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仿制药研发流程解析仿制药指的是通过对已经上市的原研药进行研究复制，具有与原研药相同的活性成分、药理作用、适应症和剂型等相似特征的药物。
仿制药的研发流程相对复杂，包含多个环节和步骤。
以下是一个对仿制药研发流程进行解析的详细说明。
第一阶段：研究规划和确定1.研究目标确定：选定要研发的原研药，根据国内药物市场和竞争现状，制定相关研究目标。
2.研究规划：制定详细的研究计划，包括研究方法、时间、费用等。
3.资源配置：确定研究所需的各种资源，包括研究团队、实验设备、药物原料等。
第二阶段：文献研究和药物获取1.文献研究：对与原研药相关的文献进行深入研究，了解其药理作用、化学结构、药代动力学等相关信息。
2.药物获取：获得原研药，可以通过购买、委托生产等方式获得。
第三阶段：质量与一致性研究1.质量研究：对原研药进行质量研究，包括物理性质、化学性质、纯度等方面的测试，确保仿制药的质量符合要求。
2.一致性研究：通过对原研药和仿制药的比较研究，验证仿制药与原研药在药效、生物等方面的一致性。
第四阶段：制剂开发1.剂型选择：根据原研药的剂型和市场需求，确定仿制药的剂型。
2.成分选择和配方设计：根据原研药的成分和配方，设计仿制药的成分和配方。
3.制剂工艺开发：根据设计的配方，开发制剂工艺，包括原料的加工、配方的配制、制剂的制备等。
4.质量控制：制定质量控制标准，确保仿制药的质量符合要求。
第五阶段：临床试验1.申报临床试验：根据国家药物监管机构的规定，申报临床试验。
2.临床试验设计：设计临床试验方案，包括试验目标、试验方法、样本大小等。
3.招募试验对象：根据试验方案，招募符合条件的试验对象。
4.临床试验实施：按照临床试验方案，进行试验药物的给药和治疗，并记录试验数据。
5.临床试验数据分析：对试验数据进行统计分析，评估仿制药的疗效和安全性。
第六阶段：申报和审批1.申报荷尔蒙研究和申报药品注册：根据临床试验结果，编写荷尔蒙研究报告和药品注册申请，并提交给国家药物监管机构进行审批。
中国医药生物技术2018年10月第13卷第5期Chin Med Biotechnol, October 2018, V ol. 13, No. 5 451activated by angiogenic signals and is essential for capillary tube formation. Blood, 2001, 97(3):652-659.[28]Pasqualini R, Koivunen E, Kain R, et al. Aminopeptidase N is areceptor for tumor-homing peptides and a target for inhibiting angiogenesis. Cancer Res, 2000, 60(3):722-727.[29]Gao JJ, Xue X, Gao ZH, et al. LYP, a bestatin dimethylaminoethylester, inhibited cancer angiogenesis both in vitro, and in vivo.Microvasc Res, 2011, 82(2):122-130.[30]Li S, Wang F, Wang XY, et al. Effect of ubenimex combined withradiotherapy or chemotherapy on immune functions of malignant tumors: a meta-analysis. Pharma J Chin PLA, 2016, 32(5):462-465, 479. (in Chinese)李莎, 王芳, 王晓燕, 等. 乌苯美司联合放化疗对恶性肿瘤患者免疫功能影响的Meta分析. 解放军药学学报, 2016, 32(5):462-465, 479.[31]Meng H, Sun X, Nian JY, et al. Ubenimex combined withchemotherapy in the treatment of malignant tumor: a systematic review. China Pharm, 2017, 28(24):3387-3390. (in Chinese)孟慧, 孙旭, 念家云, 等. 乌苯美司联合化疗用于恶性肿瘤的系统评价. 中国药房, 2017, 28(24):3387-3390.[32]Shibuya K, Hayashi E, Abe F, et al. Enhancement of interleukin 1 andinterleukin 2 releases by ubenimex. J Antibiot (Tokyo), 1987, 40(3): 363-369.[33]Lkhagvaa B, Tani K, Sato K, et al. Bestatin, an inhibitor foraminopeptidases, modulates the production of cytokines and chemokinesby activated monocytes and macrophages. Cytokine, 2008, 44(3):386- 391.[34]Lv J, Zou L, Zhao L, et al. Leukotriene B4-leukotriene B4 receptoraxis promotes oxazolone-induced contact dermatitis by directing skin homing of neutrophils and CD8+ T cells. Immunology, 2015, 146(1):50-58.[35]Yamashita M, Wada H, Eguchi H, et al. A CD13 inhibitor, ubenimex,synergistically enhances the effects of anticancer drugs in hepatocellular carcinoma. Int J Oncol, 2016, 49(1):89-98.[36]Li W, Yao ZQ, Liu ZQ, et al. Clinical effect of ubenimex capsulescombined with SOX chemotherapy on treatment of advanced gastric cancer. Prog Mod Biomed, 2017, 17(23):4495-4497, 4470. (in Chinese)李炜, 姚忠强, 柳仲秋, 等. 乌苯美司胶囊联合SOX化疗对晚期胃癌患者的临床疗效研究. 现代生物医学进展, 2017, 17(23):4495- 4497, 4470.[37]Hirano T, Kizaki M, Kato K, et al. Enhancement of sensitivity bybestatin of acute promyelocytic leukemia NB4 cells to all- trans, retinoic acid. Leuk Res, 2002, 26(12):1097-1103.[38]Cao BS, Ji LY, Wang HX, et al. Effect of ubenimex, a CD13 inhibitor,on the chemosensitivity of A549 cells to cisplatin. Chin J Clin Oncol, 2012, 39(22):1778-1782. (in Chinese)曹宝山, 姬利延, 王荟霞, 等. CD13抑制剂乌苯美司对A549细胞顺铂敏感性的影响及其机制. 中国肿瘤临床, 2012, 39(22):1778- 1782.·信息站点·国家药审中心发布《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）》为贯彻中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42 号）、国务院办公厅《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》（国办发〔2018〕20 号）精神，促进仿制药研发，完善仿制药注册申请的技术标准，保证商业化生产批次样品与生物等效性研究批次样品质量与疗效的一致性，国家药审中心起草制定了《注册分类4、5.2 类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）》，予以发布。
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。
替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
口服固体制剂仿制药药学研发分析发布时间：2023-07-03T12:47:14.115Z 来源：《中国医学人文》2023年3月3期作者：杜超宇1 邢宝来2[导读]口服固体制剂仿制药药学研发分析杜超宇1 邢宝来2（1国药集团工业有限公司廊坊分公司；河北廊坊065001； 2北京金城泰尔制药有限公司；北京101300）摘要：本文对口服固体制剂仿制药研发过程中的药学研发评价指标、被仿制药品的选择依据等进行介绍。
在此基础上，本文围绕研发前的药学资料查询、体外溶出曲线分析、与原研产品有关物质的全面分析等口服固体制剂仿制药药学研发内容展开分析，希望为相关工作人员提供一定的参考。
关键词：口服固体制剂；仿制药；药学资料查询；体外溶出曲线；原研产品引言：受发展先后顺序的影响，发展中国家与发达国家相比，在方方面面均存在“后发劣势”。
比如我国白血病患者为了维持生命，一度只能依靠“天价进口药”格列卫。
该药之所以贵到令人咋舌的程度，其中一个重要原因是，只有国外极个别制药企业能够生产、销售。
所谓“物以稀为贵”，导致很多药品价格极高。
但药品毕竟具有特殊性，不能完全适用商业运作规律。
因此，很多国家开始研制“仿制药”，希望使广大人民群众均在患病时“有药可依”。
1.口服固体制剂仿制药研发要素分析1.1口服固体制剂仿制药的药学研发评价指标在研发仿制药的过程中，首先需要界定几个概念。
其一，仿制药。
只有达到一定标准的药物才能被划归“仿制药”的范畴。
具体标准是：与被仿制的药物相比，成分、剂型、给药途径、治疗作用等均应相同或相似程度达到一定标准[1]。
其二，参比制剂。
在研发仿制药时，针对仿制药的质量、疗效进行“一致性评价”时，需要一种“对照药品”。
这种对照药品在无特殊情况下一般选择被仿制的药品且其处方工艺的合理性、质量的稳定性、疗效的确定性都应达到一定要求。
其三，原研药品。
是指在国外首个获准上市，安全性完整且充分，具有有效性数据的药品。
进行口服固体制剂仿制药研发时，技术层面的核心评价指标有两个，分别为“溶出曲线”和“杂质谱”。
口服固体制剂研发流程第一步：目标设定在开始研发之前，需要明确口服固体制剂的目标，包括药物的性质、剂量、给药频率等。
这些信息将指导后续的配方设计。
第二步：药物特性评估在配方设计之前，需要对药物进行特性评估，以确定药物的溶解度、稳定性、生物利用度等参数。
这些信息对于制剂设计和药效评估至关重要。
第三步：药物前处理药物前处理是指将药物处理成适合制剂的形式。
这可以包括研磨、粉碎、干燥等工艺步骤。
前处理的目的是增加药物的溶解度、稳定性和制剂的均一性。
第四步：配方设计根据药物的特性和目标设定，制定合适的配方。
配方设计时，需要考虑选用适当的载体、增稠剂、溶剂等，以保证药物的溶解度和稳定性，并提高制剂的加工性。
第五步：制剂制备制剂制备是指将配方中的所有原料按照一定的工艺进行混合、加工和成型。
根据不同的制剂形式，制备工艺也会有所不同。
例如，片剂可以采用湿法制备、热压制备或直接压片制备等方法。
第六步：性能评估制剂制备完成后，需要进行性能评估。
性能评估包括药物的溶解度、释放度、稳定性等的测定，以及对制剂的外观、尺寸、重量等进行检验。
评估结果将指导后续的优化和改进。
第七步：稳定性研究稳定性研究是指对制剂的稳定性进行长期和加速实验，以判断制剂的贮存寿命和适宜条件。
稳定性研究不仅可以评估药物在制剂中的稳定性，还可以检测制剂与包装材料之间的相互作用。
第八步：生物利用度评估生物利用度评估是口服固体制剂研发的重要环节。
通过体内药物动力学和药效学实验，评估制剂在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
第九步：质量控制质量控制是口服固体制剂研发的最后一步。
通过建立合理的质量标准和质量控制方法，确保制剂的质量稳定和一致性。
以上就是口服固体制剂研发的主要流程。
通过逐步的研究和优化，可以得到满足治疗需求的高质量口服固体制剂。
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读制剂处方工艺开发是药物研发和生产的重要环节，它涉及到药物的合理配方设计、工艺流程优化和质量控制等多个方面。
本文将对制剂处方工艺开发的流程和关键点进行解读。
制剂处方工艺开发的流程通常包括以下几个步骤：1. 药物特性评估：首先需要对所研发的药物进行全面的特性评估，包括药物的物理化学性质、药动学特点、药物相容性等。
这些评估结果对后续的工艺开发和质量控制有重要指导意义。
2. 配方设计：基于药物特性评估的结果，设计切实可行的药物配方。
合理的配方应该考虑到药物的溶解度、稳定性、可制备性等方面。
常见的配方成分包括活性药物、辅料、流变剂、溶剂等。
3. 工艺流程开发：根据配方，开发适合的工艺流程。
该流程应该考虑到工艺条件、操作步骤、加工设备等因素。
在制剂过程中，需要注意的关键点包括溶解、混合、过滤、清洗、干燥等环节。
4. 质量控制方法开发：制剂处方工艺开发的关键之一是开发适用的质量控制方法。
这些方法可以包括理化指标测定、微生物检测、稳定性测试等。
质量控制方法的开发应该满足相关法规和标准的要求，并保证对药物质量的全面评估。
5. 试验批生产：在工艺流程和质量控制方法开发完成后，进行试验批生产。
通过验证试验批的质量指标，判定工艺流程和质量控制方法的可行性和可靠性。
关键点解读：制剂处方工艺开发的关键点有以下几个方面：1. 药物特性的准确评估：对药物特性进行准确的评估，为后续配方设计和工艺流程开发提供可靠依据。
2. 合理的配方设计：根据药物的特性和要求，设计合理的配方，确保药物的稳定性和可制备性。
3. 工艺流程的优化：优化工艺流程，确保流程的合理性、高效性和可扩展性。
关注关键环节，如溶解、混合、过滤等，确保工艺操作的准确性和稳定性。
4. 质量控制方法的可靠性：开发可靠的质量控制方法，确保准确、全面地评估药物的质量。
这些方法应符合法规和标准的要求，并具备良好的重复性和可操作性。
5. 试验批生产的验证：通过试验批生产，验证工艺流程和质量控制方法的可行性和有效性。
4 实验配方开发伊兹·坎弗和罗德里克·B·沃克南非格拉罕斯敦罗德大学药学系彼得·波斯坎纳箭头制药公司，克罗伊登，维多利亚，澳大利亚仿制药行业的配方科学家在开发仿制药口服固体剂型时发挥着非常重要的作用，这种剂型不仅需要在严格的可接受标准范围内匹配创新产品，而且还应规避限制性配方专利，这使得获得理想的仿制药产品极为困难。
随着创新者公司面临来自一般竞争，重要的是在特定药物产品的开发过程中获得的知识产权的价值方面要足够详细，以便申请配方专利。
他们的主要目标是尽可能防止仿制药产品进入市场，直到基本专利覆盖和后续配方专利保护的利益得到适当利用。
创新者公司还可以获得与用于生产活性药物成分（API）（1）的合成工艺相关的额外专利，这些专利包括：特定晶型（多晶型）（2）、处方（3）以及该药物与其他活性药物的组合，这些活性药物可能比单独使用的特定药物（4）、特定“使用”专利（5）和最近的“儿科排他性”（6）提供协同效益。
尽管文献中有大量的药物制剂，无论是定性的还是定量的，但令人惊讶的是，从生物等效的角度来看，配方科学家在寻找与创新产品相匹配的过程中挣扎，导致了失败的生物研究。
不能够与创新者匹配的可能原因很可能在于物料（7,8）的性质、所用赋形剂的配方组成（9,10）以及所采用的制造工艺等（11）。
表1列出了辅料对口服药品药动学参数的影响，明确表明了辅料对生物利用度和生物等效性的影响（12）。
从形态学的角度对活性成分进行表征是非常重要的。
不能过分强调粒径的作用，尤其是在降低溶解性和渗透性的原料药中（13）。
失败的生物等效性研究通常是由于粒径和分子量的问题。
相对较小的直径差为5毫米（有些情况下甚至更小），可以说明成功和失败之间的区别（14）。
制药公司已经申请了与粒径有关的专利，这一事实证明了该参数在制备有效药物产品中的重要性（15）。
同一化学实体（多晶型）的不同晶体形式，例如布洛芬（16），可具有不同的溶解性，如果使用了不正确的形式，则可能对生物等效性产生重大影响。
与多晶型相关的专利策略，只要它们经过深思熟虑并尽可能广泛，将继续为通用原料药制造商和配方科学家提供相当大的挑战。
药品生产商和配方科学家已经能够相当成功地应对大多数创新者的多形态策略，这一事实促使创新者制药公司制定更为详尽的专利策略来保护其知识产权。
表1给药后辅料对药动学参数的潜在影响。
改编自参考文献12-----------------------------------------------------------------稀释剂微晶纤维素崩解剂糖化淀粉钠肠衣醋酸纤维素助流剂滑石润滑油硬脂酸镁缓释剂甲基纤维素、乙基纤维素在所有情况下，这些影响可能是浓度或药物依赖性的。
符号表示：“增加=，减少=，=无效。
kA=吸收率，tmax=峰浓度时间-在激光束集中时间曲线下的面积为=。
原料药的形态非常重要，尤其是在活性成分低于配方20%的药品的直接压缩（干混）配方中。
世界各地的监管机构（尤其是食品和药物管理局）越来越意识到“混合样品”中活性成分的变化，以确定混合后活性分布的均匀性。
在最近的一份报告（17）中，缺乏足够的效力和/或含量均匀性被认为是召回固体剂型的主要原因，从监管角度来看，这引发了是否有足够的工艺控制（包括混合物）的问题。
均匀性测试和释放测试已经到位。
由于活性成分和赋形剂很少表现出可比的粒径/形状，组成成分将以其形态所决定的不同速率进入样品窃取者的“收集口”，这通常会导致混合物表现出相当大的活性。
n剂量变化（18），而所得片剂（压缩在配备F’低优化属性的现代压片机上，如送料机）将表现出非常令人满意的内容一致性（通常在标签声明的±5%范围内，伴随着相对标准偏差较低），这很容易符合相关的补偿要求。
因此，法律要求药品制造商提供其混合操作充分性的证据（19）。
监管当局要求混合均匀性和片剂/胶囊含量均匀性之间存在有意义的相关性，尽管在确定混合均匀性试验失败的几个报告中有数据。
由于样品尺寸、取样误差（搅拌器和漏斗中的位置和深度）、样品窃取设计和样品采集技术（20^22）。
因此，鼓励配方科学家寻求创新的取样技术，以克服取样偏差/差异归因于活性和赋形剂的形态差异。
由于食品和药物管理局指南文件（23）草案已被撤销，因此，产品质量研究所（PQRI）混合均匀性工作组（BUWG）发布了一项建议，以解决当前抽样技术的局限性。
该建议建议使用混合和剂量的分层抽样。
证明粉末混合物（24）充分混合的装置。
分层取样是指从一个批次内的不同位置，或从一个过程的不同阶段或周期中精心选择单元，以获得样品。
这种取样专门针对搅拌机中或整个压缩/填充操作中的位置，在这些位置中，含量均匀性规范有很高的不合格风险。
通常，与直接压缩相比，湿造粒和压实型配方中混合均匀性和药品含量均匀性之间的差异不太明显。
配方开发策略1．专利检索在仿制药行业的早期，一旦基本专利到期，仿制药公司就可以自由发布其版本的药品进入市场。
然而，在过去20年左右的时间里，创新者制药公司一直在寻求延长其产品寿命，最初专注于“工艺专利”（生产原料药的合成途径，包括可能产生的任何独特晶体形式）。
合成途径已被充分探索，并尽可能广泛。
索赔已登记。
领先的通用批量API制造商继续寻求合成不侵犯工艺专利的API。
尽管仿制药原料药生产商一度只生产非专利侵权活性药物，但许多人现在已自行申请专利，这一策略大大增加了其他原料药生产商在合成相同活性原料时面临的困难。
1.1配方专利在某些情况下，创新者制药公司有正当理由申请配方专利，特别是在特定赋形剂（或混合赋形剂）在释放或稳定性方面具有独特性（25）。
然而，一些制药公司申请专利，声称每种赋形剂众所周知，而且这些专利显然是可以接受挑战的。
在即时释放剂型领域中，将配方专利归档比在经修改/控制释放剂型中更为困难，在这种情况下，创新的解决方案被应用于修改活性药物的体外和体内释放特性，从而提供具有显著治疗优势的剂量方案。
阶段和改进患者依从性。
1.2组合专利组合专利是指与一种以上的活性成分组合在一起形成一种药物产品，即合成产品的专利。
与单独使用的每种活性成分相比，理想的表现出协同药理反应。
最早的一个。
这种组合的例子是复方新诺明，其中磺胺甲恶唑与甲氧苄啶联合。
最近的例子集中在减充血剂和抗组胺药的结合上，例如氯雷他定。
伪麻黄碱，抗生素组合，如阿莫西林和克拉维酸，乙酰基抑制剂和利尿剂，如依那普利。
氢氯噻嗪或培哚普利和吲达帕胺，以及抗高血压药。
张力剂和利尿剂，如阿替洛尔和氯吡酮。
1.3使用专利在某些情况下，一种药物被发现对治疗疾病有好处，而不是那些最初已知和公认的疾病，例如奥美拉唑在胃食管反流病（GERD）和氨基酮解毒剂中的应用-非他酮，含有用于戒烟的额外声称。
进行了新的临床研究，以提供额外的“使用”，其中允许创新者公司在标签和包装插入物上声明特定的新标识。
使用专利可防止通用公司提出附加权利要求，但不妨碍该通用产品被规定用于处理基本专利最初要求保护的条件。
因此，“使用专利”并不具有与工艺专利和配方专利相同的影响，但不能忽视。
2．文献检索应进行全面的文献检索，重点是有关原料药材料和拟议配方。
申请的配方专利和创新者新药申请（NDA）的信息可通过向美国食品药品监督管理局（FDA）请求批准的概要依据（SBA）获得，并提供良好的背景信息来源。
在发展过程中，尽早进行这样的文献检索是至关重要的。
3．监管策略一旦对所有专利进行了全面分析，就必须制定监管策略，以确定何时可以合法地制定仿制药的“最早销售日期”。
在这方面，经批准的药品（橙色）手册（26）提供了有关。
被批准申请但不包括工艺专利的药品的相应专利的有效期。
读者可参阅第14章，了解更全面的内容。
这些策略需要包含“先归档”、“排他性”和一系列需要包含在项目计划中的“法律含义”，这将最终导致了“先到市场”的战略（27）。
这种情况在过去的15年中不断发展，并首次获得了突出的地位。
1990年代中期，FDA对雷尼替丁（表1）和ANDA类药物进行了审查（28）。
一旦专利障碍得到充分调查，并进行监管战略到位后，由配方科学家来确保非专利侵权原料可并入非专利。
至少与创新药物一样稳定的侵权制剂产品和同等产品。
一旦对专利障碍进行了充分调查，并制定了监管策略，配方科学家就必须确保将非专利侵权原料纳入非专利侵权配方中，该配方至少与创新药物一样稳定。
产品和生物等效物4．活性原材料的采购购买原料药原料可能是非常苛刻的，并不像人们可能看到的那样直截了当。
咨询数据库，了解哪些制造商有可用的所需材料，一旦确定潜在供应商，要求每个供应商提供以下信息：1。
生产原料药的详细合成途径，包括每一步使用的所有溶剂、催化剂、材料等。
2。
一份声明，表明工艺路径不侵犯任何可能有效的专利，且必须由通用公司的专利律师验证。
3。
表明所述活性药物可能具有多态性的声明（如相关）。
4。
迄今为止生产的原料药的批量。
5。
任何可用的验证数据，可在一定程度上保证合成过程已被评估/控制。
6。
根据所提供的合成途径制造的三个离散批次材料中的50至100克样品。
在每种情况下，应提供批量大小。
7。
一份完整的合成杂质和潜在降解产物清单，可用于对原料药进行指纹识别，以及每种合成杂质/降解的50^100毫克样品的完整化学特征。
暗指的产品。
合适的方法，如质谱法、高效液相色谱法（HPLC）、X射线衍射法（可能存在多晶型）、核磁共振法（NMR）、电子自旋共振法。
（ESR）等通常用于表征。
在某些情况下，公认的国际药典之一，如美国药典（USP）（29）和/或药典论坛（30）、英国药典（BP）（31）和欧洲药典（EP）（32）可能列出有关原料药的潜在杂质和/或降解产物。
根据所遵循的合成路线，原料药中可能不存在所列杂质。
如果出现这种情况，则原料药制造商有责任提供一份声明，说明为什么不可能存在所述杂质。
注：此类声明必须得到实际情况的支持。
通过高效液相色谱分析证明不存在上述杂质，为了达到这一目的，必须通过原料药合成杂质（并对其进行化学表征）。
制造商或合同实验室。
8。
合成过程中使用的溶剂（应与详细合成途径中要求的溶剂相关）以及应在原料药中监测的溶剂的完整列表。
在适当情况下，原料药制造商必须作出声明，声称不存在USP中列出的有机挥发物杂质（ovis）。
9。
与原材料粒径有关的规范，可能会更好地定义为药品制造商在最终配方上达成一致。
10。
包含所需信息的技术包，以及用于确认所述原材料适用性的稳定性数据，以及与分析有关的经验证的分析方法，相关物质/降解产物和残留溶剂。
11。
API制造商承诺承担必要的合成工艺，以及为未来商业生产设想的批量。
所需的大量数据（更不用说所需信息的敏感性）将需要在原料药制造商和仿制药公司之间签署保密协议。
