肺癌临床研究终点选择的新启示-final

肺癌内科治疗临床研究十年回顾和现状
陈薪如;周彩存
【期刊名称】《实用肿瘤杂志》
【年(卷),期】2024(39)3
【摘要】肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁人类健康。

近10年来,随着精准医学时代的到来,肺癌治疗格局已发生翻天覆地的变化。

多项围术期免疫或靶向治疗相关的临床研究的公布让更多早期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者有望实现肿瘤“治愈”。

此外,免疫治疗及靶向治疗也让更多晚期NSCLC患者有望实现“慢病化”。

多种新型药物的研发,如抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)、免疫双抗及肿瘤疫苗等百花齐放,进一步提高了抗肿瘤治疗疗效。

本文将对近10年肺癌内科治疗领域的重要研究进行回顾,并根据目前治疗现状探讨未来发展方向。

【总页数】10页(P209-218)
【作者】陈薪如;周彩存
【作者单位】同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科;同济大学附属东方医院肿瘤科【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.关于非小细胞肺癌内科治疗的几个问题——再谈"中国肺癌临床指引"
2.近十年有关肺癌治疗Meta分析的回顾
3.回顾2009年:肺癌内科治疗进展
4.小细胞肺癌内
科治疗的回顾与展望5.临床药师参与心血管内科临床治疗实践的回顾性研究及思路探讨
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抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则一、概述临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。

在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。

后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。

用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。

在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。

在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。

在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。

这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。

当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。

这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。

此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。

如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。

本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。

本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。

二、关于临床试验终点的一般性考虑本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。

对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。

附件晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则一、前言肺癌的发病率和病死率居全球和中国恶性肿瘤之首[1]。

2015年中国新发肿瘤患者392.9万例，死亡233.8万例，新发肺癌78.7万例，死亡63.1万例[2] 。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总体的85%，大部分初诊时已为晚期。

近年小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的应用已显著提高了患者生存。

晚期NSCLC为抗肿瘤新药研发的热点领域，创新药物众多，临床证据链日趋复杂，涌现出了复杂的终点指标和研究设计——包括替代终点、中间临床终点和其它创新终点；并出现共同终点平行检验、复合终点序贯检验等复杂设计。

现有指导原则尚不能涵盖。

因此，本文旨在阐述当前晚期NSCLC临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期肺癌的临床试验设计和终点选择上提供参考，科学、高效地确定药物疗效，提高临床研发效率，使患者更早获益。

本指导原则适用于支持晚期NSCLC适应症注册的临床试验设计及终点选择。

本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference for harmonization，—1 —ICH）所发布的E81、E92、E103和E174等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。

本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期NSCLC临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况。

鼓励研发从业人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则介绍1.肿瘤是世界范围的一种重大健康问题，抗肿瘤药物的临床试验是发现和验证新药物疗效的重要手段。

2.本文将讨论抗肿瘤药物临床试验的终点技术指导原则，以帮助研究者更好地设计和实施临床试验，提高试验结果的可靠性和准确性。

影响抗肿瘤药物临床试验结果的因素1.临床试验终点是评估药物疗效和安全性的主要指标，因此选择合适的终点非常重要。

2.以下是影响抗肿瘤药物临床试验结果的几个重要因素：治疗目标1.不同的肿瘤类型和疾病阶段具有不同的治疗目标。

2.治疗目标通常包括生存期延长、疾病进展延缓、部分缓解或完全缓解等。

临床终点类型1.主要临床终点通常与疾病的生存期和疾病控制相关。

例如，总生存期和无进展生存期。

2.次要临床终点通常用于评估药物的影响力和耐受性，如生活质量、不良反应等。

适当的终点选择与设计1.临床试验终点的选择应准确、合理和可靠。

常用的终点包括生存期、客观缓解率、无进展生存期等。

2.样本量的计算和试验设计应充分考虑终点选择，保证结果的统计学意义和信度。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则1.正确选择和设计临床试验终点是提高研究效果的核心。

2.以下是抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则的几个重要方面：终点的合理性和可靠性1.选择合适的终点需要考虑疾病特点、治疗目标和药物机制等因素。

2.终点应具备客观性、可测性和可靠性，以减少主观因素对结果的影响。

临床终点的一致性和标准化1.多中心试验应尽量统一临床终点的定义和评估标准，以保证结果的可比性。

2.标准化的临床终点评估流程和分析方法可以减少评估者之间的主观差异。

终点选择的灵敏性和特异性1.终点选择应具备较高的灵敏性和特异性，以便准确评估药物疗效和安全性。

2.合适的终点选择可以提高试验的效率和节约研究资源。

终点数据的有效性和可靠性1.数据收集应及时、准确和完整，以保证终点结果的有效性和可靠性。

2.合理的数据管理和质量控制可以最大限度地减少数据缺失和误差。

精心整理一、概述临床试验终点（EndPoint）服务于不同的研究目的。

在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。

后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。

用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。

在肿瘤领年代，通常解率（考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。

本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。

本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。

二、关于临床试验终点的一般性考虑本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。

对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。

本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(OverallSurvival,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－FreeSurvival,DFS）、ORR、完全缓解(CompleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。

抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。

）的历的上市批准。

生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。

（二）基于肿瘤测量的临床试验终点在本节，将讨论几种基于肿瘤测量的临床试验终点。

这些终点包括无病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS)和治疗失败时间（TTF）。

所有时间依赖性终点的数据收集和处理均基于间接的评价、计算或估算（如肿瘤的测量）。

关于无进展生存期数据收集和分析的讨论见附3。

当选择基于肿瘤测量的临床试验终点时，应针对该终点在抗肿瘤药物临床获益评价中的不确定性和偏倚进行评估。

抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则1. 介绍1.1 背景抗肿瘤药物临床试验是评估新型药物在治疗癌症方面的疗效和安全性的关键步骤。

试验终点是评估药物治疗效果的重要指标，它们可以是临床症状、生存期、疾病复发率等。

为了确保试验结果的准确性和可靠性，制定科学的技术指导原则是至关重要的。

根据国际规范和指南，以下是抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则的一个示例：1.2 技术指导原则示例1 确定终点前需充分了解药物的作用机制和预期疗效。

2 终点选择应基于临床意义和可测量性。

3 终点应具有良好的可重复性和可验证性。

4 终点评估应使用标准化的测量方法和评估工具。

5 终点应与患者的生存质量和生活质量相关。

6 终点评估应考虑患者的安全性和不良事件。

7 终点评估应根据试验设计和样本量计算进行统计分析。

8 终点评估应进行中央评估和独立审核。

9 终点评估结果应进行数据监控和质量控制。

10 终点评估结果应进行统计分析和解释。

这些技术指导原则可以帮助研究人员在抗肿瘤药物临床试验中选择适当的终点，并确保评估的准确性和可靠性。

同时，这些原则也有助于确保试验结果的可比性和可解释性，为药物的临床应用提供科学依据。

1.2 目的1.2 目的本文的目的是为抗肿瘤药物临床试验的终点设定提供技术指导原则。

在抗肿瘤药物的临床试验中，终点的选择对于评估药物的疗效和安全性至关重要。

本文将提供一些技术指导原则，帮助研究人员选择适当的终点，并确保试验结果的可靠性和可比性。

为了实现这一目的，本文将：- 介绍抗肿瘤药物临床试验的基本原则和流程；- 讨论终点选择的重要性和影响因素；- 提供一些常用的终点类型和评估方法；- 强调终点选择的科学性和客观性；- 探讨如何确保终点数据的准确性和一致性。

通过阅读本文，研究人员将能够了解如何根据具体的研究目的和药物特性来选择适当的终点，并遵循技术指导原则进行试验设计和数据分析。

这将有助于提高抗肿瘤药物临床试验的质量和可信度，为药物研发和临床实践提供更可靠的依据。

临床试验的结局和终点(Primary、Secondary end point差别)疾病对于人健康的影响叫结局，英文为outcome；而用于测量结局的指标称为终点，英文endpoint。

临床试验设计常讲主要终点（primary endpoint）和次要终点（secondary endpoint），实际上就是要设计者根据研究目的确定主要（次要）结局指标(测量/变量)，primary(secondary) outcome measure(variable)。

而我们有时会混淆上述概念，说成试验的主要结局是什么，次要结局是什么，而实际想表达的是主要结局测量选用的指标是什么。

结局是带有方向和判断的结果表达，如恶化、加重或好转，它是通过选择的终点测量比较得出的结果。

写标书时应写成primary endpoint is ...，secondary endpoint is ..., 不能写成primary outcome is ...和secondary outcome is ...其它相关概念，clinical endpoint（临床终点）, surrogate endpoint（替代终点）, biomarker(Biological Marker)（生物标志）。

终点有时被我们误解为只是死亡等终极事件，生存分析时要求对事件（event）有明确的定义，即如果发生此事件，该病例的研究即告结束，更常用的表达是failure event，有时也用end event，但不是endpoint。

End event和endpoint翻译时可能会造成混淆。

进一步阅读：1. Considerations in the Evaluation of Surrogate Endpoints in Clinical Trials: Summary ofa National Institutes of Health Workshop，Controlled Clinical Trials 22:485–502 (2001)2.DESIGN AND ANALYSIS OF CLINICAL TRIALS. Copyright ? 2004 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved.临床试验用语主要终点(primary endpoint)次要终点(secondary end point)判别如下:试验终点1．主要终点(primary endpoint)：主要终点是判断药物疗效和主要毒副作用最重要的观察指针，也是一项研究主要欲达到的目标或回答的问题。

关于肿瘤研究终点的真相理想的临床终点要为患者带来有形的获益，而理想的肿瘤治疗应该是提高患者的生存率和生活质量，让他们活的更长更好。

在肿瘤临床研究中，研究终点的选择可以参考《抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则》，其指标越来越多，并且还需要不断寻求更有临床意义的终点。

今天，小编先给大家理清这些常见的OS、DFS、PFS、TTP、TTF等终点。

首先，我们先来看看肿瘤临床研究终点评价标准：●1979年WHO标准：作为实体瘤疗效评价统一标准；●1999年James单径测量法：以肿瘤最长径的长度代替面积来代表肿瘤大小的一维测量法；●RECIST v1.0（2000年）和v 1.1（2009年）：目前，常用2009年的RECISTv 1.1，是大部分实体瘤的重要评价标准。

与2000版相比，2009版中减少每例患者和每个器官靶病灶数目的测量、增加了淋巴结的评价、对骨病灶评价等细节。

但是，这一标准不适合恶性胸膜间皮瘤等非外周生长型肿瘤和食管癌等空腔脏器肿瘤。

对于肿瘤临床研究终点，你真的搞清他们之间的区别了么？1.总生存期（overall survival，OS）OS是从患者随机化到任何原因引起死亡的时间，需要在ITT（intent-to-treat）人群中测量。

-是肿瘤研究的金标准，也是最常见的终点指标，作为硬终点。

-定义明确，易于测量，不会产生因终点事件的偏倚。

2.无疾病生存（disease-free survival，DFS）DFS是从随机化到肿瘤复发或者死亡的时间。

-通常在根治性手术或放疗结束后的辅助性治疗的研究终点。

3.无进展生存（progression-free survival，PFS）：PFS是从随机化开始到研究进展或者患者死亡之间的时间。

在替代终点中，DFS和PFS是最常用的，可用于大部分实体瘤研究。

PFS作为终点，实际上肿瘤确切进展日期，并不真正的明确。

进展时间一般以首次观察到可测量新病灶出现为进展标准。

《肿瘤临床试验运用核心患者报告结局行业指南(草案)》解读近年来，随着肿瘤临床试验的进步与进步，探究者和决策者对于如何确定适当的临床试验结局指标提出了更高的要求。

在这个背景下，国际药品监管机构、学术探究机构、制药行业和患者团体等关键利益相关方共同努力，制定了《肿瘤临床试验运用核心患者报告结局行业指南(草案)》。

本文将对该指南的主要内容进行解读，以期为相关探究人员提供指导和借鉴。

起首，这份指南的核心理念是以患者为中心。

在以往的临床试验中，往往只思量了临床评估指标，而轻忽了患者的自身感受和反馈。

因此，该指南提出了“核心患者报告结局”（Patient-Reported Outcomes，在此简称PRO）的观点和重要性。

PRO是指通过患者自行填写的问卷、日记以及面对面沟通等形式，得到患者对于治疗效果和生活质量等方面的评判和反馈。

指南指出，选择合适的PRO测量工具是关键。

在肿瘤临床试验中，常用的PRO测量工具包括EORTC QLQ-C30、FACT-G、QLQC-29等，但不同工具的结构和内容存在一定的差异，因此应依据探究对象、探究目标和探究阶段等因素进行选择。

同时，指南还提到了新兴的电子PRO工具，如智能手机应用程序、电子问卷和挪动设备等，它们能够提供更加精确和实时的信息，但其可接受性和有效性需要进一步探究。

其次，该指南对核心患者报告结局的评估和分析提出了要求。

探究者应该明确给出PRO的评估时机和频率，并确保患者能够理解和完成PRO测量。

此外，为了缩减信息偏倚和主观性，探究者应实行合适的统计分析方法，对PRO数据进行整合和解读。

最后，为了提高探究的临床重要性和可诠释性，探究者还需要以最小重要差异（Minimal Important Difference，MID）等指标为基础，确定PRO的临床意义。

对于决策者和审评机构，该指南明确了其角色和责任。

决策者应在药品上市许可和追踪评估中充分利用PRO数据，思量其对患者的生活质量和疾病管理的重要性。