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抗生素种类及作用和机制 LELE was finally revised on the morning of December 16, 2020抗生素种类:一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。
近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。
（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。
（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。
（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。
（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。
β-内酰胺类抗生素:β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
各种β-内酰胺类抗生素的作用机制:各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
抗生素种类:一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。
近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。
（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。
（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。
（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。
（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。
β-内酰胺类抗生素:β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
各种β-内酰胺类抗生素的作用机制:各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。
哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
第一节β-内酰胺类抗生素分类抗菌作用机制耐药机制二、作用机制z作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)抑制细菌细胞壁合成→胞壁缺损，菌体膨胀、裂解z触发细菌自溶酶(autolysins)活性→菌体溶解，死亡G -菌细胞壁的肽聚糖结构G +菌细胞壁的肽聚糖结构D-羧肽酶内肽酶β-内酰胺类转肽酶转糖基酶青霉素结合蛋白PBPs青霉素D-丙氨酰-D-丙氨酸N青霉素和D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构转肽酶催化反应和青霉素抑制作用β-内酰胺类抗生素的作用特点β-lactams 对真菌感染无效•对已合成的细胞壁无影响→β-lactams 对繁殖期细菌的作用较静止期强•哺乳动物的细胞没有细胞壁→β-lactams 对人和动物的毒性小•真菌的细胞壁没有粘肽→β-内酰胺类抗菌的必要条件Figure •透过G+菌细胞壁或G－菌外膜（穿透屏障）•对β-内酰胺酶的稳定性（水解屏障）•与靶点（PBPs ）结合的亲和力（亲和性）三、耐药机制⒈产生水解酶β－内酰胺酶(β-lactamase)—水解机制⒉与药物结合β-内酰胺酶—牵制机制或陷阱机制(trapping mechanism)⒊改变PBPs如耐甲氧西林金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)产生PBP2α⒋改变菌膜通透性G-细菌跨膜通道孔道蛋白⒌增强药物外排主动外排系统⒍缺乏自溶酶杀菌作用下降或仅有抑菌作用药物β-内酰胺酶β-内酰胺酶青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白革兰阴性菌革兰阳性菌按抗菌谱、耐药性分类⒈窄谱青霉素类:青霉素G、青霉素V⒉耐酶青霉素类:甲氧西林、苯唑西林⒊广谱青霉素类:氨基青霉素类⒋抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:羧基青霉素、磺基青霉素、脲基青霉素⒌抗革兰阴性杆菌青霉素类:美西林一、窄谱青霉素类青霉素G(penicillin G,苄青霉素)【来源】青霉菌天然青霉素【化学】①侧链为苄基,苄青霉素②有机酸，常用钠盐或钾盐；③干粉稳定；④易溶于水,水溶液不稳定,可被酸、碱等破坏；受热分解；可生成具抗原性的降解产物,故需用时新鲜配制【体内过程】一般采用im，不宜口服主要分布于细胞外液,脂溶性低,进入细胞量少;脑膜炎时进入CSF的量↑10%经肾小球过滤,90%经肾小管分泌排出t约0.5～1h（短效）1/2青霉素难溶制剂(延长作用时间)▲普鲁卡因青霉素24h/1次80 im.▲苄星青霉素(长效西林)15d/1次120万U im.G+菌感染G+球菌感染溶血性链球菌—蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等肺炎链球菌——大叶性肺炎、脓胸等敏感的金葡菌—疖、痈、败血症等草绿色链球菌、肠球菌——心内膜炎G+杆菌感染（配合抗毒素血清治疗）炭疽杆菌——炭疽白喉杆菌——白喉、白喉带菌者破伤风杆菌——破伤风产气荚膜杆菌——气性坏疽艰难梭菌——伪膜性肠炎丙酸、真、乳酸杆菌——内源性条件致病菌G－菌感染G－球菌感染脑膜炎球菌——流脑淋球菌——淋病G－杆菌染感（少数）流感嗜血杆菌———呼吸道感染杜克嗜血杆菌——软性下疳百日咳杆菌——百日咳螺形菌感染小螺菌——鼠咬热螺旋体感染梅毒、雅司螺旋体——梅毒、雅司(首选) 钩端螺旋体——钩体病回归热螺旋体——回归热放线菌感染放线菌——放线菌病【不良反应】⒈过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)※药疹和血清病型反应多但不严重※过敏性休克少见而严重过敏性休克的主要防治措施：①详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用；②避免滥用和局部用药；③避免在过度饥饿时用药④不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用⑤注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试；⑥药物必须临时配制；⑦注射后应观察半小时；⑧一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素⒉赫氏反应(Herxheimer reaction)在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。
β-内酰胺类抗生素的作用机制摘要抗生素一般是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质。
这些物质常以极小的浓度,对其他微生物产生抑制或杀灭作用，随着抗生素研究的发展，目前，抗生素的来源已经由微生物扩大到动植物并可利用化学合成或半合成方法制取。
抗生素不仅用于细菌感染，还可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病，本文通过介绍β-内酰胺类抗生素的化学结构来说明β-内酰胺类抗生素的作用机理，为β-内酰胺类抗生素的使用提供参考。
关键词：抗生素；化学结构；头孢AbstractAntibiotics are generally refers to the chemical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by microbial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemical structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics.Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin目录中文摘要 I英文摘要Ⅱ1. 前言 12. β-内酰胺类抗生素 22.1 β-内酰胺类抗生素的作用机制 22.2 头孢菌素类抗生素的构效关系 43. 结语 5参考文献 61.前言β-内酰胺类抗生素系指化学结构中含有四个原子组成的β-内酰胺环的一大类抗生素。
种类:包括临床最常用的青霉素类与头孢菌素类,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
优点:杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好。
本类药物化学结构,特别是侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
缺点:由于β-内酰胺是由四个原子组成,分子张力比较大,使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。
β-内酰胺类抗生素是最大的一类抗生素,在临床应用上占有重要地位.其作用机制主要是干扰细菌细胞壁的合成,从而抑制甚至杀死细菌.β-内酰胺类抗生素是一类在结构上具有β-内酰胺环(β-lactam),呈抗菌活性的天然或经化学改造的化合物的总称.根据与β-内酰胺环所连结的杂环的化学结构,β-内酰胺类抗生素可分为青霉素类(Penicillins)、头孢菌素类(Cephalosporins)以及非典型β-内酰胺类.非典型β-内酰胺类抗生素主要有:碳青霉烯类(Carbapenem)、青霉烯类(Pen-em)、氧青霉烷(Oxypenem)和单环β-内酰胺(Monobactam).β-内酰胺类抗生素的结构如图1所示.图1 β-内酰胺类抗生素的母环结构2. β-内酰胺类抗生素2.1 β-内酰胺类抗生素的作用机制β-内酰胺类抗生素具有很强的抗菌活性,这与它们的作用机制有关.β-内酰胺类抗生素可以通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶来抑制细菌细胞壁的合成.粘肽(Mucopeptide,Peptidoglycan)是细菌细胞壁的主要成分,是细胞壁结构中最硬的坚韧层,作用在于维持细胞的外形和坚韧性.粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽,组成成分是N-乙酰粘质酸(Mur-Nac)、N-乙酰基葡萄糖(Glc-Nac)和多肽.粘肽中组成肽链的氨基酸和交联(桥式联接)的方式随细菌种属而异.青霉素和头孢菌素C抑制粘肽合成的最后阶段,主要是抑制粘肽转肽酶(Pepti-doglycan Transpeptidase)所催化的转肽(交联)反应,使线性高聚物不能转化成交联结构,阻碍细菌细胞壁的形成,使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压,从而引起溶菌,导致细菌死亡.青霉素和头孢菌素C可以抑制转肽酶反应的原因在于它们的结构和粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)的末端结构相似,具有相似的构象,因而能取代合成粘肽的D-Ala-D-Ala,竞争性地与酶的活性中心以共价键结合,构成不可逆的抑制作用. 青霉素和头孢菌素类抗生素的β-内酰胺环的—CO—N—键易起反应,相当于D-Ala-D-Ala末端的—CO—N— ,可能是由于β-内酰胺环裂开与转肽酶结合,形成与青霉素结合的酶,而使转肽酶不能起到正常的催化作用.由于哺乳动物细胞无细胞壁,不受影响,故此类抗生素的抗菌作用具有较高的选择性.革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比阴性菌高,因此β-内酰胺类抗生素一般对阳性菌敏感.近年来,发现许多细菌细胞膜中存在一些可与青霉素类或头孢菌素类抗生素相结合的特殊蛋白分子,称为青霉素结合蛋白(Penicillin-binding pro-teins,PBPs)[2],是β-内酰胺类抗生素的主要靶位(见图2).PBPs是参与细菌细胞壁肽聚糖生物合成的酶,包括转肽酶、羧肽酶和内肽酶.它的正常存在是细菌保持正常形态和功能的必须条件.不同细菌的细胞膜上PBPs的数量和组成不同,不同的β-内酰胺类抗生素有不同的PBPs结合部位,所以会造成各种药物的抗菌敏感性不同,从而产生不同的抗菌作用.因此,一旦PBPs的数量和种类或者与抗生素的亲和力发生变化,都会影响细菌的形态和对抗生素的敏感性.这是引起细菌产生耐药性的原因之一.图2 青霉素的作用机理2.2 头孢菌素类抗生素的构效关系大量的研究表明,β-内酰胺类抗生素的抗菌活性与其结构中的β-内酰胺环的反应性有直接关系.β-内酰胺环的反应性越高,则它的抗菌活性越强.孤单的β-内酰胺环比较稳定,通常其抗菌活性较低.Woodward等认为,青霉素的β-内酰胺环具有很高的反应活性,究其原因是由于噻唑环与β-内酰胺环稠合使桥头氮原子的平面性遭到破坏,致使氮原子上未共享电子对不易与β-内酰胺环的羰基形成如图3(A)式共振而稳定,所以β-内酰胺环的反应性很高.在头孢菌素类抗生素的结构中,虽然桥头氮原子的键近乎于平面结构,但是C-3位的双键竞争性地抑制氮原子上未共享电子对与羰基的共振,如图3(B)式,故仍能保持β-内酰胺环的高度反应性.图3 β-内酰胺类抗生素的共振结构头孢菌素的立体化学结构(见图4)中,连接酰胺侧链的C-7应为L-构型,母核的β-内酰胺环与氢化噻嗪环不在同一平面,在C-6～N-5处折合.酰胺侧链为β-构型,C-6～C-7的氢均为α-型,绝对构型为6R,7R.通过40多年的研究,发现头孢菌素在结构与抗菌活性的关系方面,有如下规律:(1)C-7酰胺侧链引入苯基、环烯基、呋喃、噻吩或其他杂环,能增强抗菌活性或扩大抗菌谱.(2)C-7芳核侧链α-碳上引入—SO3Na、—NH3、—OH、—COOH等水溶性基团,同时改变C—3上的取代基,可改进药物的生物利用度,减少毒副作用,扩大抗菌谱,同时对某些革兰氏阴性菌有效,尤其能增强对绿浓杆菌的作用.例如,头孢磺吡、头孢他啶对绿浓杆菌外膜壁有很高的渗透性,对β-内酰胺酶有稳定性.(3)C-7具有同向(Syn)肟型或较大取代基侧链的头孢菌素对β-内酰胺酶有较强的稳定性.如,头孢呋辛能抗β-内酰胺酶的水解.Syn-甲氧亚胺肟基肟型分子模型表明:甲氧亚胺基的甲氧基可占据靠近β-内酰胺羰基的位置,阻止酶分子对β-内酰胺的接近.对向(Anti)构型的异构体则不耐酶.以氨基噻唑代替头孢呋辛分子中的呋喃环,同时C-3引入含氮杂环,如头孢甲肟,不仅能扩大抗菌谱和耐酶性,抗菌活性也得到增强.(4)C-3的乙酰氧甲基被甲基、氯原子或含氮杂环取代,可增强抗菌活性或改变在体内的吸收,以及对细胞膜的渗透性等药代动力学性质,如头孢克洛C-3为氯原子,可口服给药.(5)C-3～C-4间的双键移位,生成的Δ2-头孢菌素几乎无抗菌活性.氢化噻嗪环的硫原子如以氧或亚甲基代替,可构成另一类β-内酰胺抗生素而不降低活性.图4 头孢菌素的立体化学结构3.结语近十年来,头孢菌素类抗生素的发展进入稳定时期,发展速度较前二十年减缓.面对临床上日益出现的细菌耐药性问题,药物工作者正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢类抗生素.探索抗菌机理不同的新的化学结构的抗菌药物是目前研究的热点之一,例如,将头孢菌素母核与喹诺酮类抗菌药物进行嫁接[9],以期发现新的抗生素.随着药物化学、生物学和药理学等相关学科的进一步发展,及人们对药物的化学结构、抗菌机理、耐药性和药毒性的深入认识,必将指导人们不断地研究开发头孢类抗生素新品种,以满足临床治疗的需要.参考文献[1] 彭司勋.药物化学[M].北京:中国医药科技出版社,1999:361.[2] 熊亚莉.青霉素结合蛋白研究[J].国外医药抗生素分册,2004,25(5):193-197.[3] ERNEST I,GOSTELI J,GREEGRASS C W,et al.The Penems,a New Classof Beta.-lactam Antibiotics:6-acylaminopenem-3-carboxylic Acids[J].J Am Chem Soc,1978,100:8 214-8 222.[4] FLEMING A.On the Antibacterial Action of Cultures of a Peninillin,withSpecial Reference to Their Use in the Siolation of B Influenzae[J].Br J Exp Pathol,1926,10(3):226.[5] 陈冠荣.化工百科全书[M].北京:化学工业出版社,1995:710.[6] SELWYN S.Theβ-Lactam Antibiotics[M].London:Hodder andStoughton,1980:102.[7] 张致平.抗菌药研究的新进展[M].中国临床药理学杂志,2000,16(2):139-145.。
