内科学(第七版)造血系统疾病第十一章 多发性骨髓瘤

第十一章多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞的恶性肿瘤。

骨髓瘤绌胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白随尿液排出；常伴有贫血，肾衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。

我国MM发病率约为1／10万，低于西方工业发达国家(约4／10万)。

发病年龄大多在50～60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。

【病因和发病机制】病因不明。

有学者认为人类8型疱疹病毒(human herpesvirus-8，HHV-8)参与了MM的发生。

骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。

细胞因子白介素-6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。

进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。

【病理生理和临床表现】(一)骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏1．骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。

骨痛为常见症状，随病情发展而加重。

疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。

活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。

多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。

骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。

单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。

2．髓外浸润①器官肿大如淋巴结、肾和肝脾肿大。

②神经损害胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。

脑神经瘫痪较少见。

多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。

如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为PC)EMS综合征。

③髓外骨髓瘤孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。

④浆细胞白血病系骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2．0×109／L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。

(二)骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin，M蛋白)引起的全身紊乱1．感染是导致死亡的第一位原因。

因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力低下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。

病毒感染以带状疱疹多见。

2．高黏滞综合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。

在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。

症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。

3.出血倾向鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。

出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。

4．淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。

如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。

(三)肾功能损窖为仅次于感染的致死原因。

临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。

急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。

慢性肾衰竭的发病机制：①游离轻链(本周蛋白)被。

肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。

如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高血钙引起多尿，以至少尿；③尿酸过多，沉积在肾小管。

【实验室和其他检查】(一)血象贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。

血片中红细胞排列成钱串状(缗钱状叠迭)，可伴有少数幼粒、幼红细胞。

血沉显著增快。

晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。

(二)骨髓异常浆细胞大于10％，并伴有质的改变。

该细胞大小形态不一。

细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核(2～3个核)，核内有核仁1～4个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体(Russel小体)或大小不等的空泡(mott cell)。

核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列。

自骨压痛处穿刺，可提高阳性率。

骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+，80％的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。

(三)血液生化检查1．单株免疫球蛋白血症的检查(1)蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白或轻链片段。

因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。

(2)固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型：①IgG型骨髓瘤约占52％，IgA型占21％，轻链型骨髓瘤约占15％。

IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。

②伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是κ链即为λ链。

③约1％的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。

少数患者血中存在冷球蛋白。

免疫电泳发现重链(γ、a及μ)是诊断重链病的重要证据。

(3)血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少。

2．血钙、磷测定因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。

本病的溶骨不伴成骨过程，通常血清碱性磷酸酶正常。

3．血清β2微球蛋白和血清白蛋白β2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。

血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关。

均可用于评估肿瘤负荷及预后。

4．C-反应蛋白(CRP)和血清乳酸脱氢酶(LDH) LDH与肿瘤细胞活动有关，CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度。

5．尿和肾功能 90％患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可增高。

约半数患者尿中出现本周蛋白(Bence Jones protein)。

本周蛋白的特点：①由游离轻链κ或λ构成，分子量小，可在尿中大量排出。

②当尿液逐渐加温至45～60℃时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60℃以下，又出现沉淀。

③尿蛋白电泳时出现浓集区带。

【四)X线检查骨病变X线表现：①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；②病理性骨折；③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。

为避免急性肾衰竭，应禁止对骨髓瘤患者进行x线静脉肾盂造影检查。

(五)99m锝-亚甲基二膦酸盐(的99m Tc-MDP)γ骨显像可较X线提前3～6个月显示骨病变。

【诊断与鉴别诊断】诊断MM主要指标为：①骨髓中浆细胞>30％；②活组织检查证实为骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG>35g／L，IgA>20g／L或尿中本-周蛋白>1g／24h。

次要指标为：①骨髓中浆细胞10％～30％；②血清中有M蛋白，但未达上述标准；③出现溶骨性病变；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50％。

诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标①和②的三条次要指标。

明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。

MM须与下列病症鉴别：(一)MM以外的其他浆细胞病(plasma cell dyscrasia)1．巨球蛋白血症因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同。

2．意义未明的单株免疫球蛋白血症(MGIJS) 单株免疫球蛋白一般少于10g／L，且历经数年而无变化，既无骨骼病变，骨髓中浆细胞不增多。

血清β2微球蛋白正常。

个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。

3．继发性单株免疫球蛋白增多症偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等；这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。

4．重链病免疫电泳发现γ、a或μ重链。

5．原发性淀粉样变性病理组织学检查时刚果红染色阳性。

(二)反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。

反应性浆细胞一般不超过15％且无形态异常，免疫表型为CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。

(三)引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。

如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。

确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统(ISS)进行分期(表6—11—1)，为判断预后和指导治疗提供依据。

有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组。

【治疗】对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者，如冒烟性骨髓瘤(Smoldering myeloma)即其骨髓中瘤细胞的数量和M蛋白已达骨髓瘤诊断标准，但无溶骨性损害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者，或惰性骨髓瘤(indolent myeloma)虽然有三个以下的溶骨病变，M蛋白达到中等水平(IgG<70g ／L，IgA<50g／L)，但并无临床症状和进展者，均可不治疗，但如果疾病进展及有症状的患者(symptomatic patient with progressiVe disease)则需要治疗。

(一)化学治疗初治病例可选用MPT方案(表6—11—2)，其中沙利度胺(反应停)有抑制新生血管生长的作用。

VAD方案不含烷化剂，适用于：MPT无效者。

难治性病例，可使用DT—PACE方案，也可选用蛋白酶体抑制药Igortezomib(Velcade，万珂)和三氧化二砷。

(二)骨质破坏的治疗二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注，可减少疼痛，部分患者出现骨质修复。

放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。

(三)自身造血干细胞移植化疗诱导缓解后进行移植，效果较好。

疗效与年龄、性别无关。

预处理一般多采用大剂量美法仑(140～200mg／m2)治疗，如有条件可采用大剂量(20Gy)放射性核素153Sm(153钐)内照射。

如能进行纯化的自身CD34+细胞移植，则可减少骨髓瘤细胞污染，提高疗效。

年轻的患者可考虑同种异基因造血干细胞移植。

为控制移植物抗宿主病的发生率，可对移植物做去T细胞处理。

【预后】国际分期系统(ISS)与生存有密切关系。

(谢毅)。