塞利尼索治疗复发难治多发性骨髓瘤疗效观察

·药物与临床·塞利尼索不良事件信号挖掘与分析Δ陈亚轻 1＊，徐梦丹 2， 3，顾航烨 1，吴君琳 1，陈永 1 #（1.广东药科大学附属第一医院临床药学重点专科，广州　510080；2.广东药科大学药学院，广州　510006；3.国家药品监督管理局药物警戒技术研究与评价重点实验室，广州　510006）中图分类号 R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0210-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.15摘要 目的 挖掘塞利尼索的药品不良事件（ADE ）信号，为临床安全用药提供参考。

方法 收集美国FDA 不良事件报告系统（FAERS ）2019年7月3日到2023年3月31日上报的塞利尼索ADE 数据。

采用报告比值比（ROR ）法和比例报告比值（PRR ）法进行数据挖掘，利用国际医学用语词典（MedDRA ）（26.0版）药物ADE 术语集中的系统器官分类（SOC ）和首选语（PT ）进行分类统计。

结果 共获得塞利尼索ADE 报告3 084份，ADE 阳性信号共134个；已报告性别中男性127例、女性124例，年龄以≥65岁为主（4.12%）；美国报告数量最多（96.53%），报告者主要为消费者（77.27%）；严重ADE 主要为住院/住院时间延长（26.26%），其次为死亡（17.15%）。

发生频次排名前3位的ADE 分别为恶心（1 162次）、疲劳（790次）、食欲减退（610次），均被塞利尼索说明书提及。

信号强度排名前3位分别为装置相关性菌血症（ROR ＝115.07，PRR ＝114.94）、睑板腺功能障碍（ROR ＝106.70，PRR ＝106.54）、沙门菌性脓毒症（ROR ＝99.90，PRR ＝99.81），均未被塞利尼索说明书提及。

结论 临床使用塞利尼索时除需关注说明书提及的恶心等常见ADE 外，还应关注装置相关性菌血症、睑板腺功能障碍、沙门菌性脓毒症等未被说明书提及的ADE ；建议每周复查患者血常规，对患者的血液指标、感染症状等进行监测，以保障患者安全用药。

伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的临床观察与评价一、伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效观察在过去的治疗过程中，我曾尝试过多种治疗方法，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。

然而，这些方法都无法彻底摆脱疾病的困扰。

自从开始使用伊沙佐米治疗以来，我感受到了明显的疗效。

1. 减少骨髓瘤细胞2. 改善肾功能多发性骨髓瘤患者常常伴有肾功能损害，而伊沙佐米在治疗过程中，可以明显改善肾功能。

在治疗期间，我的肾功能指标逐渐恢复正常，这让我倍感欣慰。

3. 提高生活质量伊沙佐米治疗期间，我明显感受到身体症状的改善。

以前，我经常感到乏力、头晕、骨骼疼痛等症状，而如今这些症状得到了很大程度的缓解。

这使得我能够更好地投入到日常生活中，提高了我的生活质量。

二、伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的副作用观察1. 消化系统不适部分患者在使用伊沙佐米治疗过程中，可能会出现恶心、呕吐、腹泻等消化系统不适症状。

为了缓解这些症状，我注意保持饮食清淡，避免油腻、辛辣食物，并遵循医嘱使用止吐、止泻药物。

2. 乏力、疲劳伊沙佐米治疗可能导致患者出现乏力、疲劳等症状。

在这种情况下，我要注意休息，保证充足的睡眠，适当进行户外活动，以增强体质。

3. 皮肤瘙痒、皮疹部分患者可能会出现皮肤瘙痒、皮疹等皮肤症状。

我在遇到这种情况时，遵循医嘱使用抗过敏药物，并避免接触刺激性物质，保持皮肤清洁干燥。

4. 血液系统影响伊沙佐米治疗可能对患者的血液系统产生一定影响，如白细胞、血小板减少等。

定期检查血常规，密切关注病情变化，并在医生指导下进行药物调整。

作为一名多发性骨髓瘤患者，我深知病痛给我们带来的痛苦。

然而，在新型药物伊沙佐米的帮助下，我看到了希望。

伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的临床观察与评价表明，该药物具有显著的疗效，能有效减少骨髓瘤细胞，改善肾功能，提高生活质量。

一、伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效观察1. 减少骨髓瘤细胞2. 改善肾功能多发性骨髓瘤患者常常伴有肾功能损害，而伊沙佐米在治疗过程中，可以明显改善肾功能。

上市新药塞利尼索（Selinexor）合成检索总结报告一、塞利尼索（Selinexor）简介塞利尼索（Selinexor）于2019年7月在美国上市，主要用于治疗患有复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者。

作用机制：通过结合并抑制核输出蛋白-1(XPO1)发挥作用，使肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累，从而重新激活并放大这些蛋白质抑制肿瘤的功能，选择性诱导肿瘤细胞凋亡，而不损伤大多数正常细胞。

塞利尼索（Selinexor）不良反应：血小板减少症，疲劳，恶心，贫血，食欲下降，体重减轻，腹泻，呕吐，低钠血症，中性粒细胞减少，白细胞减少，便秘，呼吸困难和上呼吸道感染。

塞利尼索（Selinexor）分子结构式如下：CAS：1393477-72-9英文名称：Selinexor二、塞利尼索（Selinexor）合成路线三、塞利尼索（Selinexor ）合成检索总结报告(一)塞利尼索（Selinexor ）中间体2的合成序号实验步骤参考文献1A 20L,multi-necked flask equipped with an over-head stirrer,and thermometer socket was charged with bis(trifluoromethyl)benzonitrile 1(1.25kg,1.0equiv.)and DMF (6.25L,5V),and the resulting mixture was stirred under nitrogen at room temperature (28°C).The reaction mixture was cooled to 10°C and 0.775g NaSH·H 2O (2equiv.)was added over a period of 10mins.After stirring for 15minutes,MgCl 2·6H 2O (1.169kg,1.1equiv.)was added portionwise over a period of 15minutes and the reaction was stirred for another 35minutes.The progress of the reaction (green-colored solution)was monitored by HPLC which showed 99.6%WO2013/19548;(2013);(A1)Englishproduct and0.03%benzonitrile.The reaction mixture was cooled to0-5°C and30%dil.HCl(3.75L)was added dropwise to adjust the pH to2-3.The resulting mass was extracted with MTBE(5L x1).The layers were separated and1L of water was added to the aqueous layer,which was re-extracted with MTBE(2.5L ×1).The combined organic layers were washed with brine(4.5L×3),dried and concentrated under vacuum. Hexane was added to the solid obtained,chased and the product2was isolated as yellow solid(1.400Kg,98.0%).Purity:99.28%2In a100mL,3N round bottomed flask equipped withnitrogen inlet,and a rubber septum,3,5-bis(trifluoromethyl)benzonitrile1(5.0g,1.0eq)dissolved in DMF(50mL,10V),Added NaSH(3.09g,2.0eq)and MgCl2(4.24g,l eq).Reaction mixture wasstirred at RT for2-3h.The progress of reaction wasfollowed by TLC analysis on silica gel with40%EtOAc-hexane as mobile phase.SM Rf=0.5and Product Rf=0.3.Reaction mixture was poured in to ice water(250mL)and extracted with EtOAc(3×100mL).The combinedorganic layers were washed with brine solution(3×l00mL),dried over MgSO4,filtered,and concentrated byrotary evaporation(25°C,20mmHg)to afford5.0g ofCrude compound2which was used for next step withoutany purification,Yield(87.5%).WO2011/109799;(2011);(A1)English3A2L3-neck round-bottom flask was charged with asolution of3,5-bis(trifluoromethyl)benzonitrile1(200g)in DMF(1L).The solution was then treated with NaSH(123.7g,2.0eq.)and MgCl2(186.7g,1.0eq.)and thereaction mixture was stirred at RT for3h.The mixturewas poured into an ice-water slurry(10L)and thecompound was extracted with EtOAc(3×1L).Thecombined organic layers were washed with aqueoussaturated sodium chloride solution(3×100mL),driedover anhydrous Na2SO4,filtered,and concentrated underreduced pressure to afford205g of the desired crude3,5-bis(trifluoromethyl)benzothioamide2(yield:90%),which was used without further purification in thefollowing step.WO2013/170068;(2013);(A2)English3,5-Bis(trifluoromethyl)benzonitrile1(200g,836.4mmol)was dissolved in DMF(1L).Sodiumhydrosulphide hydrate(123.7g,1678mmol)andmagnesium chloride hexahydrate(186.7g,920mmol)WO2014/205393;(2014);。

复发难治性多发性骨髓瘤的药物治疗新进展李晓武【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2012(29)3【摘要】多发性骨髓瘤(MM)是以浆细胞恶性克隆增殖为特征的一种血液系统恶性疾病,临床上属于难治性疾病.过去的数十年间,随着诱导方案联合自体干细胞移植治疗,MM患者的缓解率已经达到40%～60%,其5年和10年生存率亦分别从1975年的28.8%和11.1%升至2004年34.7%和17.4%.但现有的治疗手段仍无法治愈MM,如何提高复发难治性MM的疗效,是临床亟待解决的问题.目前尚无针对复发难治性MM的标准治疗方案.近年来,临床应用雷利度胺、硼替佐米以及其他新型药物为基础的单药或联合方案治疗该类疾病已经取得了较好的疗效,本文就近年来的药物治疗进展综述如下.%Multiple myeloma (MM) is characterized by the accumulation of clonally identical plasma cells in the bone marrow. The response rate and overall survival (OS) of MM patients over the past decades have improved as a result of induction regimens after autologous stem cell transplantation. The overall remission rate ranges from 40% to 60%. The 5- and 10- year OS rates have increased from 28.8% and 11.1% in 1975 to 34.7% and 17.4% in 2004, respectively. However, MM remains an incurable disease. All MM patients inevitably relapse or develop refractory diseases. The curative effect of drugs for MM urgently needs to be improved significantly. At present, a generally accepted standard treatment plan for MM patients is still unavailable. The current reviewprovides an overview of various treatment strategies, including new drugs with remarkable efficacies, which have been available over the past years for relapsed/refractory MM.【总页数】5页(P174-178)【作者】李晓武【作者单位】天津医科大学附属肿瘤医院血液科,天津市肿瘤防治中心重点实验室,天津市,300060【正文语种】中文【相关文献】1.沙利度胺联合蒽环类药物治疗复发和难治性多发性骨髓瘤近期临床疗效观察 [J], 黄力君;齐振华2.复发难治性多发性骨髓瘤的治疗新进展 [J], 殷娜;刘申婷;何明生3.复发及难治多发性骨髓瘤的药物治疗 [J], 练诗梅4.复发难治性多发性骨髓瘤治疗研究新进展 [J], 陈卫琼; 莫祖艳; 王珊珊; 黄勃; 王晓桃5.用以硼替佐米为主的化疗方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤的疗效及安全性 [J], 李俊芳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

核准日期：2021年12月14日塞利尼索片说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：塞利尼索片商品名称：希维奥®（XPOVIO®）英文名称：Selinexor Tablets汉语拼音：Sailinisuo Pian【成份】本品主要成份为塞利尼索。

化学名称：(2Z)-3-{3-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N’-(吡嗪- 2-基)丙基-2-烯酰肼化学结构式：分子式：C17H11F6N7O分子量：443.31辅料：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮K30，胶态二氧化硅，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，薄膜包衣预混剂。

【性状】本品为蓝色双凸圆形薄膜衣片，一面刻有“K20”字样，另一面无刻字。

【适应症】本品与地塞米松联用，适用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

本品基于境外数据以及在中国开展的一项单臂临床试验期中数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

【规格】20 mg。

【用法用量】须在具有多发性骨髓瘤治疗丰富经验的医师监督下开始治疗并进行监测。

推荐剂量本品推荐剂量为每次80 mg，每周第1和第3天口服。

地塞米松的推荐剂量为20 mg，每周第1和第3天与本品一起口服。

持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

本品应在每个服药日大致相同时间服用，片剂应整片用水送服。

不应破坏、咀嚼、压碎或切分片剂。

可以餐后或空腹服用。

如果患者漏服或错过规定服药时间，应在下一个常规服药时间服用下一次剂量。

如果患者服药后发生呕吐，无需补服，应在下一个常规服药时间服用下一次剂量。

使用注意事项在首次服药前和治疗期间，根据临床指征，监测患者的全血细胞计数、标准血清生化、体重、营养状况和液体容量状况。

在治疗期前3个月适当增加监测频率（见【注意事项】）。

ABCD方案治疗复发／难治性多发性骨髓瘤的效果目的观察ABCD方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的效果和不良反应。

方法回顾性分析2013年11月～2015年5月解放军总医院第一附属医院老年肿瘤科收治的5例复发/难治性MM患者的临床特征，包括年龄、性别、血生化及骨髓特点等。

应用ABCD方案化疗（表柔比星40 mg/m2 d1，卡莫司汀62.5 mg d1，环磷酰胺600 mg/m2 d1，地塞米松20 mg d1～d4），观察其治疗效果及不良反应。

结果5例患者中，男1例，女4例，年龄48～74岁，治疗前骨髓瘤细胞百分比中位数为7.75%，中位血β2微球蛋白和白蛋白浓度分别为3.3 μg/L和37.9 g/L。

接受了ABCD方案化疗，中位疗程数为5个，部分缓解3例，微小缓解1例，稳定1例，中位无进展生存期为4个月。

主要的不良反应是消化道症状（Ⅱ度3例）和乏力（Ⅱ度3例），1例发生Ⅲ度骨髓抑制并合并肺部感染。

结论ABCD方案治疗复发/难治性MM，有效率较高，耐受性良好，值得进一步临床观察和推广。

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effectiveness and side effects of ABCD regimen for relapsed/refractory multiple myeloma （MM）. Methods Clinical data of 5 patients suffered from relapsed/refractory MM from November 2013 to May 2015 were analyzed retrospectively，including age，sex，peripheral blood and bone marrow characteristics and so on. These patients were treated by ABCD regimen （Epirubicin 40 mg/m2 d1，Carmustine 62.5 mg d1，Cyclophosphamide 600 mg/m2 d1，Dexamethasone 20 mg d1-4）for 3 to 6 course. The therapeutic effectiveness and side effects were evaluated. Results Among 5 patients，1 patient was male and 4 patients were females with the age ranged from 48 years to 74 years. Their median myeloma cell ratio was 7.75%，median blood serum β2 microglobulin and albumin was 3.3 μg/L and 37.9 g/L before salvage therapy，respectively. The median course of treatment received by the series was 5. After treatment by ABCD regimen，3 patients achieved partial remission，1 patient achieved minimal response， 1 patient achieved stable disease. The median progression survival time was 4 months. The main side effects of treatment were grade 2 of gastrointestinal symptom （3 cases）and fatigue （3 cases），1 case of grade 3 bone marrow and lung infection. Conclusion ABCD regimen is promising for the treatment of relapsed/refractory MM patients in terms of overall response rate and manageable adverse effects.[Key words] ABCD regimen；Multiple myeloma；Relapse；Refractory多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种终末分化的浆细胞在骨髓中克隆增殖性疾病[1]，将导致骨破坏和骨髓衰竭。

复发难治性多发性骨髓瘤治疗研究新进展陈卫琼ꎬ莫祖艳ꎬ王珊珊ꎬ黄勃ꎬ王晓桃(桂林医学院第二附属医院血液内科ꎬ广西桂林５４１１００)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０６ ０１１基金项目:国家自然科学基金(８１４６００３８)通信作者:王晓桃ꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｔｔｊｌ＠１２６.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ７３３.３㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０６￣１０９７￣０７㊀㊀摘要:多发性骨髓瘤是一种以浆细胞异常克隆为特征的异质性恶性肿瘤ꎬ几乎所有的患者最终都会出现复发或者难治ꎮ随着近年来的深入研究ꎬ复发难治性多发性骨髓瘤(ＲＲＭＭ)的临床治疗从传统的联合化疗发展到免疫疗法㊁细胞疗法等治疗方式ꎮ现已逐渐出现或正处于临床试验阶段的新的蛋白酶体抑制剂㊁免疫调节药物㊁单克隆抗体㊁组蛋白去乙酰化酶抑制剂等新型药物以及嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法㊁造血干细胞移植等治疗策略可改善患者的生存期ꎮ在未来ꎬ明确ＲＲＭＭ的发病机制㊁开发新型靶向治疗药物及细胞治疗可能成为ＲＲＭＭ的研究方向和重点ꎮ关键词:复发难治性多发性骨髓瘤ꎻ新型药物ꎻ嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法ꎻ造血干细胞移植ＮｅｗＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａＣＨＥＮＷｅｉｑｉｏｎｇꎬＭＯＺｕｙａｎꎬＷＡＮＧＳｈａｎｓｈａｎꎬＨＵＡＮＧＢｏꎬＷＡＮＧＸｉａｏｔａｏＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕｉｌｉｎ５４１１００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷＡＮＧＸｉａｏｔａｏꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｔｔｊｌ＠１２６.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｉｓａｋｉｎｄｏｆｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｂｎｏｒｍａｌｐｌａｓｍａｃｅｌｌｃｌｏｎｅꎬａｎｄａｌｍｏｓｔａｌｌｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｌｌｒｅｌａｐｓｅｏｒｄｅｖｅｌｏｐｉｎｔｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＲＲＭＭ)ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓｆｒｏｍｔｒａｄｉ￣ｔｉｏｎａｌｃｏｍｂｉｎｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙ.Ａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｄｒｕｇｓꎬｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣Ｔｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬｈｅｍａｔｏ￣ｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｏｔｈｅｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｈａｖｅｇｒａｄｕａｌｌｙｅｍｅｒｇｅｄｏｒａｒｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓꎬｗｈｉｃｈｍａｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.ＩｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅꎬｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＲＲＭＭꎬｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｅｗｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｍａｙｂｅｃｏｍｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｎｄｆｏｃｕｓｏｆＲＲＭＭ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎻＮｅｗｄｒｕｇꎻＣｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ＴｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙꎻＨｅｍａｔｏ￣ｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ㊀㊀多发性骨髓瘤(ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎬＭＭ)是一种血液系统恶性肿瘤ꎬ占血液系统恶性肿瘤的１０％ꎬ主要发病年龄为６３~７０岁[１]ꎮＭＭ是一种异质性疾病ꎬ主要通过促进恶性浆细胞的克隆扩增㊁刺激新生血管生成和激活破骨细胞等共同作用ꎮＭＭ细胞过度表达ＣＤ５４㊁淋巴细胞功能相关分子和ＣＤ５６等表面抗原ꎬ使恶性浆细胞与骨髓微环境相互作用ꎬ促进旁分泌细胞因子的分泌ꎬ从而维持肿瘤细胞存活[２]ꎮ目前ＭＭ仍无法治愈ꎬ治疗目标在于控制疾病进展ꎬ改善总体反应率(ｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅꎬＯＲＲ)㊁无进展生存期(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌꎬＰＦＳ)和总生存期(ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌꎬＯＳ)ꎬ但大多数患者最终发展成为复发性或难治性的ＭＭ[３]ꎮ复发难治性多发性骨髓瘤(ｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎬＲＲＭＭ)患者是指疗效达到微小反应及以上后出现的复发并且需进行补救的治疗者ꎬ或距最近一次治疗６０ｄ内疾病出现进展者[４]ꎮ客观实验室和放射学标准为:血清Ｍ蛋白增加ȡ２５％或尿液中的单克隆蛋白绝对增加量必须ȡ２００ｍｇ/２４ｈ及相关和未受影响的血清游离轻链之间的差异ȡ２５％ꎬ新裂解性骨病变或软组织浆细胞瘤的新生㊁现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小显著增加ꎬ在非分泌性疾病患者中ꎬ复发ＭＭ定义为骨髓浆细胞百分比的增加(ȡ１０％)[５￣６]ꎮ近年来ꎬ国内外不少学者对ＲＲＭＭ患者的治疗进行了深入的研究ꎮ现就ＲＲＭＭ的治疗进展予以综述ꎮ１㊀药物治疗１.１㊀蛋白酶体抑制剂１.１.１㊀Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ㊀Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ是一种四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂ꎬ可与蛋白酶体亚基ｐ５和低相对分子质量免疫蛋白酶体的亚基(ＬＭＰ７)不可逆结合ꎬ并且比硼替佐米的亲和力更大ꎬ作为一种新型蛋白酶体抑制剂ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ适用于接受至少两种治疗的ＲＲＭＭ患者[７￣１０]ꎮＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ单药治疗ＲＲＭＭ患者的ＯＲＲ为２３.７％ꎬＰＦＳ为７.８个月ꎬ中位ＯＳ为１５.６个月[１１]ꎮＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓ等[１２]的Ⅲ期研究在ＲＲＭＭ患者中进行了Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松与硼替佐米联合地塞米松的效果比较ꎬ结果显示ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组ＯＲＲ优于硼替佐米联合地塞米松组(７７％比６３％)ꎬ且Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组不仅表现出更长的ＰＦＳ(１８.７个月比９.４个月)ꎬ并能显著阻碍疾病进展ꎬ降低死亡风险ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组血液不良事件发生率高于硼替佐米联合地塞米松组ꎬ主要表现为贫血㊁血小板减少ꎬ但神经病变低于硼替佐米联合地塞米松组ꎻ研究还发现ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ患者耐受性较硼替佐米好ꎬ其周围神经病变发生率较低ꎬ治疗效果好ꎬ不受其他药物的影响ꎬ在长期治疗中ꎬ成为治疗方案中的有吸引力的蛋白酶体抑制剂ꎮ在Ｓｔｅｗａｒｔ等[１３]进行的一项Ⅲ期研究中ꎬ将复发ＭＭ患者随机分为Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组与Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果ＯＲＲ分别为８７％和６７％ꎬＰＦＳ分别为２６.３个月和１７.６个月ꎬ完全缓解分别为３１.８％和９.３％ꎬ两组的不良事件相似ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组心血管事件发生率较Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组增加ꎮ由此可见ꎬＣａｒ￣ｆｉｌｚｏｍｉｂ三联体治疗效果优于双联体联合治疗ꎬ双联体治疗效果优于单药治疗ꎮ故Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ三联体治疗未来可考虑作为至少接受一次治疗ＭＭ患者的长期临床方案[１４]ꎮ１.１.２㊀Ｉｘａｚｏｍｉｂ㊀Ｉｘａｚｏｍｉｂ是第二代蛋白酶体抑制剂ꎬ并且是第一个口服蛋白酶体抑制剂ꎬ相比硼替佐米ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ具有较低的多发性神经病变风险ꎬ美国食品药品管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)已批准Ｉｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和地塞米松用于治疗ＲＲＭＭ[７￣１０]ꎮＭａｔｅｏｓ等[１５]研究中ꎬ将ＲＲＭＭ患者随机分为Ｉｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ㊁完全缓解率均优于安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组(ＰＦＳ:２０.６个月比１４.７个月ꎻＯＲＲ:７８％比７２％ꎻ完全缓解率:１２％比７％)ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组与安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组相比ꎬ最常见的不良事件为中性粒细胞减少症(２２％比２４％)㊁血小板减少症(１９％比９％)及贫血(９％比１３％)等ꎮ值得注意的是ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ所致血小板减少的药物不良反应呈周期性及短暂性[１６]ꎮ研究发现ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ在年轻ＭＭ患者自体干细胞移植后和老年患者标准诱导后的维持治疗中可延长患者的生存期ꎬ提高生活质量[１７]ꎮ１.１.３㊀Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ㊀Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ是一种正在研究的蛋白酶体抑制剂ꎬ与２０Ｓ蛋白酶体的３个催化亚基不可逆结合ꎮＭａｒｉｚｏｍｉｂ与２０Ｓ蛋白酶体的不可逆结合是其细胞毒性增加㊁作用时间延长以及在硼替佐米耐药细胞系中保持活性的机制[１８]ꎮⅠ期临床试验(ＮＰＩ￣００５２￣１０７)研究中ꎬ用Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ㊁Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ和低剂量地塞米松治疗ＲＲＭＭꎬ纳入３８例患者ꎬ所有患者均已接受过Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和硼替佐米治疗ꎬ结果显示ꎬＯＲＲ为５３％ꎬ完全缓解率为６４％ꎬ最常见３级及以上的血液不良事件为中性粒细胞减少症(２９％)㊁贫血(１１％)和血小板减少症(１１％)[１９]ꎮ临床前研究表明ꎬＭａｒｉｚｏｍｉｂ通过穿过血脑屏障ꎬ抑制大脑中的蛋白酶体活性ꎬ并在颅内胶质瘤异种移植模型中具有抗肿瘤作用[２０]ꎮＢａｄｒｏｓ等[２１]报道ꎬＭａｒｉｚｏｍｉｂ在ＲＲＭＭ中表现出令人鼓舞的活性ꎬ在胶质瘤中也有新的临床活性ꎬ因此Ｍｍａｒｉｚｏｍｉｂ成为一种潜在的中枢神经系统ＭＭ治疗干预手段ꎮ１.１.４㊀Ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ㊀Ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ(ＯＮＸ０９１２)是一种新型口服不可逆蛋白酶体抑制剂ꎬ其作用机制与Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ相似ꎬ主要通过抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性发挥作用ꎮ目前研究发现ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ在体内和体外表现出类似的抗血管生成作用ꎬ激活胱天蛋白酶(ｃａｓｐａｓｅ)￣８㊁ｃａｓｐａｓｅ￣９㊁ｃａｓｐａｓｅ￣３和ｐｏｌｙ(ＡＤＰ)核糖聚合酶ꎬ抑制ＭＭ细胞迁移[２２]ꎮＯｐｒｏｚｏｍｉｂ的Ⅰｂ/Ⅱ期单药开放标签研究ꎬ共有１０６例患者参与ꎬ其中６８例ＭＭ患者在多次治疗后复发ꎬ结果显示ꎬｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ难治性组的反应率为２７％ꎬ硼替佐米难治性组的反应率(ｎ＝１２)为２５％[２３]ꎮ在临床相关浓度下ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ在体外直接抑制破骨细胞的形成和促进骨吸收ꎬ同时增强成骨分化和基质矿化[２４]ꎮ在ＭＭ小鼠模型中ꎬ含环氧酮基的蛋白酶体抑制剂可降低小鼠５ＴＧＭ１和人ＲＰＭＩ￣８２２６的肿瘤负荷ꎬ防止骨丢失[２５]ꎮ这些数据表明ꎬ除了抗骨髓瘤的特性外ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ可以有效地将骨微环境从分解代谢状态转变为合成代谢状态ꎬ并且与硼替佐米类似ꎬ可以减少ＭＭ的骨骼并发症发生ꎮ在临床应用中ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ可提高ＭＭ骨病患者生活质量[２６]ꎮ１.２㊀免疫调节剂１.２.１㊀Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ㊀Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ是一种免疫调节剂ꎬ其主要作用机制包括减少肿瘤坏死因子￣α㊁白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣１β㊁ＩＬ￣６和ＩＬ￣１２的产生ꎬ增加ＩＬ￣２和γ干扰素的合成ꎬ增强抗原呈递功效的树突状细胞对肿瘤抗原的摄取ꎬ抑制Ｔ调节细胞ꎬ并增强自然杀伤Ｔ细胞的活性[２７￣２８]ꎮ在ＭｙｅｌｏｍａＸＩ研究中ꎬ符合移植条件组和不符合移植组ＲＲＭＭ患者接受Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ单药维持治疗ꎬ结果显示ꎬ符合移植条件组ＰＦＳ显著优于不符合移植组(６０.３个月比２５.７个月)[２９]ꎮ值得注意的是ꎬ该研究中的一部分患者(包括移植合格和移植不合格)通过流式细胞术进行微小残留(ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅꎬＭＲＤ)测试ꎬ５６％达到ＭＲＤ阴性ꎬ此外ꎬ３２％维持治疗初期ＭＲＤ阳性患者使用Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ维持治疗期间ＭＲＤ转为阴性ꎬＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ为这一人群提供了有价值的维持治疗选择[３０]ꎮ目前ＦＤＡ已批准Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松㊁Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松㊁Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松３种方案治疗ＲＲＭＭ患者[３１]ꎮ研究还发现ꎬ对于新诊断的ＭＭ患者ꎬ自体干细胞移植后Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ维持治疗直至病情进展可延长ＰＦＳ和ＯＳ[３２]ꎮ此外ꎬｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ等[３３]针对ＲＲＭＭ的治疗方案进行荟萃分析ꎬ结果显示ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的治疗效果最佳(１２个月ＰＦＳ为８３.３％ꎻＯＲＲ为９２.９％)ꎮ１.２.２㊀Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ㊀Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ是新一代口服免疫调节剂ꎬ具有体外抗增殖和促凋亡作用ꎬ在ＲＲＭＭ患者中获得了比较好的疗效[３４]ꎮ在随机Ⅲ期试验(ＭＭ￣００３)中ꎬＲＲＭＭ患者随机分为Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合低剂量地塞米松组和Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合高剂量地塞米松组ꎬ中位随访１０个月后ꎬ低剂量地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＳ均优于高剂量组(ＰＦＳ:４个月比１.９个月ꎻＯＳ:１２.５个月比８.１个月)[３５]ꎮＰｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合低剂量地塞米松治疗对硼替佐米和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ双重抵抗的患者ꎬ中性粒细胞减少发生率升高ꎬ大剂量Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ可能伴随骨髓抑制增加ꎬ但Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ治疗过程中所伴随的大部分血液学毒性可通过停药得以解决ꎬ而Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ是如何克服对Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞基因的机制仍需要进一步研究[３４ꎬ３６]ꎮ研究还发现ꎬＰｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ还用于免疫球蛋白轻链型淀粉样变性㊁骨髓纤维化㊁小细胞肺癌及其他晚期实体肿瘤的治疗ꎬ并且取得了较好的疗效[３７]ꎮ２０１３年ꎬＦＤＡ和欧洲药品管理局已批准Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ单独或联合地塞米松治疗至少接受两个以上方案包括Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和硼替佐米组合耐药的ＲＲＭＭ患者[３５]ꎮ１.３㊀单克隆抗体１.３.１㊀Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ㊀Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ是一种针对ＣＤ３８的人免疫球蛋白Ｇ１的单克隆抗体ꎬＣＤ３８是一种细胞表面蛋白ꎬ作为细胞内钙信号的调节因子ꎬ参与调控细胞凋亡㊁存活和增殖等信号通路[３８]ꎮ在ＳＩＲＩＵＳ研究中ꎬＲＲＭＭ患者接受１６ｍｇ/ｋｇ的Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ单药治疗ꎬ结果显示ꎬＯＲＲ为２９.２％ꎬＰＦＳ为７.４个月ꎬ完全缓解率为２.８％ꎬ非常好部分缓解率为１２.２％ꎬ部分缓解率为２９.２％ꎬ最常见血液不良事件为贫血(３３％)和血小板减少(２５％)[３９]ꎮＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合疗法会产生更强的效果ꎬ在ＰＯＬＬＵＸ试验中ꎬＲＲＭＭ患者随机分为Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ均优于Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组(１２个月ＰＦＳ:８３.３％比６０.１％ꎻＯＲＲ:９２.９％比７６.４％)ꎬ常见的血液不良事件为中性粒细胞减少症(５９％比４３％)等[４０]ꎮ此外ꎬ在ＥＱＵＵＬＥＵＳ研究中ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的疗效也较为显著ꎬＯＲＲ为６６％ꎬＰＦＳ为９.９个月[４１]ꎮＣＡＳＴＯＲ研究中ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合硼替佐米及地塞米松的ＰＦＳ为２６.２个月ꎬＯＲＲ为８５％[４２]ꎮ根据以上试验结果分析得出ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ三联用药方案ＦＰＳ㊁ＯＲＲ显著优于Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ单药[４３]ꎮＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎ等[４４]分析得出ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松方案治疗ＲＲＭＭ的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ㊁ＯＳ均较显著ꎮ由于这些试验在ＲＲＭＭ治疗环境中具有宝贵的安全性和令人鼓舞的疗效数据ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ目前正在Ⅲ期随机试验中进行测试ꎬ其中Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ被添加到符合移植条件和不符合移植条件患者的前期治疗方案中ꎬ一旦证明有效ꎬ单克隆抗体可能成为前期治疗的标准部分[４５]ꎮ１.３.２㊀Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ㊀Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ是针对ＣＳ１(ｃｅｌｌ￣ｓｕｒｆａｃｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＣＤ２ｓｕｂｓｅｔ１)的人源化免疫球蛋白Ｇ１单克隆抗体ꎮ临床前研究表明ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ与蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂具有协同作用ꎬⅠ期试验证明了Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ的安全性ꎬ并为其临床疗效提供了依据[４６]ꎮ在ＲＲＭＭ患者中ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ与Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的联合治疗显示出良好的安全性和令人鼓舞的反应率ꎬＥＬＯＱＵＥＮＴ２期研究中ꎬ将ＲＲＭＭ患者随机分为Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的总反应率㊁ＰＦＳ㊁ＯＲＲ均优于Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组(总反应率:７９％比６６％ꎻＰＦＳ:１９.４个月比１４.８个月ꎻＯＲＲ:７９％比６６％)[４７]ꎮＺｈａｎｇ等[４８]的荟萃分析结果显示ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａ单一疗法在ＲＲＭＭ患者中几乎没有疗效ꎬ三联方案的ＯＲＲ为７３％ꎬ其中Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松方案的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ较为显著ꎮ因此ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合方案在ＲＲＭＭ中产生了满意的临床效果ꎬ可作为该类患者连续治疗的适宜选择[４８￣４９]ꎮ１.３.３㊀Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ㊀Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ是一种嵌合抗ＣＤ１３８单克隆抗体ꎮＣＤ１３８在恶性浆细胞上的过度表达量很大ꎬ是ＭＭ中最特异性的靶抗原之一ꎮ抗ＣＤ１３８与美登木素生物碱类药物ＤＭ４的联合作用可使细胞毒素靶向传递至骨髓瘤细胞ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ在细胞表面内化ꎬ将ＤＭ４释放到细胞质中ꎬ其抗微管蛋白作用可促进细胞死亡[１７]ꎮ目前ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ已经被批准在体外和临床上开展抗骨髓瘤药物联合研究[５０]ꎮＪａｇａｎｎａｔｈ等[５１]的研究中ꎬＲＲＭＭ患者(ｎ＝３４)接受不同剂量的Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ单药治疗ꎬ结果显示５.９％的患者出现部分缓解(８０ｍｇ/ｍ２和１４０ｍｇ/ｍ２)ꎬ超过７５％的患者病情稳定或好转ꎬ１４.７％的患者发生了轻微和部分反应ꎬ中位进展时间为３个月ꎬ中位ＯＳ为２６.７个月ꎮ临床前研究表明ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ之间存在相当大的协同作用ꎬ两者联合治疗可能产生更好的疗效ꎬ目前还处于临床试验研究中[８]ꎮ１.４㊀组蛋白去乙酰化酶(ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅꎬＨＤＡＣｉ)Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ是一种有效的ｐａｎ￣ＨＤＡＣｉꎬ它通过调节组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化水平ꎬ参与ＭＭ细胞基因转录ꎬ诱导氧化应激和ＤＮＡ损伤ꎬ促进细胞周期停滞ꎬ诱导细胞凋亡ꎬ抑制聚集体及血管形成[４５ꎬ５２]ꎮＬｉｕ等[５０]报道ꎬ共有７００例ＲＲＭＭ患者接受Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ治疗ꎬ汇总分析显示ꎬＯＲＲ为４５％(３１％~５９％)ꎬ临床获益率为５６％(３６％~７６％)ꎬ疾病稳定率为２９％(１８％~４１％)ꎬ疾病进展率为８％(４％~１２％)ꎬＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ与蛋白酶体抑制剂联合或不联合地塞米松的亚组分析中ꎬＯＲＲ为５２％ꎬ最常见的３/４级血液学不良事件为血小板减少症(４８％)㊁中性粒细胞减少症(３７％)㊁淋巴细胞减少症(３３％)和贫血(１６％)ꎬ非血液学不良事件包括腹泻(１４％)㊁疲劳(１２％)㊁肺炎(８％)和恶心(４％)等ꎮＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ联合蛋白酶体抑制剂似乎对ＲＲＭＭ患者具有良好的耐受性和有效性[５３]ꎮＨＤＡＣｉｓ与其他抗骨髓瘤药物的联合治疗具有较好的临床效果ꎬ对于既往硼替佐米或Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ耐药的患者ꎬ联合ＨＤＡＣｉｓ为较好的选择ꎬ但是ＨＤＡＣｉｓ等多药联合的血液不良事件发生率也相对增加ꎮ鉴于此ꎬ深入探索ＨＤＡＣｉｓ在体内的药动学㊁组织分布㊁作用靶点和生物学作用的复杂性ꎬ有助于提高抗肿瘤效应并减少不良反应发生ꎬ为ＲＲＭＭ的治疗和预后带来更多的可能[４５]ꎮ２㊀嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法细胞疗法是一种快速发展的骨髓瘤治疗方法ꎬ它独特的作用机制具有克服耐药性和有助于长期缓解的潜力[５４]ꎮ目前正在研究两种主要的方法ꎬ即非基因修饰策略(依赖于内源性的抗骨髓瘤Ｔ细胞库)和基因修饰策略(引入新的Ｔ细胞受体或嵌合抗原受体以赋予新的抗原特异性)ꎮ其中Ｂ细胞成熟抗原￣嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法(ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒＴ￣ｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬＣＡＲ￣Ｔ)㊁ＣＤ１９㊁ＣＤ３８㊁ＣＤ１３８和ＳＬＡＭＦ７在内的多种抗原靶点正被用于骨髓瘤的研究ꎬ其中Ｂ细胞成熟抗原是最有希望的[５５]ꎮ来自Ｂ细胞成熟抗原ＣＡＲ￣Ｔ细胞的四项Ⅰ期研究(每项研究使用不同的ＣＡＲ结构ꎬ涉及９０例ＲＲＭＭ患者)的初步数据显示ꎬ在有效剂量(>１０８ＣＡＲ阳性细胞)的条件下ꎬ反应率为６０％~１００％ꎬ包括ＭＲＤ阴性完全缓解ꎬ而且ꎬ在最近的两项研究中ꎬ中位随访时间为６~１０个月ꎬ大多数患者仍无进展[５６￣５７]ꎮＣＡＲ￣Ｔ细胞毒性与ＣＤ１９ＣＡＲ￣Ｔ细胞相似ꎬ包括细胞因子释放综合征和神经毒性ꎬ这些毒性是可逆的ꎮ目前Ｂ细胞成熟抗原ＣＡＲ￣Ｔ细胞多项研究正在进行中ꎮ未来的研究方向包括与免疫调节药物或其他ＣＡＲ￣Ｔ细胞的联合应用ꎬ以及使用基因编辑的细胞产品来增强ＣＡＲ￣Ｔ细胞的安全性和有效性[５８]ꎮ３㊀造血干细胞移植３.１㊀自体造血干细胞移植㊀有研究表明ꎬ新型药物联合自体造血干细胞移植可显著提高ＭＭ患者的完全缓解率及ＰＦＳꎬ提高患者生活质量[５９]ꎬ但新药目前无法完全替代自体干细胞移植ꎮ美国国家综合癌症网络推荐ꎬ对于初治６５岁以下的ＭＭ患者ꎬ在诱导治疗４个周期后ꎬ若疾病不处于进展阶段ꎬ无明确移植禁忌证ꎬ应行自体造血干细胞移植治疗[６０]ꎮＶｅｌｔｒｉ等[６１]回顾性分析中ꎬ将接受首次自体造血干细胞移植的ＲＲＭＭ患者(ｎ＝２３３)分为双重难治性骨髓瘤组(ｎ＝１０５)和非双重难治性骨髓瘤(ｎ＝１２８)ꎬ结果显示ꎬ大多数患者能够获得疗效ꎬ并且一部分患者能够达到完全缓解ꎬ在存活患者的中位随访时间(４２个月)中ꎬＯＲＲ为８０％ꎬ完全缓解率为２２％ꎬ部分缓解率为４０％ꎬ非双重难治性骨髓瘤组的ＰＦＳ㊁ＯＳ㊁２年总生存率优于双重难治性骨髓瘤组(ＰＦＳ:１８.２个月比１４.４个月ꎻＯＳ:５６.６个月比３８.９个月ꎻ２年总生存率:７６％比７１％)ꎮ在常规化疗基础上进行自体造血干细胞移植能显著提高多发性骨髓瘤的完全缓解率㊁非常好部分缓解率ꎬ自体造血干细胞移植治疗的长期生存显著优于传统化疗ꎮ３.２㊀异基因造血干细胞移植㊀异基因造血干细胞移植由于移植物中无肿瘤细胞污染ꎬ并且移植物有抗骨髓瘤效应ꎬ从而进一步清除患者体内残存肿瘤细胞ꎬ成为目前唯一有可能治愈ＭＭ的方法[６２]ꎮＦｒａｎｓｓｅｎ等[６３]将１４７例ＭＭ患者分为异基因造血干细胞移植一线治疗组(ｎ＝５８)和ＲＲＭＭ组(ｎ＝８９)ꎬ中位随访时间为８８.８个月中ꎬ结果显示ꎬ异基因造血干细胞移植治疗组完全缓解率㊁ＰＦＳ㊁ＯＳ优于ＲＲＭＭ组(完全缓解率:４８.３％比３０.３％ꎻＰＦＳ:３０.２个月比８.０个月ꎻＯＳ:ＮＲ比２８.７个月)ꎬ而ＲＲＭＭ组非常好部分缓解率㊁部分缓解率高于异基因造血干细胞移植治疗组(非常好部分缓解率:３７.１％比３１.０％ꎻ部分缓解率:２０.２％比８.６％)ꎮＧｉｒａｌｔ等[６４]指出ꎬ对于初次自体移植术后２４个月内复发的患者ꎬ异基因造血干细胞移植应被认为是最合适的治疗方法ꎮ但在复发/难治性情况下ꎬ异基因造血干细胞移植的效果欠佳ꎬ特别是对于自体移植后早期复发的患者ꎮ在这方面ꎬ应探索最佳诱导ꎬ维持治疗和异基因后造血干细胞移植免疫治疗的价值ꎮ４㊀小㊀结ＲＲＭＭ的发病机制尚未完全阐明ꎬ相关信号通路的研究应针对这些通路的靶向药物开发ꎬ包括Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ(ＡＢＴ￣１９９)㊁单克隆抗体Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ㊁ＸＰＯ￣１抑制剂Ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ㊁细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４抑制剂Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ和抗程序性细胞死亡１抑制剂Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ等ꎮ目前ＲＲＭＭ的新型药物联合使用和ＣＡＲ￣Ｔ细胞疗法㊁造血干细胞移植等治疗方式取得了很好的疗效ꎮ随着越来越多的新型靶向药物的研发及临床上的不断探索以及对肿瘤干细胞认识的不断深入ꎬ将会给ＲＲＭＭ患者带来新的希望ꎮ参考文献[１]㊀ＢｒｅｎｎｅｒＨꎬＧｏｎｄｏｓＡꎬＰｕｌｔｅＤ.Ｒｅｃｅｎｔｍａｊｏｒｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｉｎｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｙｏｕｎｇｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１１(５):２５２１￣２５２６.[２]㊀ＫｕｍａｒＳＫꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＤｉｓｐｅｎｚｉｅｒｉＡꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１１(５):２５１６￣２５２０.[３]㊀ＫｙｌｅＲＡꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶ.Ｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬｓｔａｇｉｎｇꎬｒｉｓｋｓｔｒａｔｉｆｉｃａ￣ｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２００９ꎬ２３(１):３￣９.[４]㊀ＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬＢｒｏｉｊｌＡ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１６ꎬ１０１(４):３９６￣４０６. [５]㊀ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＣꎬＫｙｌｅＲＡꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｅｎｄｐｏｉｎｔｓａｎｄｎｅｗｄｒｕｇａｐｐｒｏｖａｌｓｆｏｒｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２００８ꎬ２２(２):２３１￣２３９.[６]㊀ＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＨａｒｏｕｓｓｅａｕＪＬꎬＤｕｒｉｅＢꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍ￣ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｕｎｉｆｏｒｍｒｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ:ＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｙｅｌｏｍａＷｏｒｋｓｈｏｐＣｏｎｓｅｎｓｕｓＰａｎｅｌ１[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１１ꎬ１１７(１８):４６９１￣４６９５.[７]㊀ＭａｎａｓａｎｃｈＥＥꎬＯｒｌｏｗｓｋｉＲＺ.Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１４(７):４１７￣４３３. [８]㊀ＣｈｈａｂｒａＳ.Ｎｏｖｅｌｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｍｙｅｌｏｍａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０１７ꎬ１０(２).ｐｉｉ:Ｅ４０.[９]㊀ＮａｙｍａｇｏｎＬꎬＡｂｄｕｌ￣ＨａｙＭ.Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ａｒｅｖｉｅｗａｂｏｕｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ９(１):５２.[１０]㊀ＤｏｕＱＰꎬＺｏｎｄｅｒＪＡ.Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣ｂａｓｅｄａｎｔｉ￣ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｉｅｓ:Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｓｅｃｏｎｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｖｅｒｓｕｓｆｕｔｕｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＣｕｒｒＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓꎬ２０１４ꎬ１４(６):５１７￣５３６.[１１]㊀ＳｉｅｇｅｌＤＳꎬＭａｒｔｉｎＴꎬＷａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ａｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙｏｆｓｉｎｇｌｅ￣ａｇｅｎｔｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ(ＰＸ￣１７１￣００３￣Ａ１)ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１２０(１４):２８１７￣２８２５.[１２]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＭｏｒｅａｕＰꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｖｅｒｓｕｓｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＥＮＤＥＡＶＯＲ):Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｈａｓｅ３ꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１７(１):２７￣３８.[１３]㊀ＳｔｅｗａｒｔＡＫꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１５ꎬ３７２(２):１４２￣１５２.[１４]㊀ＬａｎｄｇｒｅｎＯꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬＪａｋｕｂｏｗｉａｋＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１９ꎬ３３(９):２１２７￣２１４３. [１５]㊀ＭａｔｅｏｓＭＶꎬＭａｓｓｚｉＴꎬＧｒｚａｓｋｏＮꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｉｏｒｔｈｅｒａｐｙｏｎｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｒａｌｉｘａｚｏｍｉｂ￣ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ￣ｄｅｘａｍ￣ｅｔｈａｓｏｎｅｖｓ.ｐｌａｃｅｂｏ￣ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ￣ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｉｎＴＯＵＲＭＡＬＩＮＥ￣ＭＭ１[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１７ꎬ１０２(１０):１７６７￣１７７５.[１６]㊀ＭｏｒｅａｕＰꎬＭａｓｓｚｉＴꎬＧｒｚａｓｋｏＮꎬｅｔａｌ.Ｏｒａｌｉｘａｚｏｍｉｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏ￣ｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７４(１７):１６２１￣１６３４.[１７]㊀ＮｉｊｈｏｆＩＳꎬｖａｎｄｅＤｏｎｋＮＷＣＪꎬＺｗｅｅｇｍａｎＳꎬｅｔａｌ.ＣｕｒｒｅｎｔａｎｄＮｅｗＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＡｎＵｐｄａｔｅ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ７８(１):１９￣３７. [１８]㊀ＡｌｌｅｇｒａＡꎬＡｌｏｎｃｉＡꎬＧｅｒａｃｅＤꎬｅｔａｌ.Ｎｅｗｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＬｅｕｋＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３８(１):１￣９. [１９]㊀ＳｐｅｎｃｅｒＡꎬＨａｒｒｉｓｏｎＳꎬＺｏｎｄｅｒＪꎬｅｔａｌ.Ａｐｈａｓｅ１ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｅｖａｌｕａｔｉｎｇｍａｒｉｚｏｍｉｂꎬｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄｌｏｗ￣ｄｏｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＮＰＩ￣００５２￣１０７):Ｆｉｎａｌｓｔｕｄｙｒｅｓｕｌｔｓ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ１８０(１):４１￣５１. [２０]㊀ＤｉＫꎬＬｌｏｙｄＧＫꎬＡｂｒａｈａｍＶꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｉｚｏｍｉｂａｃｔｉｖｉｔｙａｓａｓｉｎｇｌｅａｇｅｎｔｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｓ:Ａｂｉｌｉｔｙｔｏｃｒｏｓｓｔｈｅｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１８(６):８４０￣８４８.[２１]㊀ＢａｄｒｏｓＡꎬＳｉｎｇｈＺꎬＤｈａｋａｌＢꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｉｚｏｍｉｂｆｏｒｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ￣ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ１７７(２):２２１￣２２５.[２２]㊀ＲａｊａｎＡＭꎬＫｕｍａｒＳ.Ｎｅｗｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｓｗｉｔｈｓｉｎｇｌｅ￣ａｇｅｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪꎬ２０１６ꎬ６(７):ｅ４５１.[２３]㊀ＧｅｌｆａｎｄＥＴꎬＢａｓｕａｌｄｏＣＡꎬＣａｌｌａｇｈａｎＪＣ.Ｃａｒｃｉｎｏｉｄｔｕｍｏｒｏｆｔｈｅｔｈｙｍｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｐｅｒｉｃａｒｄｉｔｉｓ[Ｊ].Ｃｈｅｓｔꎬ１９８１ꎬ７９(３):３５０￣３５１.[２４]㊀ＺｈｏｕＨＪꎬＡｕｊａｙＭＡꎬＢｅｎｎｅｔｔＭＫꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅｐｒｏｔｅａ￣ｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ(ＰＲ￣０４７)[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ５２(９):３０２８￣３０３８.[２５]㊀ＳｐｕｎｔＳＬꎬＧｒｕｐｐＳＡꎬＶｉｋＴＡꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅⅠｓｔｕｄｙｏｆｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ２９(２１):２９３３￣２９４０.[２６]㊀ＨｕｒｃｈｌａＭＡꎬＧａｒｃｉａ￣ＧｏｍｅｚＡꎬＨｏｒｎｉｃｋＭＣꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅ￣ｂａｓｅｄｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂａｎｄｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅｏｐｒｏｚｏｍｉｂｈａｖｅａｎｔｉ￣ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅａｎｄｂｏｎｅ￣ａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏａｎｔｉ￣ｍｙｅｌｏｍａｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１３ꎬ２７(２):４３０￣４４０. [２７]㊀ＳｚａｌａｔＲꎬＭｕｎｓｈｉＮＣ.ＮｏｖｅｌＡｇｅｎｔｓｉｎＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＪꎬ２０１９ꎬ２５(１):４５￣５３.[２８]㊀ＣｈｉｍＣＳꎬＫｕｍａｒＳＫꎬＯｒｌｏｗｓｋｉＲＺꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ:Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓꎬａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１９ꎬ３３(４):１０５８￣１０５９.[２９]㊀ＭｏｒｇａｎＧＪꎬＧｒｅｇｏｒｙＷＭꎬＤａｖｉｅｓＦＥꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍａｉｎｔｅ￣ｎａｎｃｅｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:ＭＲＣＭｙｅｌｏｍａＩＸｒｅｓｕｌｔｓａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１):７￣１５. [３０]㊀ＺａｇｏｕｒｉＦꎬＴｅｒｐｏｓＥꎬＫａｓｔｒｉｔｉｓＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｔｈｅｕｓｅｏｆｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１６(１２):１８６５￣１８７７.[３１]㊀ＧｏｒｍｌｅｙＮＪꎬＫｏＣＷꎬＤｅｉｓｓｅｒｏｔｈＡꎬｅｔａｌ.ＦＤＡＤｒｕｇＡｐｐｒｏｖａｌ:ＥｌｏｔｕｚｕｍａｂｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｅｌａｐｓｅｄｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(２２):６７５９￣６７６３.[３２]㊀ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＰＧꎬＨｏｌｓｔｅｉｎＳＡꎬＳｃｈｌｏｓｓｍａｎＲＬꎬｅｔａｌ.Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｒａｌｏｎｅａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｕｔｏｌｏ￣ｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｄａｇａｉｎｓｔ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１７ꎬ１８(１８):１９７５￣１９８５.[３３]㊀ｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ￣ＴａｎＣＨＹꎬＦｒａｎｋｅｎＭＧꎬＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎＨＭꎬｅｔａｌ.ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＬｉｔｅｒａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗａｎｄＮｅｔｗｏｒｋＭｅｔａ￣ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔＯｕｔｃｏｍｅｓｉｎＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ３５(１２):１３１２￣１３１９. [３４]㊀ＥｎｇｅｌｈａｒｄｔＭꎬＡｊａｙｉＳꎬＲｅｉｎｈａｒｄｔＨꎬｅｔａｌ.Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ[Ｊ].ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｕｌｔｓＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２１２:１６９￣１８５.[３５]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬＣｏｒｒａｄｉｎｉＰꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅｐｌｕｓｌｏｗ￣ｄｏｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎＳＴＲＡＴＵＳ(ＭＭ￣０１０):Ａｐｈａｓｅ３ｂｓｔｕｄｙｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(４):４９７￣５０３.[３６]㊀ＬｕｄｗｉｇＨꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰ.Ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｗｈａｔｉｓｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｐｙ?[Ｊ].ＬｅｕｋＲｅｓꎬ２０１２ꎬ３６(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ２７￣３４. [３７]㊀ＬａｒｏｃｃａＡꎬＭｏｎｔｅｆｕｓｃｏＶꎬＢｒｉｎｇｈｅｎＳꎬｅｔａｌ.Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅꎬｃｙｃｌｏ￣ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅꎬａｎｄｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅ￣ｌｏｍａ:Ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｈａｓｅ１/２ｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２２(１６):２７９９￣２８０６.[３８]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＯｒｉｏｌＡꎬＮａｈｉＨꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏ￣ｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７５(１４):１３１９￣１３３１.[３９]㊀ＬｏｎｉａｌＳꎬＷｅｉｓｓＢＭꎬＵｓｍａｎｉＳＺꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｒｅａｔｍｅｎｔ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＳＩＲＩＵＳ):Ａｎｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８７(１００２７):１５５１￣１５６０.[４０]㊀ＸｕＸＳꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬｅｔａｌ.ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄＥｘｐｏｓｕｒｅ￣ＲｅｓｐｏｎｓｅＡｎａｌｙｓｅｓｏｆＤａｒａｔｕｍｕｍａｂｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙＲｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＡｄｖＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ３５(１１):１８５９￣１８７２.[４１]㊀ＣｈａｒｉＡꎬＳｕｖａｎｎａｓａｎｋｈａＡꎬＦａｙＪＷꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂｐｌｕｓｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１３０(８):９７４￣９８１. [４２]㊀ＰａｌｕｍｂｏＡꎬＣｈａｎａｎ￣ＫｈａｎＡꎬＷｅｉｓｅｌＫꎬｅｔａｌ.ＤａｒａｔｕｍｕｍａｂꎬＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂꎬａｎｄＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７５(８):７５４￣７６６.[４３]㊀ＢｌａｉｒＨＡ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ:ＡＲｅｖｉｅｗｉｎＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１７ꎬ７７(１８):２０１３￣２０２４. [４４]㊀ＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎＨＭꎬｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ￣ＴａｎＣＨＹꎬＦｒａｎｋｅｎＭＧꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｎｏｔｅｌｉｇｉｂｌｅｆｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｎｅｔｗｏｒｋｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１９ꎬ１０４(５):１０２６￣１０３５.[４５]㊀ＲｏｙｃｅＳＧꎬＶｅｒｖｅｒｉｓＫꎬＫａｒａｇｉａｎｎｉｓＴＣ.Ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉ￣ｔｏｒｓ:Ｃａｎｗｅｃｏｎｓｉｄｅｒｐｏｔｅｎｔａｎｔｉ￣ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｓｔｈｍａ?[Ｊ].ＡｎｎＣｌｉｎＬａｂＳｃｉꎬ２０１２ꎬ４２(３):３３８￣３４５. [４６]㊀ＬｏｎｉａｌＳꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬｅｔａｌ.Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１５ꎬ３７３(７):６２１￣６３１.[４７]㊀ＧｒｏｓｉｃｋｉＳꎬＢａｒｃｈｎｉｃｋａＡ.Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ:Ａｎｏｖｅｌｉｍｍｕｎｅ￣ｓｔｉｍｕｌａ￣ｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ９(７):６２１￣６２８.[４８]㊀ＺｈａｎｇＴꎬＷａｎｇＳꎬＬｉｎＴꎬｅｔａｌ.Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｎｏｖｅｌｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｆｏｒｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(２０):３４００１￣３４０１７.[４９]㊀ＴａｉＹＴꎬＤｉｌｌｏｎＭꎬＳｏｎｇＷꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＣＳ１ｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙＨｕＬｕｃ６３ｉｎｈｉｂｉｔｓｍｙｅｌｏｍａｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｓａｎｔｉｂｏｄｙ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｌｉｅｕ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１２(４):１３２９￣１３３７.[５０]㊀ＬｉｕＪＤꎬＳｕｎＣＹꎬＴａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔｉｎＲｅｌａｐｓｅｄｏｒ/ａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＭｅｔａＡｎａｌｙｓｅｓｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓａｎｄＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:２７３６１[５１]㊀ＪａｇａｎｎａｔｈＳꎬＨｅｆｆｎｅｒＬＴＪｒꎬＡｉｌａｗａｄｈｉＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂＲａｖｔａｎｓｉｎｅ(ＢＴ０６２)ＭｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＬｙｍｐｈｏｍａＭｙｅｌｏｍａＬｅｕｋꎬ２０１９ꎬ１９(６):３７２￣３８０.[５２]㊀ＡｔａｄｊａＰ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐａｎ￣ＤＡＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ(ＬＢＨ５８９):Ｓｕｃｃｅｓｓｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２００９ꎬ２８０(２):２３３￣２４１.[５３]㊀ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＰＧꎬＨｕｎｇｒｉａＶＴꎬＹｏｏｎＳＳꎬｅｔａｌ.Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔｐｌｕｓｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｏｕｔｃｏｍｅｓｂｙｐｒｉｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２７(６):７１３￣７２１.[５４]㊀ＡｂｂａｓｉＪ.ＡｍｉｄＦＤＡａｐｐｒｏｖａｌｆｉｌｉｎｇｓꎬａｎｏｔｈｅｒＣＡＲ￣Ｔｔｈｅｒａｐｙｐａｔｉｅｎｔｄｅａｔｈ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１７ꎬ３１７(２２):２２７１.[５５]㊀ＡｌｉＳＡꎬＳｈｉＶꎬＭａｒｉｃＩꎬｅｔａｌ.Ｔｃｅｌｌｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｎａｎｔｉ￣Ｂ￣ｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃａｕｓｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(１３):１６８８￣１７００. [５６]㊀ＢａｕｍｅｉｓｔｅｒＳＨꎬＭｕｒａｄＪꎬＷｅｒｎｅｒＬꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＴｒｉａｌｏｆＡｕｔｏｌｏ￣ｇｏｕｓＣＡＲＴＣｅｌｌｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＮＫＧ２ＤＬｉｇａｎｄｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＭＬ/ＭＤＳａｎｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ７(１):１００￣１１２.[５７]㊀ＣｏｈｅｎＡＤꎬＧａｒｆａｌｌＡＬꎬＳｔａｄｔｍａｕｅｒＥＡꎬｅｔａｌ.Ｂｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＡＲＴｃｅｌｌｓａｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１９ꎬ１２９(６):２２１０￣２２２１. [５８]㊀ＸｕＪꎬＷａｎｇＱꎬＸｕＨꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＢＣＭＡＣＡＲ￣Ｔｃｅｌｌｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｌａｓｍａｃｅｌｌｄｙｓｃｒａｓｉａ:ＣａｓｅｒｅｐｏｒｔｏｎＰＯＥＭＳｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１１(１):１２８. [５９]㊀ＤｈａｋａｌＢꎬＳｚａｂｏＡꎬＣｈｈａｂｒａＳꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｌｏｇｏｕｓＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＮｅｗｌｙＤｉａｇｎｏｓｅｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａｉｎｔｈｅＥｒａｏｆＮｏｖｅｌＡｇｅｎｔＩｎｄｕｃｔｉｏｎ:ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＡＭＡＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ４(３):３４３￣３５０.[６０]㊀ＬｅｍｉｅｕｘＥꎬＨｕｌｉｎＣꎬＣａｉｌｌｏｔＤꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓａｌｖａｇｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１３ꎬ１９(３):４４５￣４４９. [６１]㊀ＶｅｌｔｒｉＬＷꎬＭｉｌｔｏｎＤＲꎬＤｅｌｇａｄｏＲꎬｅｔａｌ.Ｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１２３(１８):３５６８￣３５７５.[６２]㊀ＨｔｕｔＭꎬＤᶄＳｏｕｚａＡꎬＫｒｉｓｈｎａｎＡꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ/ＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓＴａｎｄｅｍＡｕｔｏｌｏｇｏｕｓＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＬｏｎｇ￣ＴｅｒｍＰｏｓｔｒｅｌａｐｓｅＳｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８ꎬ２４(３):４７８￣４８５.[６３]㊀ＦｒａｎｓｓｅｎＬＥꎬＲａｙｍａｋｅｒｓＲＡꎬＢｕｉｊｓＡꎬｅｔａｌ.Ｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄａｎｄｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｉｎａｓｉｎｇｌｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｕｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ９７(５):４７９￣４８８.[６４]㊀ＧｉｒａｌｔＳꎬＧａｒｄｅｒｅｔＬꎬＤｕｒｉｅＢꎬｅｔａｌ.ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＮｅｔｗｏｒｋꎬａｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｙｅｌｏｍａＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐＣｏｎｓｅｎｓｕｓＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＳａｌｖａｇｅＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１５ꎬ２１(１２):２０３９￣２０５１.收稿日期:２０１９￣０６￣０９㊀修回日期:２０１９￣１０￣２６㊀编辑:郑雪。