门，已最终灭菌内包材料暴露处，灌封作业处在百级以上的高洁净控制区域。
3、冻干作业百级以上的高洁净控制区域内环境监测及其他中间控制均不得对产品造成污染。
4、冻干机的设计和安装应能防止由于机械泄漏或暴露所致的微生物污染。
5、设备的内外表面均应光滑，门或其他附加物（如门栓等）的数目应尽可能减少，应对附加物的数目、位置和表面光洁度严格控制。
6、设备的空气过滤系统应能对进入箱体的空气进行除菌，空气过滤器的放置位置也应方便进行过滤器的完整性测试实验。
7、冻干机的搁板及其升降系统的设计应能防止冷凝物在其间残留，要求搁板平整光滑，有较低的表面粗糙度。
冻干工艺的验证过程中，冻干机械设备的设计确认与各个性能参数确认占有重要的地位。
工艺的技术参数要求最终都是由执行该工艺过程的机械设备来完成的，因此冻干工艺验证之前，应对冻干系统所包括机械设备的设计能力进行确认，切实证明冻干系统中各设备的运行状况、系统整体运行时的各种参数和运行的可靠性都能够达到预定的设计能力，从而能够最终满足产品的冻干工艺要求，使产品的生产过程能够始终如一地获得预期的结果。
以下所述设备确认项目、试验方法和各种物理参数指标可供验证时参考。
一、冷冻机冷却性能确认在冻干过程中，冷冻机的作用是将制品溶液的温度降至溶液的三相点温度之下，并向制品干燥过程提供冷冻能量。
制冷，通常采用蒸气压缩的制冷循环方式，蒸气压缩制冷循环原理如图4—3—1所示。
通过冻干机干燥箱内的导热隔板或真空冷凝器，吸热后的低温制冷剂蒸气经过成为高压的液体高温高压的制冷剂液体，高温制冷剂液体再经过膨胀阀节流膨胀成为低温制冷剂液体，通过蒸发器放热为冻干机提供制冷量，完成一个制冷循环过程。
冷冻系统的能力，通常需在空载与模拟满载两种状态下进行确认。
由于介质间接热交换传递能量法容易保持搁板各部位温度的均一性，它在工业上广泛应用，现将此法为例展开讨论。
1、冻干机制冷方式的设计确认由于冻干制品在整个冻干工艺过程中，对制冷状态的要求变化很大，冻干机采用的制冷方式给干燥工艺过程的影响必须加以考虑和确认。
成这一步后，被蒸发的制冷剂（气体）又按上述方式返回到制冷机内，如此循环，连续制冷。
为了避免制冷剂液体的液压缩，在制冷机的吸气口设置有贮液器。
制冷剂液体的蒸发流量，须靠膨胀阀检测蒸发器出口的过热度来控制。
负荷变动不大的设备，制冷机通过开启、停止运行（例如电冰箱，冷库等一般的冷冻系统的运行）可以没有任何问题。
而冻干机中制冷系统的特殊问题首先是其温度变化范围特别大，其次是冻结干燥工艺过程制冷负荷变化剧烈，三是长期在低效率下运行，这些都是在确认中必须加以考虑的问题。
（1）冻干工艺制冷的问题①温度范围较宽冻干机工作的温度范围较宽，在一个冻干工艺过程中，制品干燥过程的温度通常需要在-40～50℃之间变化，起水分捕集作用的真空冷凝器内的温度需要始终维持在-70～-50℃之间，即导热搁板层的冷却可能从常温冷却直至-60～-50℃。
冷却的时间为1～1.5h，真空冷凝器系则可能需要冷却到-70～-50℃。
②冻结干燥工艺过程制冷负荷变化剧烈冻结真空干燥工艺的缺点之一，就是干燥过程的能耗高。
其中，能耗高主要体现在整个干燥工艺过程中，制冷负荷变化剧烈。
例如，导热搁板系统中，在冻干工艺的不同阶段，需要对导热媒体进行预备冻结制冷；干燥时又需要将导热媒体升温；温度超过干燥工艺的控制范围时还需要再冷却，等等。
而对真空冷凝器系统，需要连续将温度控制在-50℃以下。
因此，冻干机的制冷系统通常需要在恶劣的制冷工况条件下运行，严重地影响冷冻机的制冷效率。
③制冷机长期运行在低效率的无负荷状态下因为冻干工艺的一次、二次干燥阶段时间很长。
在干燥阶段内，只需要少量的冷源就可以满足干燥过程的低温控制要求。
但在冻干工艺过程中，制冷机需要在真空状态下低负荷或无负荷状态下长时间运转，在冻干全过程中，必须将系统控制在供货厂商规定的条件下运行。
（2）冻干机常用的制冷形式①直接膨胀式制冷的真空冷凝器直接膨胀方式制冷的真空冷凝器（冻干机系统）（图4-3-2,）其主要的制冷原理是使制冷剂在冷却管内直接膨胀、蒸发，蒸发的制冷剂气体通过制冷压缩机压缩、冷凝。
通常，采用制冷贮液器的设置、压缩机高温排气管的旁通，无负荷时、将高温排气作为模拟负荷直接引至制冷机来调控制冷负荷，提高制冷机的效率。
冻干工艺过程中，一次干燥（升华干燥）过程中停电或其他事故发生时，直接膨胀式制冷的真空冷凝器控制系统真空下降的能力比较差。
冻干机也可以采用多套制冷系统的方式来解决真空冷凝器内的温度调控问题，冻干机的制冷机、冷凝器系统由两套以上制冷系统的多回路构成。
但它并没有从根本上解决直接膨胀方式存在的缺陷，特别是对停电等事故发生的适应能力较差问题。
②载冷剂间接冷却单一制冷方式的真空冷凝器载冷剂间接冷却方式的真空冷凝器，其主要的制冷原理是让制冷剂在冷却器内膨胀、蒸发，间接冷却载冷剂，通过导热媒体泵输送载冷剂液体，流过真空冷凝器内的热交换器，控制真空冷凝器的温度。
由于冷凝器内的温度不是通过制冷剂直接膨胀产生的制冷量直接控制，而是由已经调控均匀的载冷剂循环完成的，解决了真空冷凝器内的温度均匀问题，从而导致了制冷系统的稳定运行。
采用载冷剂间接冷却单一制冷方式的冻干机系统（图4-3-3）制冷剂回路从预备冻结到干燥结束由单一回路构成，其优点是制品的导热搁板和真空冷凝器（冷阱）可以同时冷却，真空冷凝器（冷阱）的融冰和导热搁板的冷却也可以同时完成，干燥中的导热搁板亦可以冷却调节温度。
同时，制冷机内部的冷媒液体不会出现直接膨胀制冷方式的反流问题，可以有效地防止制冷机的超负荷运转。
载冷剂间接冷却方式的真空冷凝器主要问题是，因载冷剂间接进行制冷交换带来的换热损失，通过载冷剂循环引起的冷热损失以及载冷剂间接冷却仅仅利用了载冷剂的显热来凝结干燥过程的水蒸气。
③采用三重热交换系统制冷的冻干机三重热交换系统制冷（图4-3-4）的特点是，制冷剂回路与前述单一制冷系统相类似，从预备冻结到干燥结束由单一回路构成，制冷剂与载冷剂的热交换器配置在真空冷凝器的内部。
冷媒与热媒、冷媒与水蒸气、热媒与水蒸气之间的3种媒体能够有效地发挥其功能。
制冷机稳定性导致的事故、故障的减少，能够有效地控制导热搁板的温度、冻干箱内真空度、真空冷凝器内的温度，从而实现制品干燥的匀速恒定。
另外，三重热交换系统通过调整载冷剂的节流开度与三重热交换冷凝器相互作用，稳定地控制真空冷凝器的温度，有效地控制其水蒸气压力，具有较强的抗停电特性。
此外，通过真空冷凝器内温度的有效控制，可以正确地测定干燥箱内的空气泄漏率，并解决了冻干工艺干燥过程中，由于制冷负荷较低，制冷工作运行情况偏离设定条件的难题。
它通过载冷剂循环解决了直接膨胀系统的缺点，又解决了载冷剂循环的难点。
2、空载运转冷却能力的确认空载状态下，干燥箱内的搁板或真空冷凝器（冷阱）降温速度的确认试验，一般安排在完成IQ后或设备经过较大检修（一般指大修或中修后的再验证）后进行。
在进行此项确认之前，首先应检查确认制冷系统管路、装置无泄漏，冷媒充注量符合设备运行要求，冷冻机试运转试验中各部分压力正确，冷却水温度正常，控制仪表盘上指示的干燥箱内导热媒体进出口温度或真空冷凝器进出口温度与标准温度计一致。
在此基础上使主冷冻机满负荷运行，对干燥箱内搁板或真空冷凝器进行冷却降温，空载状态下主冷冻机的冷却能力一般应达到下列数值。
（1）干燥箱内导热搁板建议标准：导热媒体的温度从10℃降至-40℃所用时间不得超过70min。
