第二十二章 解热镇痛抗炎药

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第二十二章解热镇痛抗炎药、抗风湿病药与抗痛风药第一节解热镇痛药1、解热镇痛抗炎药:亦称非甾体类抗炎药(NSAIDs)是一类具有解热、镇痛作用,绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。

2、糖皮质激素(甾体类抗炎药)也具有很强的抗炎作用3、其他具有抗炎作用的药物还包括H受体拮抗药、部分抗风湿病药和抗痛风药4、按照化学结构,NSAIDs分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、邻氨基苯甲酸类和芳基烷酸类,其中苯胺类基本不具有抗炎和抗风湿作用5、抑制花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶(COX,亦称环氧酶),使前列腺素(PGs)合成减少,是NSAIDs解热、镇痛、抗炎的共同作用机制[药理作用及作用机制](1)解热作用:NSAIDs仅对内生致热原所致发热有效,而对脑室内直接注射微量PGE,所致发热无效,说明其解热作用机制是抑制了下丘脑COX,阻断PGE,合成使体温调节中枢的体温调定点恢复正常(2)镇痛作用:主要用于组织损伤或炎症引起的疼痛,如关节痛、肌肉痛、头痛、痛经和癌症疼痛等,NSAIDs通过抑制外周病变部位的COX,使PGs合成减少而减轻疼痛。

具有中等程度的镇痛作用,对慢性钝痛有效;对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛无效。

长期应用不产生成瘾性。

(3)抗炎作用:NSAIDs多数药物具有较好的抗炎作用,而苯胺类药物几乎不具有抗炎作用[不良反应]NSAIDs包括选择性和非选择性COX抑制剂,均具有以下相似的不良反应:(1)中枢神经系统:头痛、耳鸣、头晕等。

(2)心血管系统:水钠潴留性高血压、水肿,偶见充血性心力衰竭(3)胃肠道:使用非选择性COX抑制剂时,常见上腹痛、畏食、恶心、呕吐等不良反应,偶见上消化道溃疡或出血(4)血液系统;偶见血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少症、再生障碍性贫血。

(5)肝损伤和肾损伤:所有NSAIDs均可能具有肾毒性,所有NSAIDs均可能诱发肝毒性,轻者出现肝、肾功能异常,严重者出现肝衰竭或肾衰竭(6)其他:哮喘、各种皮疹、瘙痒(7)在非选择性NSAIDs中,吲哚美辛和托美丁的不良反应多见,双水杨酯和布洛芬毒性最小一、水杨酸类阿司匹林aspirin阿司匹林(乙酰水杨酸)1893年合成,至今110余年,仍不断发现其新的药理作用和临床用途。

[药动学]1、口服后易从胃和小肠上部吸收,被胃肠黏膜、血浆、红细胞和肝脏的酯酶迅速水解,产生水杨酸,故阿司匹林的t1/2仅有15分钟左右2、水杨酸与血浆蛋白结合率为80%~90%,体内水杨酸盐约25%被氧化代谢,约25%以原形由肾脏排泄,其余与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后随尿液排出。

3、阿司匹林用量直接影响血中代谢物水杨酸盐含量及其t1/2(1)用量少于1g时,代谢物水杨酸盐按一级动力学消除,t1/2为3~5小时(2)用量大于1g时,血中水杨酸盐含量明显增加,机体消除能力达饱和状态,按零级动力学消除,延长为15~30小时,当血中水杨酸盐浓度下降到一定水平时,又转为一级动力学消除[药理作用与临床应用]1、阿司匹林是不可逆性COX抑制剂(1)解热镇痛与抗炎抗风湿:用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症患者的轻、中度疼痛。

抗风湿用量比解热镇痛剂量高1~2倍,最好用至最大耐受量(每日口服3~4g) (2)抗血栓:血栓素A(TXA))是诱发血小板聚集和血栓形成的重要内源性物质。

小剂量阿司匹林即能不可逆性抑制血小板的COX,由于成熟血小板不再合成新的COX,受药物影响的血小板永久性丧失了合成TXA,的功能,机体需要新的血小板生成(需8~10日恢复至正常),此即阿司匹林抗血栓形成的机制。

大剂量阿司匹林也同时抑制血管内皮细胞合成PGI,而促进血小板聚集和血栓形成。

故常采用小剂量阿司匹林(75~150mg/d)预防血栓形成,治疗缺血性心脏病和心肌梗死(心肌梗死风险下降20%~25%),降低其病死率和再梗死率;也可用于心绞痛、血管或心脏瓣膜形成术、心房颤动、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等,预防栓塞。

(3)其他:1)5年规律性服用小剂量阿司匹林降低结肠癌风险50%2)阿司匹林可预防阿尔茨海默病的发生,并与用药量有关3)治疗放射诱发的腹泻,驱除胆道蛔虫。

[不良反应]短期服用,不良反应少;长期大量用于抗风湿治疗则不良反应增多。

(1)胃肠道反应:与抑制胃黏膜PGL和PGE,合成有关,因为内源性PGI和PGE,具有保护胃黏膜的作用。

应餐后服用,同服抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。

(2)出血和凝血障碍:小剂量抑制血小板聚集,造成出血时间延长。

长期或大剂量使用该药还可抑制凝血酶原生成,从而导致出血时间和凝血时间延长,易引起出血;维生素K可以防。

肝功能不全、凝血酶原合成功能低下者慎用。

手术前一周停用阿司匹林。

(3)水杨酸反应:阿司匹林剂量过大(5g/d)或敏感者可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣视力及听力减退,严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥,上述症状总称为水杨酸反应,出现应立即停药,加服或静脉滴注碳酸氢钠,碱化尿液加速药物排泄。

(4)过敏反应:偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。

(5)阿司匹林哮喘:指某些哮喘患者服用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮喘,称“阿司匹林哮喘”。

它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应,而是由于药物抑制了COX,使PGs合成受阻,导致通过脂加氧酶途径生成的白三烯增多,引起支气管痉挛,诱发哮喘。

肾上腺素可部分对抗阿司匹林所致的支气管收缩。

(6)瑞夷综合征:病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后,偶致瑞夷综合征,表现为肝损害和脑病,可致死。

病毒感染时应慎用。

[禁忌证]胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹。

二氟尼柳diflunisal1、口服吸收完全,2~3小时达峰,血浆蛋白结合率达99%,体内药物的90%以葡萄糖醛酸结合物形式排泄,t1/2为8~12小时2、抗炎作用强于阿司匹林,但解热作用很弱,主要用于轻、中度疼痛,该药500mg相当于阿司匹林650mg的镇痛效果。

3、也可用于骨关节炎、类风湿关节炎,1g相当于阿司匹林4g的效果4、不良反应发生率3%~9%,可见恶心、呕吐、腹痛、头晕和皮疹等。

二、苯胺类对乙酰氨基酚acetaminophen(扑热息痛)当患者无须抗炎治疗时,对乙酰氨基酚是治疗轻、中度疼痛的最重要的止痛药之一。

[药动学]1、口服易吸收,0.5~1小时达峰。

2、常用临床剂量下,绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物,t1/2为2~4小时。

较高剂量时,上述结合反应达饱和后,少量药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为有肝毒性的对乙酰苯醌亚胺;治疗剂量时,肝脏谷胱甘肽与之结合而解毒。

长期用药或过量中毒导致体内谷胱甘肽被耗竭时,此毒性产物以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白质不可逆性结合,引起肝细胞、肾小管细胞损伤[药理作用]1、解热作用和镇痛作用的强度与阿司匹林相似,几乎不具有抗炎和抗风湿作用,对血小板功能、凝血时间和尿酸水平亦无明显影响[临床应用]1、临床用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等2、阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者可选用对乙酰氨基酚代替阿司匹林3、因其不诱发溃疡和瑞夷综合征,儿童因病毒感染引起发热、头痛,需使用NSAIDs时,应首选对乙酰氨基酚4、本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。

[不良反应]治疗量且疗程较短时,很少产生不良反应。

三、吡唑酮类安乃近metamizole sodium1、氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物,解热镇痛作用快而强2、口服吸收完全,2小时内达峰3、临床主要用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等;也用于发热时的解热,一般不作首选药,仅在急性高热又无其他有效解热药可用的情况下,紧急退热,不宜长期使用。

4、胃肠道不良反应较小,但可引起粒细胞缺乏症,发生率约1.1%,严重时可致死,也可诱发再生障碍性贫血,偶见过敏性休克。

四、吲哚乙酸类吲哚美辛indomethacin(消炎痛)[药动学]1、口服吸收迅速完全,2小时达,吸收后约90%与血浆蛋白结合2、主要经肝脏去甲基代谢,代谢物从尿、胆汁、粪便排泄,10%~20%以原形由尿排泄,t1/2为2~3小时。

丙磺舒可通过抑制药物由肾脏和胆汁排泄而延长其t1/2。

[药理作用]1、是最强的COX抑制剂之一;其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林;除抑制COX外,亦可抑制磷脂酶A和磷脂酶C,抑制中性粒细胞迁移以及T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖。

[临床应用]临床主要用于急性风湿性及类风湿关节炎。

对骨关节炎、强直性脊柱炎(阿司匹林的作用最弱)、癌症发热及其他不易控制的发热也有效。

[不良反应]多见,发生率35%~50%,20%的患者须停药。

(1)胃肠道:恶心、呕吐、腹泻,诱发或加重溃疡,严重者发生出血或穿孔。

(2)中枢神经系统:15%~25%患者可发生头痛、眩晕;偶见精神异常等。

(3)造血系统:引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等。

(4)过敏反应:常见皮疹,严重者发生哮喘。

“阿司匹林哮喘”者禁用。

五、邻氨基苯甲酸类双氯芬酸和醋氯芬酸属邻氨基苯甲酸衍生物,均能抑制COX,具有解热、镇痛和抗炎作用。

双氯芬酸diclofenac(双氯灭痛)1、欧洲最常用的非选择性NSAIDs,COX-2选择性抑制剂芦米考昔是其衍生物2、口服吸收迅速,首关效应显著,生物利用度为50%,T1/2仅1.1小时3、主要在肝脏代谢,代谢产物随尿液(65%)和胆汁(35%)排泄4、该药具有降低中性粒细胞内游离花生四烯酸水平的作用5、临床用于风湿性和类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的长期对症治疗;也可短期用于肌肉骨骼疼痛、术后痛和痛经等6、不良反应发生率为20%,其中2%的患者需停药,大剂量或长期使用时偶见溶血性贫血、骨髓抑制和暂时性肝、肾功能异常,应用与米索前列醇或奥美拉唑联合的复方制剂,可降低药物的胃肠道不良反应发生率醋氯芬酸aceclofenac1、临床适应证同双氯芬酸2、与双氯芬酸相比,醋氯芬酸具有起效快、临床疗效更好、不良反应发生率低的特点3、其胃肠道不良反应的发生率低于蔡普生、双氯芬酸和吲哚美辛,服用醋氯芬酸患者的消化道溃疡发生率分别为上述3种药物的1/2、1/4和1/7六、芳基烷酸类布洛芬ibuprofen(异丁苯丙酸)1、布洛芬是苯丙酸的衍生物,口服吸收完全,1~2小时达峰,血浆蛋白结合率大于99%2、主要经肝脏代谢,代谢物由尿液排泄,t1/2为2小时3、该药解热、镇痛和抗炎作用强,2.4g布洛芬的抗炎效果与4g阿司匹林相同4、临床主要用于风湿性及类风湿关节炎,也可用于一般性解热、镇痛5、主要特点是疗效与阿司匹林相似,而严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美辛;对于因消化道不良反应而无法耐受NSAIDs的患者,可服用布洛芬。