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背景知识提炼1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因（1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。
[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知]（2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。
[1]*小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。
[2]*对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。
2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一（1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。
[2],[4]（2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。
[3]第三题核心回答1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算：0小时，MTX浓度不低于700μmol/l；24小时，MTX浓度不高于10μmol/l；48小时，MTX浓度不高于1μmol/l；72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。
[2]2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义：（1）治疗指数低（2）存在不良反应（3）存在排泄延迟（4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大）（5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。
相关具体描述：大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。
由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。
且不同人体内代谢个体差异显著。
[4]在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。
269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
DOI:10i0366/ji issn・1773-5323・0021i06010•综述.大剂量甲氨蝶吟治疗急性淋巴细胞白血病中甲酰四氢叶酸钙解救的研究进展陈兆鑫急性淋巴细胞白血病(ochio lympPoOlastle lenkemm,ALL)是儿童时期常见的血液系统恶性肿瘤，大约占儿童急性白血病的82%7]。
随着诊断分型技术的提高以及治疗方案的改进，目前ALL患儿长期无事件生存率(owOWmo sumivai,EFS)高达97%[I]o系统化疗是各项治疗手段的基础，大剂量甲氨蝶吟(PmhOoso methotrexate；HD-MTX)作为巩固治疗中最重要的化疗药物，应用于防治髓外白血病，极大提高了疾病缓解率7]。
然而HD-MTX同时可能引发严重的骨髓抑制以及多脏器功能衰竭等毒副作用，合理的甲酰四氢叶酸钙t calcium Alinaio；CF)解救是保证患者生命安全最主要的措施7]o本文就ALL治疗中大剂量甲氨蝶吟联合甲酰四氢叶酸钙解救(high O ose methotrexato-calcium folinate-rescue,HD-MTXOFR)的国内外研究进展进行综述。
1HD-MTX的药理机制及毒副作用甲氨蝶吟(methotrexate；MTX)是一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药物。
MTX与叶酸的化学结构相似,其与二氢叶酸还原酶t diOyPpAlaio rebuctaso；DHFR)的亲和力是二氢叶酸(dmyPmfolato,DHF)的1000倍⑷，可阻止体内DHF转变为四氢叶酸(tetuhydmfolate；THF),使一碳单位形成减少，进而抑制肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成。
MTX作为抗肿瘤药物在临床应用中多推荐使用大剂量治疗，即单次用量比常规剂量(W59mo/m2)大20倍以上7]o高浓度的MTX有利于克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，同时可以透过血脑屏障和血睾屏障,对髓外白血病的防治具有积极意义。
大剂量甲氨喋呤与亚叶酸钙解救疗法的毒副作用观察及护理卢平
【期刊名称】《中华现代护理杂志》
【年(卷),期】2001(007)007
【摘要】通过对27例大剂量甲氨喋呤与亚叶酸钙解救(HD-MTX-CF-R)疗法治疗恶性肿瘤的毒副作用观察及护理,认为,严格认真的执行医嘱;切实做好用药前后的健康宣教;密切现察用药后的毒副作用,并及时采取应对措施,将有效地降低毒副作用的发生,降低死亡率.
【总页数】2页(P44-45)
【作者】卢平
【作者单位】湖南省肿榴医院二病雪,
【正文语种】中文
【中图分类】R45
【相关文献】
1.大剂量甲氨喋呤与亚叶酸钙解救疗法床头提示卡的制作与使用 [J], 戴安娜;郑丽芳
2.大剂量甲氨喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病中毒副作用的观察 [J], 刘景珍;岳晓萍;于新桥
3.大剂量甲氨喋呤与亚叶酸钙治疗骨肉瘤的临床护理 [J], 冯星玲
4.大剂量甲氨蝶呤应用亚叶酸钙解救的疗效观察 [J], 刘夏优
5.大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识 [J], 中国临床肿瘤学会(CSCO); 中国临床肿瘤学会抗白血病联盟; 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟
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269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
1.2CF解救的必要性和机理HD-MTX的抗肿瘤疗效明显高于常规剂量（≤500mg/m2），但同时毒性更大，以神经毒性表现最为突出。
MTX的毒性大小与高浓度药物在血中持续时间长短呈正相关，即时间愈长，毒性愈大。
此外，MTX治疗疗效指数低，个体化差异大。
因此，必须有严格的水化、碱化、CF解救、MTX血清浓度监测及不良反应处理等一系列措施，其中CF解救是保证患者生命安全的最主要措施。
使用CF能解救致死剂量MTX作用下的正常组织细胞，减少MTX对正常细胞的杀伤作用，降低发生严重骨髓抑制、肝、肾和神经毒性，最重要的是正确掌握应用CF解救的时间和剂量，由此才能安全地应用HD-MTX治疗。
2HD-MTX-CFR的药物剂量、输注方法及其水化、碱化2.1MTX的药物剂量和剂量强度的关系Cmax和AUC显示良好的线性相关。
Cmax与组织治疗反应率和肿瘤治疗的缓解率有关，AUC则多与药物不良反应密切相关。
合理的Cmax（700～1000µmol/L）和AUC［4000～7000µmol/（L×h）］提示更高的组织有效率，并且临床严重不良反应发生率低；而高于12000µmol/（L×h）的AUC显著提高了严重毒性反应的发生，且这类毒性反应与Cmax无关。
2.2MTX剂量及联合用药推荐淋巴系统肿瘤对MTX较骨肉瘤敏感，HD-MTX为ALL和非霍奇金淋巴瘤（non-NHL）治疗方案中不可缺少的组成部分，剂量范围是1～8g/m2。
MTX 总量的1/10在30min内静脉滴注，以期达到MTX血清峰浓度，其余9/10在23.5h内滴注，保持MTX血清稳态浓度。
低危NHL推荐MTX1g/m2，静脉滴注，MTX总量在6h内滴完即可。
2.3HD-MTX-CFR输注方法与水化、碱化HD-MTX-CFR方案对尿量和尿液pH值均有严格要求。
通过水化达到合适的尿量和尿液pH值建议为水化液体总量推荐每日2500～3500mL/m2，至少于MTX静滴前12h开始水化，并持续至MTX静滴结束后24～48h。
碱化尿液建议使用碳酸氢钠注射液，常规剂量是每升水化液体中含5%碳酸氢钠注射液65～80mL。
3MTX的血清药物浓度监测及常规CF解救3.1常用MTX血药浓度测定法的原理各种分析测试方法的优缺点汇总，见表1。
3.2各监测点药物浓度值的临床意义及常规CF解救方案3.2.1各监测点药物浓度值的临床意义血药峰浓度即MTX静脉滴注即将结束时的浓度，被认为与治疗效果有关。
在成人ALL的治疗中，研究认为血药峰浓度48µmol/L才能发挥最佳的抗肿瘤效果。
在骨肉瘤治疗中有研究表明，MTX峰浓度超过700µmol/L的患者拥有更好的组织学反应和更高的5年生存率。
但药物峰值浓度若达到1500µmol/L以上，因为会导致严重的血液毒性和肝、肾毒性，不仅明显提高了用药风险，也使得后续治疗的依从性下降，单位时间内药物使用不足，从而对预后产生不良影响。
MTX血药浓度的监测时间点可以根据需要有所不同，建议至少必须每日监测1次，直至MTX血药浓度达到安全范围。
3.2.2常规CF解救方案尽管首次CF解救的时间因不同瘤种和使用剂量的不同而有所差异，但必须在开始MTX滴注后24～42h内或滴注结束后6～18h进行首次解救。
大部分的HD-MTX-CFR化疗方案推荐的CF剂量为12～15mg/m2，6h/次，共10～12次，CF用药途径建议选择静脉滴注或肌肉注射，无明显消化道反应患者也可以选择口服，但其疗效没有肌肉注射可靠。
对于MTX清除能力正常的患者，每次CF解救剂量达到10～15mg/m2时已经完全能够满足解救需求。
但对于肾功能不全患者，则需要适当提高CF的每次解救剂量来保证患者的安全。
3.3根据各监测点血药浓度的个体化解救方案3.3.1MTX排泄延缓的处理若临床发现MTX排泄延缓，可以通过充分水化、碱化尿液，增加CF解救的剂量和频率进行处理。
3.3.2CF解救的剂量和时间提高CF解救效率的方法通常为每次增加解救的给药剂量。
另外，CF解救可能存在有“过度解救”的担忧，虽然CF 解救主要针对正常细胞而非肿瘤细胞，但较高剂量的CF有可能影响抗肿瘤疗效，一项445例ALL患儿的治疗数据显示，将解救的CF剂量翻倍可导致肿瘤复发风险提高22%（95%CI：1%～49%，P=0.037）。
对于出现MTX延迟排泄或超高MTX血药浓度的情况下，建议根据个体化血药浓度指导CF解救用量和频次，可以根据MTX时间血药浓度-CF解救量列线图来确定CF用量和频次（图1）。
建议使用静脉滴注或者肌肉注射的给药方式，避免口服。
解救的终点同样为血浆MTX 浓度到达临床安全浓度值以下，即0.1µmol/L。
4HD-MTX-CFR剂量调整原则4.1年龄因素年龄50～60岁患者并非常规使用HD-MTX，不建议年龄≥60岁患者使用HD-MTX。
4.2疾病相关的因素建议临床谨慎使用的患者：合并肾病综合征，肝硬化，阻塞性黄疸、急、慢性肾病；有效循环血量减少的患者，如近端肾小管毒素增加、重吸收、远端肾小管尿流速缓慢致肾小球滤过率（GFR）下降；代谢紊乱未能纠正的患者，如低钾、低镁血症、低钙血症、高钙血症；碱性或酸性尿pH值；细胞色素P450系统及转运蛋白基因的突变。
4.3与治疗系统相关的因素MTX剂量超过患者的承受或具体给药计划不正确；CF解救、水化、碱化等措施不及时或时间、剂量把握不准。
5常见HD-MTX-CFR的不良反应防治及其护理措施5.1肝毒性的防治对于必须使用HD-MTX治疗的患者，下一个周期需待转氨酶和胆红素均恢复正常后才能用药，同时应调整MTX的剂量，MTX可在肝脏中滞留数月，因此产生蓄积毒性，多次应用HD-MTX后可能出现不同程度的肝硬化。
5.2消化道毒性的防治5.2.1消化道黏膜炎5.2.2恶心、呕吐的防治5.3肾脏毒性的防治一旦出现肾功能衰竭需要立即加大CF解救剂量并缩短CF解救时间。
5.3.1血液透析要求对于高MTX血药浓度者尽可能早采取高通血透，随时监测MTX浓度，必要时反复多次直至达到安全范围。
5.3.2药物治疗胸腺嘧啶脱氧核苷补充能够帮助正常细胞恢复DNA合成。
谷卡匹酶（glucarpidase，Voraxaze）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准解救HD-MTX中毒的药物，为重组羧肽酶G2，能够迅速降低MTX 血药浓度。
5.4血液学毒性的防治临床表现为白细胞减低、贫血和血小板减低。
白细胞减少的临床特征较其他化疗药物持续时间长，可能出现2个最低点。
与其他化疗药物的血液毒性一样，绝大多数患者无需预防性应用粒细胞集落刺激因子（GCSF）、重组人血小板生成素（TPO）等细胞因子，仅在出现各系减低或有减低趋势时使用。
5.5肺毒性的防治目前尚无有效的预防措施，治疗亦无明确的特定药物，主要以积极对症治疗为主。
5.6神经毒性的防治5.7皮肤、口腔黏膜毒性的防治6HD-MTX-CFR的临床应用6.1儿童血液肿瘤6.1.1急性淋巴细胞白血病（ALL）6.1.2恶性淋巴瘤6.1.3髓母细胞瘤6.2成人血液肿瘤6.2.1ALL治疗方法推荐1/3剂量静脉滴注1h，之后2/3剂量静脉滴注23h。
应用HD-MTX-CFR时应进行血清MTX浓度监测。
CF解救开始时间在MTX 输注开始后36h，CF剂量25～50mg/m2，q6h，至血清MTX浓度0.1µmol/L，或低于0.25µmol/L时结合临床情况可停止解救或延长解救。
6.2.2原发中枢神经系统淋巴瘤目前，在联合化疗中推荐的HD-MTX剂量为3.5g/m2，该剂量患者的耐受性和有效性较好。
输注速度则推荐3～4h快速输注。
CF解救在HD-MTX开始输注24h后进行，首次剂量25～50mg，之后25mg，q6h，至MTX血清浓度低于0.1µmol/L。
6.2.3NK/T细胞淋巴瘤SMILE方案为治疗NK/T细胞淋巴瘤首选方案之一，包括地塞米松、MTX、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷。
6.2.4高侵袭性淋巴瘤Hy-per-CVAD+M/A方案为治疗高侵袭淋巴瘤首选方案之一，其方案为HD-MTX-CFR联合大剂量阿糖胞苷。
6.3骨肉瘤目前，HD-MTX主要化疗方案为IOR/0S-2、COSS80和IOR/0S-N5方案等。
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