曲妥珠单抗联合化疗临床试验中国亚组报告

目录一、概述 (1)二、曲妥珠单抗生物类似药临床试验路径 (2)三、曲妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点 (3)（一）药代动力学比对研究 (4)（二）临床有效性比对研究 (5)（三）安全性和免疫原性研究 (10)四、小结 (11)五、参考文献 (12)一、概述曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由Roche Pharma (Schweiz) Ltd.研发的一种重组DNA人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。

原研注射用曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：（1）转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

（2）早期乳腺癌：本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。

多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。

与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。

与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm的乳腺癌。

（3）转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管。

化疗联合曲妥珠单抗治疗16例三阳性乳腺癌的临床观察【摘要】目的：为探讨抗her2单克隆抗体曲妥珠单抗在三阳性乳腺癌（er/pr/her2均为阳性）的疗效。

方法：分析16例接受曲妥珠单抗联合化疗治疗三阳性乳腺癌的近期疗效和毒副反应。

结果：16例中7例为辅助化疗，至观察结束时均为无病生存状态；9例转移性乳腺癌中，完全缓解（cr）2例，部分缓解（pr）5例，稳定（sd）2例，进展（pd）0例，有效率（cr+pr） 77.78%，且未发现有任何与曲妥珠单抗有关的严重毒副反应出现。

结论：辅助化疗中联合曲妥珠单抗治疗的患者无病生存期较长，转移或复发的乳腺癌一线化疗中联合曲妥珠单抗治疗者的近期有效率较高，所有患者获益明显。

【关键词】乳腺肿瘤；人表皮生长因子受体2；受体，雌激素；受体，孕激素；靶向治疗【中图分类号】r737.9 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）06-0305-02随着乳腺癌研究的不断深入，人们注意到同一期别乳腺癌患者预后存在差异，其原因可能是肿瘤的生物学特性存在差异。

根据基因分析的结果可以将乳腺癌分为basal-like型、her-2型和luminal 型不同分子亚型，不同亚型乳腺癌对治疗的反应和预后存在显著差异（1-2）。

随着对乳腺癌基因表型认识的深入，将管腔型乳腺癌可以进一步分为a型、b型和c型3个亚型，其中b型和c型中部分是三阳表型或者类似的表达。

临床将免疫组化染色er、pr及her2均为阳性的，简称为三阳性乳腺癌。

三阳性乳腺癌患者即使接受术后辅助化疗和内分泌治疗后，比er阳性、her2阴性乳腺癌预后差，且一些研究（tandem试验）显示三阳性乳腺癌对tam（三苯氧胺）、ai（芳香化酶抑制剂）耐药，在临床中亦可观察到其预后很差。

这种特殊的临床表现引起了学术界的特别关注。

郑州市中医院及河南省肿瘤医院自2008年4月到2012年4月，对16例三阳乳腺癌患者给予曲妥珠单抗（herceptin）联合化疗及内分泌治疗，并进行了疗效观察。

赫赛汀简介罗氏乳腺癌【商品名】赫赛汀【通用名】注射用曲妥珠单抗药品成分性状：本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。

溶解后曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL。

溶剂：灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。

赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。

药理作用曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。

此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。

人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。

HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。

在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。

HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。

研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。

HER2的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。

曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。

在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。

药代动力学药物清除对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500 mg 曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。

随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。

在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4 mg/kg的首次负荷量和2 mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8天（1-32天），在16-32周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75 ug/mL。

药物与临床28药品评价 2019年第16卷第23期乳腺癌在临床上及女性恶性肿瘤中均较为常见，女性乳腺由皮肤、纤维组织、乳腺腺体及脂肪构成，乳腺癌发生于乳腺腺上皮组织，且女性发病率远远高于男性。

化疗是指使用化学治疗药物杀灭癌细胞的治疗方法，临床上可以使用化疗治疗乳腺癌，但化疗的不良反应对人体的相关指标影响较大，且可能随药物使用增多而产生变化[1]。

本文主要探究曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗治疗乳腺癌的疗效及安全性，具体如下。

1　资料与方法1.1 一般资料　选取2014年1月至到2018年1月医院收治的乳腺癌患者60例为研究对象。

纳入标准：①经组织病理学确诊为晚期乳腺癌；②患者的预计生存期在3个月以上；③至少可接受一项影像学检查检测靶病灶；④患者或家属签署知情同意书。

排除标准：①存在化疗禁忌者；②合并严重心、肝、肾等脏器疾病患者；③孕妇或哺乳期妇女；④合并其他肿瘤疾病患者。

研究取得我院医学伦理委员会批准，根据随机数表法均分为对照组和观察组，每组30例。

对照组：年龄45～64岁，平均年龄(50.56±5.67)岁；转移情况：淋巴结转移10例，肝转移7例，肺转移10例，骨转移3例。

观察组：年龄47～65岁，平均年龄(51.28±5.61)岁；转移情况：淋巴结转移8例，肝转移9例，肺转移12例，骨转移1例。

两组患者一般资料差异无统计学意义(P >0.05)，具有可比性。

1.2 方法　对照组：给予紫杉醇(Fresenius Kabi USA,LLC，注册证号H20130650)，药物剂量135～175mg/m 2静脉滴注，1次/d，21d为一个疗程。

观察组：在对照组的基础上给予曲妥珠单抗(Genentech Inc，国药准字J20110020)，首次药物剂量8mg/kg，溶于生理盐水90min静脉滴注，滴注结束后观察2h，无不良事件发生可进行后续治疗；后续均为6mg/kg， 溶于生理盐水90min静脉滴注，结束后观察2h，每周给药1次。

20次数据分析—CLEOPATR...整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期MBC患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。

本文旨在对CLEOPATRA 研究在各大学术会议和学术期刊上发表的数据进行回顾，主要内容包括疗效数据、安全性数据、药代动力和生物标志物分析结果。

王涛医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任北京医学会乳腺疾病分会学术秘书中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委北京乳腺病防治协会青年委员会副主任委员中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员CSCO乳腺疾病专家委员会委员《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology ）中文版乳腺癌专刊编委研究背景CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究（图1），入组808例HER2阳性晚期MBC患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性 (1)。

图1 CLEOPATRA研究设计该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。

基于此研究，帕妥珠单抗在世界范围内100多个药审机构批准上市。

到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案 (2~4)。

在2019年ASCO大会上，CLEOPATRA研究公布了其8年随访结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛组的8年生存率达到了37%，也就是超过1/3的HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期达到8年余，对照组曲妥珠单抗和多西他赛组的8年生存率为23%，最新的生存随访显示帕妥珠单抗组的中位总生存达到57.1个月，再次证实HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线采用双靶治疗能够获得长期生存 (5)。

《中国癌症杂志》2012年第22卷第5期 CHINA ONCOLOGY CHINA ONCOLOGY 2012 Vol.22 No.5396曲妥珠单抗联合蒽环类及紫杉类方案在乳腺癌新辅助化疗中安全性的观察和分析谢奕彪*　边莉　王涛　张少华　吴世凯　宋三泰　江泽飞解放军307医院乳腺肿瘤科，北京 100071 ［关键词］　乳腺癌；新辅助化疗；不良反应 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2012.05.015 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2012)05-0396-03*：军医进修学院，北京 100853通信作者：江泽飞　E-mail:jiangzefei@ 人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor，HER-2)是乳腺癌明确的预后指标，HER-2阳性的乳腺癌具有恶性度高、预后差等特点，应用曲妥珠单抗能够有效的提高pCR率。

NOAH临床研究证实，新辅助化疗中采用曲妥珠单抗联合AT方案对比单纯化疗能显著提高pCR率(P =0.002)［1］。

目前相关的研究报道相对较少，由于蒽环类和曲妥珠单抗均存在心脏毒性，尽管最新的Meta分析认为，新辅助化疗阶段曲妥珠单抗联合蒽环类药物不增加心脏毒性风险［2］，但是在新辅助化疗阶段针对HER-2阳性的乳腺癌患者如何安全地从曲妥珠单抗联合化疗中获益成为广泛关注的问题。

为此，本研究总结27例HER-2阳性的乳腺癌患者接受表柔比星及多西紫他赛联合曲妥珠单抗(ATH方案)新辅助治疗中的相关数据，旨在为HER-2阳性患者新辅助化疗阶段的治疗提供新的选择。

1　材料和方法1.1 研究对象 选取解放军307医院乳腺肿瘤科2008年12月—2011年12月经病理确诊的乳腺癌患者27例，均为女性，年龄34～59岁，平均年龄45.6岁，均为免疫组化检测HER-2(+++)或FISH检测阳性，肿瘤长径为3～5 cm，17例患者有腋窝淋巴结转移，10例患者行前哨淋巴结活检术未见淋巴结转移。