2018年肺癌临床研究进展
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第1篇一、报告背景肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。
近年来,随着环境恶化、生活方式改变等因素的影响,肺癌的发病率呈现逐年上升趋势。
为了提高公众对肺癌的认识,增强早期筛查和预防意识,降低肺癌的发病率和死亡率,本报告对肺癌的相关知识进行科普总结。
二、肺癌概述1. 定义:肺癌是指起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤,是呼吸系统最常见的恶性肿瘤。
2. 病因:- 吸烟:吸烟是肺癌的主要危险因素,吸烟者肺癌的发病率是不吸烟者的10-20倍。
- 环境污染:空气污染、工业废气、石棉、放射性物质等环境因素可增加肺癌风险。
- 职业暴露:长期接触石棉、铬、镍等有害物质可诱发肺癌。
- 遗传因素:家族中有人患有肺癌,特别是有肺癌家族史者,其患病风险较高。
- 其他因素:年龄、性别、慢性肺部疾病等也可能增加肺癌风险。
3. 病理类型:- 非小细胞肺癌(NSCLC):包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等。
- 小细胞肺癌(SCLC):起源于支气管黏膜下的小支气管上皮细胞。
4. 临床表现:- 咳嗽:多为刺激性干咳,有时伴有少量黏痰。
- 咯血:多为痰中带血,严重者可出现大量咯血。
- 胸痛:多为胸部隐痛或钝痛,可随呼吸、咳嗽加重。
- 呼吸困难:早期可表现为活动后气短,晚期可出现呼吸衰竭。
- 声音嘶哑:肿瘤压迫喉返神经可引起声音嘶哑。
- 体重下降:晚期患者常伴有体重明显下降。
三、肺癌的预防1. 戒烟:戒烟是预防肺癌最有效的方法。
2. 改善环境:减少空气污染,降低职业暴露风险。
3. 合理膳食:保持均衡饮食,多吃新鲜蔬菜和水果。
4. 锻炼身体:增强体质,提高免疫力。
5. 定期体检:特别是有肺癌家族史或长期吸烟者,应定期进行胸部X光或低剂量螺旋CT检查。
四、肺癌的诊断1. 病史询问:详细询问患者的吸烟史、职业暴露史、家族史等。
2. 体格检查:包括肺部听诊、触诊等。
3. 影像学检查:胸部X光、CT、MRI等。
4. 实验室检查:肿瘤标志物、血液检查等。
肺癌开题报告一、研究背景和意义肺癌是一种常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率一直居高不下。
根据世界卫生组织的数据,肺癌已成为世界范围内最常见的癌症类型,并且每年导致数百万人死亡。
由于其高度侵袭性和早期调查的困难,导致肺癌治疗的效果有限。
因此,对肺癌的研究具有重要的临床和科学意义。
二、研究目的本研究旨在探讨肺癌的发病机制、诊断方法和治疗策略,以期提高对肺癌的认知水平,并为肺癌的早期预防、准确诊断和有效治疗提供科学依据。
三、研究内容和方法1.肺癌的发病机制研究通过文献研究和实验室实验,对肺癌的发病机制进行深入分析。
包括肺癌的遗传变异、基因突变、肿瘤免疫逃避、肿瘤血管生成等方面内容的研究。
2.肺癌的早期诊断研究通过系统回顾分析大量临床数据,评估各种肺癌早期诊断方法的准确性和可行性。
通过临床试验验证新的早期肺癌靶向标志物的临床应用价值。
3.肺癌的个体化治疗研究通过基因组学和肺癌分子分型的研究,探索肺癌的个体化治疗策略。
评估肿瘤相关基因的表达特征,为肺癌治疗提供准确的靶向治疗方法。
4.肺癌治疗新技术的研究通过综述文献和调查病例,研究肺癌放射治疗、化学治疗、靶向治疗等各种治疗方法的优势和局限性。
评估新技术在临床实践中的应用效果。
五、研究预期结果本研究预期能够深入探索肺癌的发病机制,为肺癌的早期诊断提供更准确的方法,为肺癌的个体化治疗策略提供科学依据,并评估新治疗技术的应用效果。
六、研究计划和进度安排1.前期调研:查阅相关文献,了解肺癌的研究进展和现有问题。
预计用时1个月。
2.研究方法设计:确定研究的具体方法和方案,制定实验操作手册。
预计用时2个月。
3.数据采集与分析:采集相关数据,利用统计学方法进行数据分析。
预计用时4个月。
4.研究结果总结与论文撰写:分析研究结果,撰写研究论文。
预计用时3个月。
七、研究存在的问题及解决方案1.研究数据的可靠性问题:通过多个研究中心的多中心合作,增加研究数据的可信度。
2.研究时间的压力问题:通过团队协作和时间管理,合理安排研究进度,确保按计划完成。
2021年㊀3月第41卷㊀第3期基础医学与临床Basic&ClinicalMedicineMarch2021Vol.41㊀No.3收稿日期:2020 ̄02 ̄29㊀㊀修回日期:2020 ̄06 ̄30基金项目:山东中医药大学附属医院高层次引进人才项目(2019)ꎻ山东省医药卫生科技发展计划项目(2019WS581)∗通信作者(correspondingauthor):zetaochen2007@126.com文章编号:1001 ̄6325(2021)03 ̄0442 ̄06短篇综述㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展徐㊀飞ꎬ陈维达ꎬ郭溟浩ꎬ陈泽涛∗(山东中医药大学附属医院老年医学科ꎬ山东济南250014)摘要:铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化㊁活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式ꎬ在形态和生化水平上都不同于细胞凋亡㊁坏死和自噬ꎮ它在肺癌发生发展中发挥重要作用ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡成为抗肺癌治疗的新策略ꎮ本文对铁死亡发生过程中铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢㊁脂质代谢的主要调节机制和在肺癌发生发展㊁化疗药物耐药㊁放疗抵抗与免疫治疗中的作用分别进行阐述ꎬ以期加深对铁死亡的认识ꎬ为肺癌的临床治疗提供新方向和新思路ꎮ关键词:细胞程序性死亡ꎻ铁死亡ꎻ生化过程ꎻ肺肿瘤ꎻ肺癌治疗中图分类号:R734 2㊀㊀文献标志码:AProgressofferroptosismechanismandapplicationinlungcancertherapyXUFeiꎬCHENWei ̄daꎬGUOMing ̄haoꎬCHENZe ̄tao∗(DepartmentofGeriatricMedicineꎬtheAffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicineꎬJinan250014ꎬChina)Abstract:Ferroptosisisanewlydiscoveredmechanismofcelldeathcharacterizedbyaccumulationofirondepend ̄entlipidperoxidationandreactiveoxygenspeciesꎬwhichisdifferentfromapoptosisꎬnecrosisandautophagyinmorphologyandbiochemicalfindings.Itisinvolvedintheoccurrenceanddevelopmentoflungcancerꎬsoinducingferroptosisseemstobecomeanewstrategyforanti ̄lungcancertherapy.Thisreviewincludesthefollowings:mecha ̄nismofferroptosisfromtheaspectsofironmetabolismꎬaminoacidandglutathionemetabolismandlipidmetabo ̄lismꎻitseffectsonlungcanceroccurrenceandprogressionꎬchemotherapyresistanceꎬradiationresistanceandim ̄munotherapyrespectivelyꎬinordertoupdateinformationonferroptosisandthusprovidesanewdirectionandnewstrategyforlungcancertreatment.Keywords:programmedcelldeathꎻferroptosisꎻbiochemicalprocessꎻlungcancerꎻlungcancertherapy㊀㊀肺癌(lungcancerꎬLC)是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一ꎬ其高发病率㊁高病死率成为世界关注的焦点ꎮ然而ꎬ传统的治疗手段以及分子靶向药物㊁肿瘤免疫疗法并没有为晚期或复发患者带来理想的利益ꎮ面对上述治疗困境ꎬ进一步探究肺癌的发生发展机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ寻找有效的治疗方法与药物ꎬ是肺癌研究领域亟需解决的问题ꎮ既往根据细胞形态ꎬ将细胞死亡分为3种类型:凋亡(apoptosis)㊁自噬(autophagy)和细胞坏死(nec ̄rosis)ꎮ2012年ꎬ一种铁依赖性的脂质过氧化损伤徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展导致的新型非凋亡细胞死亡模式被提出ꎬ命名为 铁死亡 (ferroptosis)[1]ꎮ它本质上是由膜脂修复酶 谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase4ꎬGPX4)活性失效㊁细胞内脂质过氧化物代谢障碍㊁铁依赖的脂质活性氧自由基(reactiveoxygenspeciesꎬROS)大量累积所致的细胞死亡ꎬ在形态学㊁遗传学㊁生化特征上与凋亡㊁坏死㊁自噬具有显著差异[1]ꎮ在形态学上ꎬ铁死亡主要表现为线粒体体积缩小㊁线粒体膜密度增加㊁线粒体嵴减少甚至消失㊁外膜破裂ꎬ而无细胞核浓缩㊁染色质边缘化[1]ꎮ与正常细胞相比ꎬ肿瘤细胞对铁需求量增加ꎬROS水平明显升高ꎬ正是这种对铁的高依赖性和高水平ROSꎬ使得肿瘤细胞更容易发生铁死亡[1]ꎮ因此ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡成为一种新型的抗肺癌治疗策略ꎮ本文将对铁死亡调节机制㊁铁死亡与肺癌的关系作一综述ꎬ以期为肺癌的治疗提供理论基础ꎮ1㊀铁死亡的调节机制铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢以及脂质代谢是铁死亡的3大生化过程ꎮ1 1㊀铁代谢铁在食物中主要以Fe3+形式存在ꎬ经肠道铁还原酶如细胞色素B㊁血红素加氧酶1(HO ̄1)等还原成Fe2+ꎬ并在二价金属转运蛋白1(divalentmetaltransporter1ꎬDMT1)的作用下转运至小肠上皮细胞(intestinalepithelialcellꎬIEC)ꎬ被IEC吸收[2]ꎮ在铁死亡过程中DMT1表达上调[2]ꎮIEC所吸收的铁(Fe2+)在膜铁转运蛋白(ferroportin1ꎬFPN1)的作用下被运输至细胞外ꎬ并在肠细胞基地外侧被多铜氧化酶蛋白氧化为Fe3+ꎬ与转铁蛋白(transferrinꎬTF)结合形成TF ̄Fe3+复合物ꎬ经血液循环ꎬ运输至各组织与脏器[2]ꎮ循环中的TF ̄Fe3+与细胞膜表面上的转铁蛋白受体1(transferrinreceptor1ꎬTFR1)结合ꎬ经胞吞作用进入细胞ꎬFe3+被释放ꎬ继而被前列腺六跨膜表皮抗原3(six ̄transmembraneepithelialantigenofprostate3ꎬSTEAP3)还原为Fe2+ꎬ经DMT1进入细胞质[2 ̄3](图1)ꎮ细胞质中的Fe2+称为不稳定铁池ꎬ具有代谢活性ꎬ在多种生物功能中发挥作用ꎬ如凋亡㊁坏死㊁铁死亡等ꎮ当细胞内铁过载和抗氧化能力不足时ꎬ游离的Fe2+ꎬ一方面ꎬ通过芬顿反应直接催化脂质过氧化物ꎬ产生大量羟自由基ꎬ激起强烈的氧化应激反应ꎬ产生大量的ROSꎬ诱发铁死亡[2]ꎻ另一方面ꎬ作为辅助因子ꎬ增强各种代谢酶(如LOX家族脂氧合酶㊁PDH1)活性ꎬ促进脂质ROS的生成[2]ꎮ因此ꎬ铁是铁死亡的必要元素ꎬ铁代谢是铁死亡的必要过程ꎮ1 2㊀氨基酸和谷胱甘肽代谢谷氨酸/胱氨酸转运体systemXc-ꎬ作为跨膜蛋白ꎬ由两个亚基组成 轻链SLC7A11(也称为xCT)和重链SLC3A2(也称为CD98)[1](图1)ꎮxCT为其主要功能亚基ꎬ由SLC7A11基因编码合成ꎬ对胱氨酸和谷氨酸有高度的特异性ꎬ负责主要的转运活动ꎻSLC3A2ꎬ主要作为伴侣蛋白ꎬ维持xCT蛋白的稳定性ꎮSystemXc-调控着胞外胱氨酸和胞内谷氨酸以1ʒ1比例交换进出细胞[1]ꎮ谷氨酸(glutamicacidꎬGlu)㊁半胱氨酸(cysteineꎬCys)和甘氨酸(glycineꎬGly)在谷氨酸 ̄半胱氨酸连接酶(glutamatecysteineligaseꎬGCL)和谷胱甘肽合成酶(glutamylcysteinesynthetaseꎬGSS)的催化下ꎬ生成还原型谷胱甘肽(glutathioneꎬGSH)(图1)ꎮ谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidasesꎬGPXs)是一种进化上高度保守的酶ꎬ以GSH为辅助因子ꎬ将过氧化物(如R ̄OOH)还原为相应的醇(如R ̄OH)ꎬ从而限制铁依赖的有毒自由基的形成(如R ̄O )ꎬ抑制脂质ROS的生成[1](图1)ꎮGPX4是铁死亡中最核心的调控因子ꎬ胞内GSH含量直接影响GPX4酶活性ꎮ1 3㊀脂质代谢脂质过氧化是指自由基或非自由基等氧化剂从多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacidsꎬPUFAs)的二烯丙基亚甲基群中获取一个不稳定的氢原子ꎬ通过氧化作用生成大量脂质过氧化自由基和过氧化氢的过程[4]ꎮ细胞内PUFAs的含量决定着细胞脂质过氧化程度以及对铁死亡的敏感性ꎮ细胞经铁死亡诱导剂erastin处理后ꎬPUFAs花生四烯酸等和PUFA衍生物烟油酸盐等含量明显减少[5]ꎮ许多参与调控脂肪酸合成的因子和信号分子ꎬ如谷氨酰胺分解反应㊁柠檬酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶等脂氧合酶ꎬ通过介导脂质氧化参与调控铁死亡过程[6]ꎮ酯酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl ̄CoAsynthetaselong ̄chainfamilymember4ꎬACSL4)是344基础医学与临床㊀㊀Basic&ClinicalMedicine202141(3)图1㊀铁死亡调节机制示意图Fig1㊀Regulatorymechanismofferroptosis铁死亡脂质代谢的助力者ꎮ一方面ꎬACSL4和磷脂胆碱酰基转移酶3(lysophosphatidylcholineacyltrans ̄ferase3ꎬLPCAT3)将游离的长链多不饱和脂肪酸活化ꎬ促进溶血卵磷脂转换为卵磷脂ꎬ参与氧化细胞膜磷脂质的合成ꎬ进而介导铁死亡过程[7]ꎻ另一方面ꎬACSL4将花生四烯酸辅酶A酯化成酰基辅酶A(co ̄enzymeAꎬCoA)ꎬ用于脂肪酸氧化和铁死亡所需多不饱和脂肪酸的生物合成[7]ꎮCoA的缺失使得脂质过氧化底物减少ꎬ铁死亡程度下降[7]ꎮ在PUFAs相关的磷脂质中ꎬ含有花生四烯酸(arachidonoylꎬAA)或肾上腺酸(adrenoylꎬAdA)的磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolaminesꎬPEs)ꎬ是铁死亡中脂质氧化作用的关键底物ꎬ能够被15 ̄脂氧合酶(15 ̄LOX)氧化生成脂质过氧化氢(H2O2)ꎬ促进铁死亡[8]ꎮ当ACSL4基因敲除或功能抑制时ꎬAA或AdA酯化过程受阻ꎬ细胞内脂质过氧化物产生减少ꎬ铁死亡被抑制[7]ꎮ2㊀铁死亡与肺癌的关系2 1㊀铁死亡与肺癌发生发展2 1 1㊀铁离子:流行病学和实验室研究证实ꎬ铁超载与肺癌的发生发展有关ꎬ高铁摄入量与肺癌风险之间存在显著正相关性ꎮ一项临床试验数据表明ꎬ肺癌患者的血清铁㊁铁蛋白㊁总铁结合力明显高于健康对照组ꎬ血清铁浓度越高ꎬ患肺癌风险越大[9]ꎮ与之结果一致的是ꎬ台湾一项研究对2018年至2009年309443名的招募时ꎬ非肿瘤人群进行中位随访时间为7 07年的随访ꎬ其中8060例确诊肿瘤ꎬ3066例因肿瘤死亡ꎬ高血清铁(>120μg/dL)增加了恶性肿瘤的发病与死亡风险ꎬ且与肿瘤发病率与病死率成正相关[10]ꎮ大量基础研究表明ꎬ过量的铁会诱发凋亡㊁坏死和铁死亡[3]ꎮ铁死亡诱导剂erastin促进ROS的累积和细胞死亡ꎬ外源性铁显著增强erastin所诱导的细胞死亡ꎬ而铁离子螯合剂(deferoxamineꎬDFO)能够逆转erastin所引起的细胞死亡现象[1]ꎮ在裸鼠肺癌肿瘤模型中ꎬ过表达转铁蛋白受体1(transferrinreceptor1ꎬTFR1加快肺癌细胞对铁的吸收速度ꎬ促进肿瘤生长ꎬ缩短小鼠生存期[11]ꎮ热休克蛋白B1(heatshockproteinB1ꎬHSPB1)通过抑制TFR1循环ꎬ降低细胞内铁离子浓度ꎻHSPB1的失活有助于铁的积累ꎬ促进erastin所诱导的肿瘤细胞铁死亡[12]ꎮ值得一提的是ꎬ虽然铁444徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展可以通过芬顿反应促进脂类ROS生成ꎬ但其他途径(如H2O2)造成的ROS累积并不会引起铁死亡ꎮ因此ꎬ铁在铁死亡中的作用机制和应用方面的许多问题仍然没有答案ꎮ2 1 2㊀SLC7A11:SLC7A11为一种潜在的肺癌生物标志物ꎬ与癌旁组织相比ꎬSLC7A11在NSCLC组织中高表达ꎬ与生存期成负相关[13]ꎮ在体内外ꎬSLC7A11均能促进肺癌细胞的增值与转移ꎬ敲减SLC7A11可逆转上述现象[13]ꎮ在人肺腺癌细胞系A549中ꎬSLC7A11通过介导胱氨酸摄取帮助肺癌细胞在细胞应激下重建氧化还原稳态ꎬ减少ROS的生成ꎬ具有促进肿瘤的作用ꎻ反之ꎬsiRNA干扰敲低SLC7A11表达ꎬ降低细胞内GSH含量ꎬ抑制A549细胞增殖[13]ꎮ在KARS突变型肺腺癌患者中ꎬSLC7A11高表达ꎬ与肺癌进展呈正相关[14]ꎮ与之对应的是ꎬ在KARS突变的肺腺癌细胞系中ꎬ胞内胱氨酸㊁GSH含量较高ꎮ敲除SLC7A11基因或阻断SLC7A11功能ꎬ能够降低胞内胱氨酸摄取㊁抑制细胞内GSH的生物合成ꎬ在体外显著抑制肿瘤生长与转移㊁延长小鼠生存期ꎬ在体内选择性杀伤KARS突变的肺癌细胞[14]ꎮKARS突变型肺腺癌细胞对SLC7A11的缺失更为敏感ꎬ这为KARS突变肺癌的治疗带来希望ꎮ2 1 3㊀GPX4:GPX4在癌组织中的表达高于正常组织ꎬ与肺癌TNM分期㊁淋巴转移和远处转移成正相关ꎬ与患者预后㊁生存期呈负相关ꎻ肺癌细胞系亦呈现GPX4高表达状态[15]ꎮ过表达GPX4能够促进肺癌细胞增殖ꎬ抵抗铁死亡ꎻ反之ꎬsiRNA敲减GPX4表达或RSL3抑制GPX4活性ꎬ抑制H1299㊁A549和NCI ̄H460细胞增殖㊁迁移㊁侵袭ꎬ而铁死亡抑制剂ferrostatin ̄1(Fer ̄1)可逆转上述现象[15]ꎮ这意味着抑制GPX4能够诱导肺癌细胞发生铁死亡ꎬ靶向GPX4可能是一种新的肺癌治疗模式ꎮ2 1 4㊀FSP1:FSP1是一种独立于经典GPX4信号通路的铁死亡抑制因子和非线粒体CoQ抗氧化剂系统的关键成分[16]ꎮ当肺癌细胞GPX4基因缺失时ꎬFSP1被豆蔻酰化修饰ꎬ利用NAD(P)H还原CoQ10ꎬ生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂(radical ̄trappingantioxidantsꎬRTA)阻止脂质过氧化ꎬ从而抑制铁死亡[16]ꎮFSP1表达水平越高ꎬ肺癌细胞铁死亡抵抗程度越大ꎬ而FSP1抑制剂(iFSP1)可逆转FSP1所致的铁死亡抵抗ꎬ增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ促进肺癌细胞发生铁死亡[16]ꎮ目前ꎬ对于FSP1的研究还处于萌芽阶段ꎬ后续还需进一步研究ꎮ2 2㊀铁死亡与化疗药物耐药顺铂(cisplatinꎬDDP)通过促进脂质过氧化ꎬ升高MDA㊁ROSꎬ促进HO ̄1和NQO ̄1的表达ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡ꎬ而这一过程可被Fer ̄1所抑制[17]ꎮNrf2/xCT通路的激活是NSCLC细胞耐顺铂的主要机制之一ꎮErastin和索拉菲尼通过抑制Nrf2下游靶基因xCT的表达ꎬ耗竭GSHꎬ诱发铁死亡ꎬ降低细胞活性ꎬ增强NSCLC细胞对顺铂的敏感性[18]ꎮ相反ꎬ过表达SLC7A11增强肺癌细胞对顺铂的耐药性[18]ꎮ将SLC7A11的表达与1400种候选抗癌药物的效力联系起来ꎬ其中ꎬ与39种药物药效呈正相关ꎬ与296种药物药效呈负相关ꎬ提示SLC7A11可作为谷胱甘肽介导的抗癌药物耐药性的预测因子ꎬ预测多种化学药物敏感性[19]ꎮ与A549细胞相比ꎬA549 ̄DDP细胞(A549顺铂耐药株)高表达GPX4[20]ꎮ抑制GPX4可增强顺铂的细胞毒性作用ꎻ反之ꎬ过表达GPX4导致顺铂细胞毒性减弱[20]ꎮ与单纯顺铂或GPX4特异性抑制剂RSL3治疗相比ꎬ顺铂联合RSL3显著抑制了H1299和A549细胞活性㊁迁移与侵袭ꎬMDA㊁ROS㊁脂质过氧化物含量升高ꎬ提示RSL3可增强顺铂的敏感性[20 ̄21]ꎮ此外ꎬ铁自噬被证实促进癌细胞铁死亡ꎮ在这一过程中ꎬ铁蛋白降解ꎬ铁离子从内涵体释放到细胞质内不稳定的铁池中ꎬ从动态铁池释放的过量的铁通过芬顿反应ꎬ产生大量的ROSꎬ诱发铁死亡ꎮ顺铂处理肺癌细胞所引起的细胞内铁离子浓度㊁MDA和ROS含量升高㊁铁蛋白(ferritin1ꎬFTH1)表达下降ꎬ被自噬抑制剂3 ̄MA所逆转ꎬ提示顺铂能够诱发铁自噬[20]ꎮ在体外ꎬ与顺铂组相比ꎬ顺铂联合RSL3组FTH1水平下降ꎬ自噬标志物LC3BⅡ/LC3BⅠ比值升高㊁P62蛋白水平下降ꎬ细胞内铁离子浓度和MDA含量增加[20]ꎮ总之ꎬ上述现象表明ꎬ顺铂能够通过介导铁自噬ꎬ诱发铁死亡ꎮ2 3㊀铁死亡与放疗抵抗经放射治疗(ionizingradiationꎬIRꎻ简称放疗)处理后ꎬNSCLC细胞ROS含量升高ꎬACSL4㊁SLC7A11㊁544基础医学与临床㊀㊀Basic&ClinicalMedicine2021 41(3)GPX4表达升高ꎬ线粒体缩小ꎬ膜密度增强ꎬ为典型的铁死亡形态学特征ꎻ铁死亡抑制剂Fer ̄1可逆转IR所引起的细胞死亡ꎬ提高NSCLC细胞活性[22]ꎮ采用CRISPR/Cas9技术沉默H460和A549细胞中ACSL4表达后ꎬACSL4的缺失显著减弱了erastin所诱导的肺癌细胞铁死亡ꎬ促进放疗抵抗[22]ꎮ过表达SLC7A11或GPX4基因削弱IR所诱导的脂质过氧化反应ꎬ降低铁死亡标志基因PTGS2的表达ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强NSCLC细胞的放疗抵抗性[22]ꎮ与正常NSCLC细胞相比较ꎬGPX4在放疗抵抗性NSCLC细胞中表达明显升高[23]ꎮRNA干扰技术沉默GPX4后ꎬ放疗抵抗性A549(A549 ̄R)和H460(H460 ̄R)对铁死亡的敏感性增强[23]ꎮ因此ꎬ铁死亡激活剂erastin能够增强A549 ̄R和H460 ̄R细胞对放疗的敏感性ꎬ降低NSCLC细胞对放疗的耐药性ꎬ促进细胞死亡ꎻ反之ꎬ铁死亡抑制剂DFO可部分 挽救 erastin所诱导的细胞死亡[23]ꎮMicroRNA(miRNA)是一种非编码RNAꎬ参与调控多种癌基因表达ꎬ在放疗抵抗性NSCLC细胞中ꎬmiR ̄7 ̄5p表达升高ꎬmiR ̄7 ̄5p通过下调线粒体铁转运蛋白ꎬ降低Fe2+浓度ꎬ减弱芬顿反应ꎬ降低细胞内ROS含量ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强细胞放射抵抗性[24]ꎮ2 4㊀铁死亡与免疫治疗T细胞介导的细胞免疫在肿瘤发生发展中过程中发挥重要作用ꎮ在免疫治疗过程中活化的CD8+T细胞能够增强肿瘤细胞内铁死亡特异性的脂质过氧化反应ꎻ反之ꎬ铁死亡的激活有助于免疫治疗的抗肿瘤效果[25]ꎮCD8+T细胞释放的IFN ̄γ下的表达ꎬ抑制胱氨酸的摄取ꎬ促进脂质过氧化和铁死亡[25]ꎮ耗竭胞内胱氨酸或阻断PD ̄L1免疫检查点ꎬ显著增强T细胞介导的抗肿瘤免疫ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡[25]ꎮ同时ꎬ临床数据显示ꎬ在黑色素患者中ꎬ胱氨酸相关转运蛋白SLC7A11和SLC3A2的表达与CD8+T细胞的数量㊁IFN ̄γ的表达水平以及患者的预后成负相关[25]ꎮ虽然目前针对肺癌ꎬT细胞与铁死亡的关系未明确指出ꎬ但是ꎬ不难发现T细胞促进肿瘤细胞铁死亡是一种潜在的治疗方法ꎬ有助于增强免疫治疗疗效ꎮ3㊀总结铁死亡ꎬ作为一种新发现的细胞死亡形式ꎬ在肿瘤治疗中表现出独特的优势和巨大的潜力ꎮ许多侵袭性和抗药性的癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ以及美国FDA批准六甲蜜胺(altretamine)㊁索拉菲尼(sor ̄afenib)㊁二氧化硅纳米颗粒(silicananoparticles)作为铁死亡诱导剂用于肿瘤治疗ꎬ这使得人们对铁死亡的治疗潜力产生了很高的期望ꎮ虽然ꎬ近年来铁死亡相关研究取得了巨大的进展ꎬ但仍有一些悬而未决的问题有待解决ꎬ如铁死亡中ROS的特殊性㊁铁死亡在免疫治疗中的具体作用等ꎮ此外ꎬ不同组织间细胞对铁死亡的敏感性存在很大的差异ꎬ对铁死亡诱导剂索拉菲尼㊁erastin等敏感性也具有显著的个体间差异ꎮ因此ꎬ寻找能够反映细胞㊁个体对铁死亡敏感性的生物指标㊁发现新的铁死亡诱导剂ꎬ对于提高对铁死亡相关疾病的认识㊁肺癌诊疗水平具有重要意义ꎮ铁死亡将成为肿瘤治疗的一种新策略ꎬ打破目前肺癌治疗的瓶颈ꎬ为肺癌患者带来利益ꎮ参考文献:[1]DixonSJꎬLembergKMꎬLamprechtMRꎬetal.Ferropto ̄sis:aniron ̄dependentformofnonapoptoticcelldeath[J].Cellꎬ2012ꎬ149:1060 ̄1072.[2]TortiSVꎬManzDHꎬPaulBTꎬetal.Ironandcancer[J].AnnuRevNutrꎬ2018ꎬ38:97 ̄125.[3]TortiSVꎬTortiFM.Ironandcancer:moreoretobemined[J].NatRevCancerꎬ2013ꎬ13:342 ̄355. 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1 概述3.1 肺癌的危险因素3.1.1 吸烟20世纪50年代首先发现吸烟与肺癌的关系,并提出了"吸烟可导致肺癌"的重要推论。
大量调查结果表明,吸烟和许多癌症发生有密切关系,尤以肺癌为甚。
通常认为,吸烟与鳞状细胞癌和小细胞癌的关系相对更为密切。
肺癌发生的高峰期往往滞后于吸烟高峰期,开始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长,引起肺癌的相对危险度越高。
被动吸烟也会增加肺癌的发生。
3.1.2 环境污染广义的环境污染包括室外大环境污染和室内小环境污染。
各种农业、工业废气、粉尘、汽车尾气等可导致呼吸系统疾病上升及心肺疾病死亡率的上升。
室内污染也是导致肺癌发生不容忽视的原因,例如室内烹饪燃烧的烟煤释放的大量苯并芘,其可导致肺癌发病率升高。
3.1.3 职业暴露长期接触铀、镭等放射性物质和石棉、氡、砷及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。
对于发达国家的非吸烟人群而言,氡是仅次于被动吸烟的室内致肺癌发生因素;另外,经常接触柴油废气者的肺癌发病率也会升高。
3.1.4 肺癌家族史及既往肿瘤史这类人群往往可能携带有异常基因改变。
在目前尚无可靠的肺癌基因筛查系统和公认方法时,更应关注患者的肺癌家族史及既往罹患肿瘤史。
有证据表明,一级亲属被诊断肺鳞状细胞癌的个体患肺癌的风险度明显升高。
3.1.5 年龄在我国,45岁以下人群肺癌发病率相对较低,45岁及以上人群呈现明显增加趋势。
3.1.6 其他肺结核、慢性阻塞性肺疾病、尘肺等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人。
肺支气管慢性炎症及肺纤维瘢痕病变在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。
3.2 肺癌的临床表现周围型肺癌早期可无明显症状,随着病情的发展,可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。
3.2.1 原发肿瘤表现(1)咳嗽、咳痰:咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状,早期常表现为刺激性咳嗽,如果肿瘤增大影响到痰液引流,可继发阻塞性肺炎。
(2)痰血与咯血:由于肿瘤组织血管常较为丰富,部分患者肿瘤坏死可出现痰血,如果肿瘤侵袭较大血管,可引起咯血。
研发药企:先声药业市场售价:1030元/⽀适应症:联合长春瑞滨和顺铂化疗⽅案(NP⽅案)⽤于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期⾮⼩细胞肺癌(NSCLC)患者。
研发药企:贝达药业市场售价:1345元/盒适应症:治疗EGFR突变晚期NSCLC,也可⽤于治疗既往接受过⾄少⼀个化疗⽅案失败后的晚期NSCLC。
研发药企:⽯药集团市场售价:1800元/⽀适应症:⾮髓性恶性肿瘤患者在接受会发⽣有临床意义发热性中性粒细胞减少的抑制⾻髓的抗肿瘤药治疗时,使⽤本品可降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发⽣率。
研发药企:深证微芯⽣物市场售价:9240元/盒适应症:既往⾄少接受过⼀次全⾝化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。
研发药企:恒瑞医药市场售价:1360元/盒适应症:既往⾄少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-⾷管结合部腺癌患者。
研发药企:正⼤天晴市场售价:6200元/盒适应症:既往⾄少接受过2种系统化疗后进展的晚期NSCLC;三线及以上治疗⼴泛期SCLC(⼩细胞肺癌);⼆线治疗晚期软组织⾁瘤,⼀线治疗腺泡状软组织⾁瘤。
研发药企:和记黄埔市场售价:7320元/盒(5mg/粒)、6153元/盒(1mg/粒)适应症:三线及以后治疗晚期结直肠癌患者。
研发药企:恒瑞医药市场售价:9960元/盒适应症:联合卡培他滨治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。
研发药企:复宏汉霖市场售价:1398元/瓶(100mg/10ml)适应症:复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际⼯作分类B、C 和D 亚型的B 细胞⾮霍奇⾦淋巴瘤)的治疗。
驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤,严重威胁人们的健康。
近年来,肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗,引领肿瘤的精准治疗模式。
对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer,NSCLC) 患者,多种程序性死亡受体 1( programmed death 1,PD-1) 和程序性死亡配体 1( programmed death-ligand 1,PD-L1) 抑制剂取得显著疗效,在晚期NSCLC 一线、二线治疗中获得适应证,并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局,使得“chemo- free”有望成为可能。
免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时,也对肺癌治疗方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。
20n 年 Nature 发表的《Cancer immunotherapy comes of age》点燃了免疫治疗的燎原之火,众多研究陆续推出,主要集中于程序性死亡受体1( programmed death 1,PD-1) 、程序性死亡配体1( programmed death-ligand 1 PD-L1)和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T lympho- cyte-associated antigen 4,CTLA-4) 抑制剂。
自 2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来,PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗中的主力军,在癌症治疗领域备受瞩目。
2014 年美国食品药品监督管理局( Federal Food and Drug Adminstra- tion,FDA) 首先批准pembrolizumab 和nivolumab用于晚期黑色素瘤治疗,其适应证不扩大。
其中,对非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer NSCLC)治疗的不断探索:从二线到一线,从晚期到局部晚期再到早期,从单药到联合,从泛人群到精准治疗,使得免疫治疗遍地开花。
经验交流63青年型肺癌的临床和基因表型特征研究现状潮力格尔1,彻力格尔2# (1.内蒙古民族大学附属医院,内蒙古自治区通辽市 028007 ;2.科尔沁右翼中旗蒙医医院,内蒙古自治区兴安盟 029400)摘要:我国肺癌人均发病年龄约为72岁,若年龄在18~40岁,临床称为青年肺癌,其占患肺癌者总数的5%左右[1]。
与一般的肺癌相较而言,青年肺癌的起病十分隐匿,临床体征不显著,通常情况下较难发现,当被察觉时病情已处于疾病末期,且大部分患者病变部位附近的淋巴转移活跃度高,且会出现向远处转移现象[2]。
然而,大部分青年肺癌患者为单器官发生病灶转移,少数为多个器官发生病灶转移。
现阶段,经过大量临床医疗研究发现,青年肺癌的基因表型特征有着一定的特异性,其癌变的驱动基因突变丰度相对很高,并与其临床具体表征、治疗预后存在紧密联系[3]。
近几年,青年肺癌一直是整体医学领域关注重点,本文就青年肺癌及其基因性状的特点作一综述,以期为后期青年肺癌的临床治疗、研究提供参考。
关键词:青年;肺癌;干预;基因表型特征肺癌为异质性疾病,其在世界范围内有着较高患病率与死亡率,对国民的生命健康构成较大威胁。
肺癌的产生、病程进展、病灶部位的转移等各项因素非常复杂,通常与肿瘤细胞自身、肿瘤微环境因素具有相关性[4]。
大部分肺癌的癌变细胞为肺上皮细胞,其由人体上皮细胞损伤引起的癌变细胞无限增殖,严重时将快速转移至胸腔、肺门淋巴和远端器官,如脑、肝、肾脏等。
2021年数据统计,全世界约有1950万肺癌新患病例与980万肺癌死亡病例;到2022年,全球将会比去年增加222万新肺癌病例与170万肺癌死亡病例。
其中,我国肺癌新病例占据约35%,死亡病例约占37.8%。
此外,在所有肺癌患者中,男性远多于女性,各自占比为2.20:1[5]。
基于上述,临床对青年肺癌病症行进一步研究,探索其本身和微环境对癌变分子的发病机制认知,帮助肺癌患者提高生存质量和时间,为肺癌诊断和治疗提供重要的理论依据。
拉曼光谱检测技术在早期肺癌诊断方面的研究进展田笑如;张毅【摘要】肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,5年生存率仅18%,伴有远处转移的患者则为5%,而Ⅰ期非小细胞肺癌患者5年生存率最高达77.9%,因此肺癌的早诊早治是改善预后的关键.拉曼光谱技术作为一种非侵入性的检测技术,可实现对癌变组织与正常组织之间分子水平结构差异的检测,从而可用于肺癌的早期诊断.该文综述了拉曼光谱检测技术结合不同组织或体液样本在早期肺癌诊断方面的研究进展.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2018(021)007【总页数】5页(P560-564)【关键词】肺肿瘤;早期诊断;拉曼光谱【作者】田笑如;张毅【作者单位】100053北京,首都医科大学宣武医院胸外科;100053北京,首都医科大学宣武医院胸外科【正文语种】中文肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,全球年新发肺癌患者约182.5万人,死亡160万人[1],而中国年肺癌新发及死亡人数则分别为约78.1万和62.6万[2]。
数据显示肺癌患者5年生存率低至18%,伴有远处转移的患者则为5%[3]。
究其原因,早期肺癌多无明显临床表现,多数患者发现肺癌时已至晚期,错失最佳治疗时机,预后不佳。
有研究表明I期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)肺癌患者5年总生存期(overall survival, OS)能达到73.5%-77.9%,5年无病生存(diseasefree survival, DFS)率为65.5%-72.7%[4]。
因此,早期肺癌诊断对于提高肺癌早治率,降低患者死亡率非常重要。
目前临床常用早期肺癌诊断方法包括血肿瘤标志物、胸部X线片、胸部计算机断层扫描(computed tomography, CT)、纤维支气管镜、支气管超声引导下针吸活检术、经皮肺穿刺活检等,在早期肺癌诊断方面表现出了很好的临床效用,但或多或少存在敏感度差、准确率低、成本高、周期长、有创等问题。