钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂在寻常型银屑病中的研究钙调磷酸酶抑制剂可阻断钙调磷酸酶的信号通路，抑制T细胞的活化，以往主要作为免疫抑制剂用于器官移植后的免疫调节治疗。

近年的研究发现其对一些炎症性皮肤病，如银屑病和特应性皮炎等同样有效，外用疗效接近糖皮质激素却不会导致皮肤萎缩，他克莫司软膏和吡美莫司乳膏有望成为外用糖皮质激素在银屑病治疗中的替代药物。

下面以他克莫司及吡美莫司为例概述钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的临床疗效、作用机制以及其不良反应。

标签：钙调磷酸酶抑制剂；寻常型银屑病；治疗外用糖皮质激素是许多炎症性皮肤病的主要治疗手段，长期应用可能产生皮肤萎缩等不良反应。

近年来出现了一类可以替代糖皮质激素的大环内酯类免疫调节剂，是子囊霉素衍生物，属于皮肤外用的钙调磷酸酶抑制剂，目前国内上市的有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。

他克莫司是从日本发现的链霉菌中提取的，分子量为822kd，外用制剂包括0.03%和0.1%的软膏。

吡美莫司是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品，分子量为810 kd，制剂为1%的乳膏。

这两种药物的相对分子质量较小，透皮性好，目前趋向于发展外用制剂。

吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤亲和力更强。

1局部外用钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的疗效钙调磷酸酶抑制剂外用制剂与传统的局部外用糖皮质激素相比，作用方式更具有选择性，不会引起系统萎缩切系统吸收很少。

他克莫司相对分子量小并有很好的表皮渗透性，治疗寻常型银屑病效果明显。

吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤的亲和力更强。

他克莫司和吡美莫司对皮肤薄嫩部位的银屑病治疗最有效。

他克莫司对面部难治性斑块性银屑病治疗同样有效（有作者报告1例应用0.1%他克莫司软膏2次/w，1个月后面部斑块状银屑病明显好转，5个月后完全痊愈[1]。

Ortonne等[2]在一项为期12w的随机、开放标签、观察者单盲的研究中，对124例患者进行0.3%塔克莫斯凝胶，0.5%他克莫司乳膏与卡泊三醇的比较研究，结果显示，他克莫司凝胶的疗效和卡泊三醇相当，他克莫司乳膏稍逊，他克莫司组局部皮肤烧灼感较多，但通常较轻且治疗1w后可明显减轻。

两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物对马尔尼菲青霉酵母相体外药敏的研究李强国;李昕;曹存巍【摘要】目的:探讨两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物,对20株马尔尼菲青霉(PM)酵母相体外药敏的作用.方法:参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)M27-A3方案并做适当修改,采用棋盘格微量稀释法对20株PM酵母相进行钙调磷酸酶抑制剂环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)与5种常用抗真菌药物联合的体外药敏实验.结果:CsA与两性霉素B(AmB)、伊曲康唑(ITC)、氟康唑(FLC)联合时,各药的最低抑菌浓度(MIC)值均比单用时明显降低(均P＜0.05).CsA与AmB、ITC、FLC联合,分别有17株(85％)、13株(65％)、6株(30％)的菌株显示协同作用;而CsA与米卡芬净(MCFG)、卡泊芬净(CPFG)联合所有菌株均表现为无关联作用.FK506与以上5种抗真菌药联合时,各药物的MIC值较单用时无明显变化,联合时呈无关联作用.在所有受试PM酵母相中,CsA及FK506与以上5种抗真菌药物联合均未出现拮抗作用.结论:体外药敏研究显示,CsA与FK506在体外联合药敏中作用不同,CsA可增强AmB、ITC、FLC对PM酵母相的抗真菌活性;但FK506则无此作用.【期刊名称】《广西医科大学学报》【年(卷),期】2015(032)002【总页数】4页(P169-172)【关键词】钙调磷酸酶抑制剂;体外联合药敏试验;马尔尼菲青霉;抗真菌药物【作者】李强国;李昕;曹存巍【作者单位】广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021;广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021;广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R-33双相真菌马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei，PM)感染所致的马尔尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei，PSM)是一种系统、播散性的深部真菌病，好发于东南亚及我国广西、广东地区[1]。

钙调磷酸酶抑制剂他克莫司、吡美莫司在特应性皮炎外的皮肤科应用杨赛琳;许爱娥【摘要】大量研究表明,长期、大面积使用糖皮质激素治疗皮肤病可能产生许多不良反应.外用钙调磷酸酶抑制剂(TCIS)是皮肤科相对较新的一类药物,由于其疗效好、安全性高,可长期使用,已经被提出作为一种长期外用的糖皮质激素的替代治疗方案,在皮肤科具有广阔的应用前景.【期刊名称】《中国中西医结合皮肤性病学杂志》【年(卷),期】2018(017)001【总页数】4页(P91-94)【关键词】外用钙调磷酸酶抑制剂;他克莫司;吡美莫司【作者】杨赛琳;许爱娥【作者单位】浙江中医药大学附属杭州第三医院,浙江杭州310009;浙江中医药大学附属杭州第三医院,浙江杭州310009【正文语种】中文【中图分类】R758.3外用钙调磷酸酶抑制剂（Topical calcineurin inhibitors，TCIS）是用于皮肤病学的相对较新的一类药物，包括他克莫司和吡美莫司。

他克莫司（Tacrolimus），原名FK506，是从链霉菌Streptomyces tsukubaensis培养液中分离出的发酵产物，其外用制剂为0.03%或0.1%软膏。

吡美莫司（Pimecrolimus）是由链霉菌Streptomyces hygroscopicus var ascomycetes产生的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，其外用制剂为1%乳膏。

该类药物通过抑制促炎细胞因子的合成起作用。

他克莫司软膏的抗炎效力类似于具有中等活性的皮质类固醇，而吡美莫司乳膏活性比皮质类固醇更弱。

外用他克莫司和吡美莫司分别于2000年年底和2001年上市。

两者具有相似的化学结构和分子量（约800 Da）。

其分子结构允许有效的皮肤渗透，但渗透性能又不如外用糖皮质激素，因此可以避免较多的全身药物吸收[1]。

长期使用不会有外用糖皮质激素所产生的不良反应，不引起皮肤萎缩，并且由于通过皮肤吸收至全身的药物很少，也没有全身免疫抑制的不良反应，疗效好，安全性高。

狼疮治疗免疫抑制剂使用注意事项、不良反应、多靶点治疗及T免疫细胞平衡系统性红斑狼疮是高度异质性的一类疾病。

轻者不需要用药，只需要随访观察，重者可以迅速进展甚至危及生命。

治疗SLE常用免疫抑制剂1.细胞毒免疫抑制剂风湿免疫科使用治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂主要是环磷酰胺（CTX）和甲氨蝶呤（MTX）。

细胞毒免疫抑制剂作用在原始免疫细胞的产生和增殖，是免疫炎症的源头，有利于免疫重建，因其强而持久的免疫抑制作用，被认为是SLE中最靠近“治本”的两种药物。

CTX：1）CTX通过抑制B细胞增殖和抗体生成，对体液免疫具有强而持久的抑制作用，对于重症SLE具有挽救生命作用。

对反复复发SLE，可以在较大程度上逆转或阻止慢性病变的发展，防止脏器的慢性功能衰竭。

危重免疫性炎症如果没有CTX的使用禁忌，就应该首选CTX。

2）CTX最致命副作用是骨髓抑制和感染，主要与CTX的单次剂量、冲击间隔期，以及患者当时的体质和耐受性有关，而与长期的累积剂量无关。

随着CTX的累积剂量增大，新的需要关注的问题是：性腺损害和远期肿瘤发生率增高。

3）IV-CTX最大的优点就是可以灵活掌握给药剂量和给药间隔期。

只要做足了感染的预防，每次给药的剂量和间隔期主要是根据患者当时病情严重程度、体质耐受程度、感染的威胁程度，这三者进行权衡。

可以是200mg隔日1次、400mg或600mg每周1次或隔周1次、800mg至1200mg隔周1次、每3周1次、每4周1次、每3个月1次等等。

更危重的患者，甚至可以是首剂400mg或600mg，随后200mg 隔日1次。

也可以开始时200mg每日1次，几次后改隔日1次[4]。

IV-CTX的剂量密度与疗效有关，也与近期不良反应有关，在权衡好疗效和安全性的前提下，对于有经验的专科医生，IV-CTX可以没有固定的给药剂量和间隔时间。

MTX：1）MTX能控制SLE的关节炎、皮肤病变、发热和浆膜炎等。

如果没有使用CTX的指征，几乎均可以考虑是否使用MTX，至少可以发挥“激素助减剂”作用，帮助减停激素。

钙调磷酸酶抑制剂作用机制钙调磷酸酶抑制剂是一类药物，通过干扰钙调磷酸酶的活性，从而对细胞内的生物化学过程产生影响。

钙调磷酸酶是一类酶，它参与了细胞内钙离子的调节和信号传导。

抑制钙调磷酸酶的活性可以阻断细胞内的信号传导，从而对多种生理过程产生调节作用。

钙调磷酸酶抑制剂主要通过两种机制发挥作用。

第一种机制是直接抑制钙调磷酸酶的活性。

钙调磷酸酶是一种依赖于钙离子的酶，它通过结合钙离子来催化底物的磷酸化反应。

钙调磷酸酶抑制剂可以竞争性地结合到钙调磷酸酶的活性位点上，从而阻断钙离子与酶的结合，进而抑制酶的活性。

这种机制使得钙调磷酸酶无法催化底物的磷酸化反应，从而影响细胞内的信号传导。

第二种机制是通过干扰钙调磷酸酶与底物的结合来发挥作用。

钙调磷酸酶通常与底物结合后才能催化底物的磷酸化反应。

钙调磷酸酶抑制剂可以与钙调磷酸酶结合，阻止钙调磷酸酶与底物的结合，从而抑制钙调磷酸酶的活性。

这种机制使得酶无法与底物发生有效的反应，从而影响细胞内的信号传导。

钙调磷酸酶抑制剂的作用机制可以对多种生理过程产生调节作用。

例如，钙调磷酸酶在神经传导过程中起着重要作用。

神经细胞通过钙离子的浓度变化来传递信号，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。

抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰神经细胞内钙离子的调节，从而影响神经传导的过程。

钙调磷酸酶抑制剂还可以对心血管系统产生影响。

心肌细胞的收缩和舒张过程受到钙离子的调控，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。

抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰心肌细胞的收缩和舒张，从而影响心血管系统的功能。

钙调磷酸酶抑制剂还可以对免疫系统产生影响。

免疫细胞的活化和增殖过程受到钙离子的调控，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。

抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰免疫细胞的活化和增殖，从而影响免疫系统的功能。

总结起来，钙调磷酸酶抑制剂通过干扰钙调磷酸酶的活性，从而对细胞内的生物化学过程产生影响。

这些药物可以通过直接抑制钙调磷酸酶的活性或干扰钙调磷酸酶与底物的结合来发挥作用。

作者单位㊀北京大学第一医院儿科㊀北京，１０００３４通讯作者㊀张宏文，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｏｎｇｗｅｎ＠１２６．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２１．０１．００４激素㊁钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯三联用药治疗激素耐药型肾病综合征患儿的疗效和安全性苏白鸽㊀张宏文㊀刘晓宇㊀肖慧捷㊀姚㊀勇㊀㊀摘要㊀背景㊀少数病初即表现为激素耐药型的儿童原发性肾病综合征，临床治疗较困难，对于无明确遗传因素证据患儿，临床多采用激素联合一种或多种免疫抑制剂进行治疗，但目前尚无统一的药物添加原则或规范的治疗方案㊂目的㊀观察激素联合钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯对初治激素耐药型肾病综合征患儿的治疗效果和安全性㊂设计㊀回顾性非随机对照研究㊂方法㊀纳入２０１４年１月至２０２０年１２月北京大学第一医院儿科收治的初治激素耐药型肾病综合征患儿，除外遗传因素后，分为Ａ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗，三种药按先后顺序依次添加）㊁Ｂ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗，激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗３个月以上无效，改为激素联合吗替麦考酚酯治疗３个月以上仍无效，最后三者联用）㊁Ｃ组（钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯治疗，因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素）和Ｄ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋美罗华），比较各组的治疗效果㊂主要观察指标㊀尿蛋白转阴时间㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数㊂结果㊀３９例患儿纳入分析，Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组分别为１６㊁８㊁３㊁１２例㊂Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组尿蛋白转阴率分别为７５．０％（１２／１６）㊁７５．０％（６／８）㊁１００％（３／３）和７５．０％（９／１２），组间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂Ａ㊁Ｄ组平均尿蛋白转阴时间低于Ｂ㊁Ｃ组，尿蛋白阴性时间百分比高于Ｂ㊁Ｃ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）㊂Ａ和Ｄ组间平均尿蛋白转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂各组患儿用药期间未报告药物相关不良反应㊂结论㊀对于少数原发性激素耐药型肾病综合征患儿，激素联合钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯三联治疗有较好的效果㊂关键词㊀肾病综合征；㊀激素耐药型；㊀钙调磷酸酶抑制剂；㊀吗替麦考酚酯Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｏｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅＳＵＢａｉｇｅ，ＺＨＡＮＧＨｏｎｇｗｅｎ，ＬＩＵＸｉａｏｙｕ，ＸＩＡＯＨｕｉｊｉｅ，ＹＡＯＹｏｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３４，Ｃｈｉｎａ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧＨｏｎｇｗｅｎ，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｏｎｇｗｅｎ＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＡｆｅｗｃａｓｅｓｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｐｒｉｍａｒｙｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓｈｏｗｅｄｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＲＮＳ）ｗｈｉｃｈｗａｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｔｒｅａｔ．ＦｏｒｔｈｅｓｅｃａｓｅｓｏｆＳＲＮＳ，ａｆｔｅｒｅｘｃｌｕｄｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｔｈｅｒａｇｅｎｔｓｗｅｒｅａｄｄｅｄｓｕｃｈａｓｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｒｅｇｕｌａｒｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｒｕｎｉｆｉｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｃｈｅｄｕｌｅｓ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｏｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＤｅｓｉｇｎＲｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．ＭｅｔｈｏｄｓＤａｔａｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｔｒｅａｔｅｄｉｎｔｈｅｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｓｏｆＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１４ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０２０．Ａｆｔｅｒｅｘｃｌｕｄｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ，ｔｈｅｙｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓａｓＡ（ｓｔｅｒｏｉｄ＋ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ，ａｄｄｅｄｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ），Ｂ（ｉｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｏｖｅｒ３ｍｏｎｔｈｓｉｓｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，ｉｔｗｉｌｌｂｅｒｅｐｌａｃｅｄｂｙｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｆｏｒｏｖｅｒ３ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｆｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌｎｏｅｆｆｅｃｔ，ｔｈｅｔｒｉｐｌｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｓｔｅｒｏｉｄ，ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｗｉｌｌｂｅｕｓｅｄ．），Ｃ（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ，ｗｉｔｈｄｒａｗａｌｏｆｓｔｅｒｏｉｄｂｅｃａｕｓｅｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｄｉａｂｅｔｅｓｏｒｇｌａｕｃｏｍａ）ａｎｄＤ（ｓｔｅｒｏｉｄ＋ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）．ＭａｉｎｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓＴｈｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｈａｎｇｅｄｎｅｇａｔｉｖｅ，ｔｈｅｔｉｍｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｒｅｍａｉｎｅｄｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄａｖｅｒａｇｅｎｕｍｂｅｒｓｏｆｒｅｌａｐｓｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｒｅｗｅｒｅ３９ｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１６，８，３ａｎｄ１２ｃａｓｅｓｉｎｇｒｏｕｐＡ，Ｂ，ＣａｎｄＤ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｎｅｇａｔｉｖｅｒａｔｅｓｏｆｇｒｏｕｐＡ，Ｂ，ＣａｎｄＤｗｅｒｅ７５．０％（１２／１６），７５．０％（６／８），１００％（３／３）ａｎｄ７５．０％（９／１２），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｎｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｎｅｇａｔｉｖｅｒａｔｅｂｅｔｗｅｅｎｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０．０５）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｗａｓｍｕｃｈｌｅｓｓｗｈｉｌｅｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｗａｓｍｕｃｈｈｉｇｈｅｒｉｎｇｒｏｕｐｓＡａｎｄＤａｓｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｇｒｏｕｐＢａｎｄＣ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅａｖｅｒａｇｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐＡａｎｄｇｒｏｕｐＤ（Ｐ＞０．０５）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＳｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｓｈｏｗｅｄｂｅｔｔｅｒｅｆｆｅｃｔｓｏｎｓｏｍｅｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ；㊀Ｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔ；㊀Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；㊀Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ㊀㊀肾病综合征是儿科最常见的肾脏疾病之一，临床主要表现为 三高一低 ，即水肿㊁大量蛋白尿㊁低白蛋白血症和高胆固醇血症［１，２］，根据病因分为原发性㊁继发性和遗传性，其中原发性８０％以上，多为激素敏感型，而遗传性多为激素耐药型［２ ４］㊂对于少数的原发性肾病综合征，由于某些原因，如自身病理改变㊁合并感染㊁高凝状态等，病初即表现为激素耐药型，临床治疗较困难，但又无明确遗传因素证据，此时临床多采用激素联合１种或多种免疫抑制剂进行治疗［５］㊂本研究回顾性分析激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯对初治激素耐药型原发性肾病综合征患儿的治疗效果，旨在为临床某些特殊类型肾病综合征患儿的治疗提供经验㊂１㊀方法１．１㊀伦理㊀本研究经北京大学第一医院（我院）伦理委员会审批㊂１．２㊀诊断标准㊀肾病综合征及激素治疗效应的诊断标准依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组２０１６年指南［６］㊂１．３㊀纳入标准㊀同时满足：①２０１４年１月至２０２０年１２月我院儿科肾脏专业住院的初诊原发性肾病综合征患儿；②初始激素耐药型；③激素耐药后加用钙调磷酸酶抑制剂二联治疗（血药浓度在理想范围）尿蛋白仍不能转阴但下降＞５０％；④病程中应用激素㊁钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯，或激素㊁钙调磷酸酶抑制剂㊁利妥昔单抗（美罗华）３种药物治疗㊂１．４㊀排除标准㊀满足以下任意１项者排除：①采用二代基因测序技术（ＮＧＳ）进行遗传性肾病综合征Ｐａｎｅｌ相关基因突变分析结果有阳性发现，提示遗传性肾病综合征；②肾脏病理非微小病变（ＭＣＤ）或局灶节段性肾小球硬化（ＦＳＧＳ）；③随访过程中出现不可逆性或进展性肾功能不全；④失访㊂１．５㊀分组㊀根据用药方案，将患儿分为４组㊂Ａ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗者（３种药按先后顺序依次添加）；Ｂ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗者（激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗３个月以上无效，改为激素联合吗替麦考酚酯治疗３个月以上仍无效，最后三者联用）；Ｃ组：因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素，仅钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯治疗；Ｄ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋美罗华㊂１．６㊀治疗方案及减药原则㊀联合用药时各药物剂量及减药原则见表１㊂ＭＭＦ２０ ３０ｍｇ㊃ｋｇ２５０ｍｇ／２ ４个月，与Ｐｒｅ和ＣＮＩｓ交替优先减停Ｔａｃ０．１ ０．１５ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１０．５ｍｇ／２ ４个月，与Ｐｒｅ和ＭＭＦ交替次于ＭＭＦ，尽可能减停ＣｓＡ３ ５ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１１０ｍｇ／１ ２个月，与Ｐｒｅ和ＭＭＦ交替次于ＭＭＦ，尽可能减停注㊀Ｐｒｅ：醋酸泼尼松；ＣＮＩｓ：钙调磷酸酶抑制剂；ＭＭＦ：吗替麦考酚酯；Ｔａｃ：他克莫司；ＣｓＡ：环孢素Ａ；ＲＴＸ：利妥昔单抗１．７㊀观察指标㊀①尿蛋白转阴时间：以患儿加用第２种免疫抑制剂开始算起，至尿蛋白转阴所需时间㊂②平均尿蛋白阴性时间百分比：随访期间每例患儿尿蛋白维持阴性的时间与随访总时间比值㊂③平均复发次数：随访期间转阴患儿复发总次数与转阴人数比例㊂④平均感染次数：即每组所有观察对象感染次数与总观察人数的比例㊂感染包括皮肤软组织㊁呼吸道㊁消化道和泌尿道感染，诊断主要根据临床表现㊁体格检查和血㊁尿㊁便等常规检测㊂⑤药物相关不良反应：主要包括恶心㊁呕吐㊁腹泻㊁腹痛㊁皮疹等㊂１．８㊀随访㊀以患儿加用第２种免疫抑制剂（不包括激素）的时间点作为随访起始时间，随访期间定期监测肾病综合征不同时期（未缓解和缓解后）患儿２４ｈ尿蛋白定量㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数等，以及他克莫司或环孢素Ａ血药浓度，血常规㊁肝肾功能㊁血糖㊁尿α１微球蛋白和Ｎ⁃乙酰⁃β⁃Ｄ⁃葡萄糖苷酶（ＮＡＧ酶）等㊂１．９㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ１２．０软件进行统计分析㊂正态分布的计量资料以均数ʃ标准差表示，不同组间比较采用独立样本ｔ检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，不同组间比较采用Ｋｒｕｓｋａｌ⁃Ｗａｌｌｉｓ检验㊂阴转率以百分比表示，采用列联表卡方检验㊂尿蛋白转阴时间㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数仅统计每组尿蛋白能转阴的患儿㊂Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀一般资料㊀符合本文纳入标准的患儿共５６例，其中基因突变分析结果阳性提示遗传性肾病综合征１２例㊁肾脏病理为ＩｇＡ肾病３例㊁随访期内出现不可逆性或进展性肾功能异常１例㊁失访１例，３９例激素耐药型肾病综合征患儿进入本文分析㊂Ａ组１６例，Ｂ组８例，Ｃ组３例（１例糖尿病㊁２例青光眼），Ｄ组１２例㊂４组患儿性别㊁发病年龄㊁病程㊁肾脏病理，以及病初血清白蛋白㊁血清胆固醇和２４ｈ尿蛋白定量差异均无统计学意义（表２）㊂２．２㊀疗效比较㊀表２显示，Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组尿蛋白转阴率分别为７５．０％（１２／１６）㊁７５．０％（６／８）㊁１００％（３／３）和７５．０％（９／１２），组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．１５９）；Ａ㊁Ｄ组尿蛋白平均转阴时间明显低于Ｂ㊁Ｃ组，且Ａ㊁Ｄ组尿蛋白阴性时间百分比明显高于Ｂ㊁Ｃ组（Ｐ＜０．０５）㊂Ａ㊁Ｄ组间尿蛋白平均转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂４组间未复发人数㊁停药人数和平均复发次数因样本量小未行统计学分析㊂２．３㊀随访㊀与病初比较，随访末次患儿平均ＷＢＣ㊁Ｈｂ㊁ＰＬＴ㊁发病年龄（岁）２．３ʃ０．７２．５ʃ０．９２．０ʃ０．８２．４ʃ０．９ｔ１．６５８０．１１０病程（月）９．２ʃ３．１９．７ʃ３．７８．９ʃ３．６９．６ʃ３．５ｔ＝０．０８７０．１８１肾脏病理（ＭＣＤ／ＦＳＧＳ）１０／６５／３２／１８／４χ２＝３．５２５０．０６血清白蛋白（ｇ㊃Ｌ－１）１６．２ʃ６．１１７．８ʃ７．６１６．３ʃ６．９１８．１ʃ６．８ｔ＝０．４６３０．１５８血清胆固醇（ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１）９．２ʃ３．１１０．３ʃ４．８１０．０ʃ３．６１０．６ʃ４．３ｔ＝－０．１８２０．０６７尿蛋白定量（ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１）６９．２ʃ１３．１６３．６ʃ１０．３６８．４ʃ１２．６６３．２ʃ１０．５ｔ＝１．４７００．１５５用药方案Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＭＭＦ９例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＭＭＦ７例Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＭＭＦ５例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＭＭＦ３例Ｔａｃ＋ＭＭＦ１例ＣｓＡ＋ＭＭＦ２例Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＲＴＸ７例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＲＴＸ５例χ２＝１．９１３３）０．１６７３）中位随访时间（月）３２（５ ６５）３５（１５ ６１）２６（１３ ４９）２８（１０ ５７）Η＝１．９０１０．１６８中位维持阴性时间（月）３０（５ ６０）１８（６ ５２）１５（８ ３６）３２（６ ４９）Η＝２．０６５０．０４８尿蛋白转阴／未转阴１２／４６／２３／０９／３χ２＝１．６２８０．１５９平均转阴时间（月）５．３ʃ０．８１，２）１０．６ʃ２．２９．８ʃ２．３６．０ʃ１．０１）ｔ＝２．１０９０．０２６尿蛋白阴性时间百分比（％）９１．５ʃ８．０１，２）５９．４ʃ５．６４８．７ʃ６．４８８．６ʃ７．２１）ｔ＝２．１１８０．０２９未复发人数（人）３１０２／／停药人数（人）２００２／／注㊀ＭＣＤ：微小病变；ＦＳＧＳ：局灶节段性肾小球硬化；Ｐｒｅ：醋酸泼尼松；Ｔａｃ：他克莫司；ＭＭＦ：吗替麦考酚酯；ＣｓＡ：环孢素Ａ；ＲＴＸ：利妥昔单抗；１）：与Ｂ㊁Ｃ组比较，Ｐ＜０．０５；２）：与Ｄ组比较，Ｐ＞０．０５；３）：对应用Ｔａｃ和ＣｓＡ的人数进行组间比较肝肾功能㊁空腹血糖㊁尿微量白蛋白和α１微球蛋白差异无统计学意义（表３）㊂平均感染次数４组因样本量小未行统计学分析（表２）㊂Ｈｂ／ｇ㊃Ｌ１３５ʃ１６１３８ʃ１５－０．１５６０．８９７ＰＬＴ／ˑ１０１２㊃Ｌ－１２８６ʃ４７２４９ʃ３８０．１０８０．９２３Ｃｒ／μｍｏｌ㊃Ｌ－１３６．８ʃ８．６３８．１ʃ７．５－０．０９８０．７４５ＢＵＮ／ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１４．６ʃ１．５４．２ʃ１．３－０．９０６０．２７１ＡＬＴ／ＩＵ㊃Ｌ－１３２ʃ９２９ʃ８０．８７９０．４１６空腹血糖／ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１４．８ʃ１．２４．３ʃ１．６０．７２６０．５０１尿α１微球蛋白－１８．５ʃ６．２１１．２ʃ３．８－０．９４６０．３９０２．４㊀安全性及药物相关不良反应㊀４各组患儿用药期间未记录到与药物相关不良反应，如恶心㊁呕吐㊁腹泻㊁腹痛㊁皮疹等㊂亦无患儿停用免疫抑制剂㊂３㊀讨论㊀㊀儿童原发性肾病综合征大多对激素治疗敏感，仅１０％２０％为激素耐药型㊂对于激素耐药型的原发性肾病综合征，治疗措施较有限，多在激素基础上联合应用其他免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯㊁环磷酰胺和美罗华［７ １１］㊂但对于免疫抑制剂的选择先后顺序或者如何联合应用，目前尚缺少统一标准㊂对于初始激素耐药型的儿童肾病综合征，在添加其他免疫抑制剂之前，必须要除外遗传因素㊂本研究中初始纳入的５６例患儿，单次二代测序技术基因检测阳性１２例（２１．４％），与文献结果相似［１２，１３］㊂需要警惕的是，由于检测技术本身的局限性，单次基因检测阴性并不能完全除外遗传因素的可能性，需结合临床药物治疗效果及肾功能进展综合判断，如果多种药物联用尿蛋白水平仍不能阴转或较早出现肾功能衰竭者仍提示遗传性肾病综合征可能㊂本研究纳入分析的３９例患儿，经多药联合治疗，仍有９例尿蛋白始终未转阴，对于这９例患儿，遗传因素仍不能完全除外㊂除非是特殊病理类型如弥漫性系膜硬化等，肾脏病理对遗传性肾病综合征鉴别价值有限，但可以除外其他原发性肾脏疾病特别是ＩｇＡ肾病㊂对于除外遗传因素可能的初始激素耐药型肾病综合征患儿，建议激素联合免疫抑制剂治疗㊂有学者认为，既然已经激素耐药，说明激素无效，单用免疫抑制剂即可，不必联合激素㊂国内外相关指南虽然均没有明确提出这一观点，但还是建议激素联合免疫抑制剂的治疗原则［５，１４，１５］㊂其理由如下㊂从理论上来看，综合两类药物不同作用靶点联合治疗可能提高疗效㊂在临床实践中，①部分患儿在足量激素４周时虽尿蛋白未完全阴转被判定为激素耐药型肾病综合征，但尿蛋白定量已有不同程度的降低，尿蛋白定性降至＋ ＋＋，呈现出部分激素治疗反应；②还可见到有些病初激素耐药的肾病综合征患儿，经激素㊁免疫抑制剂治疗完全缓解并停药者，再次复发后单用激素治疗有效，也说明激素的有效性㊂本研究中因类固醇糖尿病或青光眼停用激素㊁仅用钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯的３例患儿（Ｃ组），尿蛋白转阴时间明显长于Ａ组㊁尿蛋白阴性时间百分比明显低于Ａ组，说明激素在激素耐药型肾病综合征治疗中的必要性㊂此外，根据目前国内外指南定义［５，１４，１５］，激素耐药型肾病综合征只根据用药时间判定，未考虑相关可能影响激素疗效的多种因素，如机体免疫功能紊乱㊁隐性感染㊁高凝状态等㊂因此，肾病综合征患儿病初临床表现为激素耐药者，不能除外假性耐药可能，不代表激素完全无效，所以仍应坚持激素联合免疫抑制剂的原则，但建议此时激素的剂量应递减至０．５ １ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｑｄ或ｑｏｄ顿服以减少相关不良反应㊂对于儿童激素耐药型肾病综合征，激素联合免疫抑制剂的添加原则，目前临床仍无统一意见㊂目前可供选择的常见免疫抑制剂有钙调磷酸酶抑制剂（环孢素Ａ㊁他克莫司）㊁吗替麦考酚酯㊁环磷酰胺和美罗华，其中环孢素Ａ㊁他克莫司为二线药物（激素为一线药物），吗替麦考酚酯和环磷酰胺为三线药物，美罗华为四线药物［５，１５］㊂需要注意的是，环孢素Ａ和他克莫司为同一类药，二者不能联用，对于年龄小的患儿，优先建议环孢素Ａ，无效或应用时间长替代治疗时可改为他克莫司，也符合免疫作用由弱到强的原则㊂吗替麦考酚酯和环磷酰胺二者作用相仿，不建议联用㊂本研究中Ｂ组８例患儿，在激素耐药后，添加二线药物无效后再换用１种三线药物，仍无效后才考虑联用３种药物，虽然最终疗效与Ａ组无明显差别，但尿蛋白转阴时间明显长于Ａ组㊁尿蛋白阴性时间百分比明显低于Ａ组，增加了治疗时间和相关药物不良反应可能㊂对于儿童激素耐药型肾病综合征，如果一㊁二线药物均无效，建议在前治疗方案的基础上加用三线药物，而不是换用其他二线或三线药物［１６］㊂目前，激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯被认为是 黄金组合 ，在多种儿童和成人原发性和继发性肾病综合征中均显示了较好的效果［１７ ２７］㊂对于四线药物美罗华，因其价格昂贵㊁远期不良反应尚未完全明确，目前主要用于激素敏感频复发或激素依赖型肾病综合征［２８］㊂本研究结果显示，Ａ㊁Ｄ两组治疗效果差异无统计学意义，提示在除外遗传因素的初始激素耐药型肾病综合征患儿，激素联合钙调磷酸酶抑制剂及美罗化也有和 黄金组合 相似的治疗效果㊂本研究结果显示，激素联合钙调磷酸酶抑制剂（环孢素Ａ或他克莫司）和吗替麦考酚酯，对于一些除外遗传因素的初治即激素耐药的原发性肾病综合征（病理为ＭＣＤ或ＦＳＧＳ）患儿，可能获得较好的治疗效果且未见明显不良反应，可能机制在于钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯在作用机制方面有互补作用㊂由于本研究样本量小，需大样本研究评估该组合的治疗效果及安全性㊂当然，对于原发性肾病综合征的治疗，临床仍然应该遵循激素首选㊁激素耐药者除外遗传因素后联合１种再至２种免疫抑制剂的原则，避免免疫抑制剂的滥用［２９］㊂参考文献１ ＬａｒｋｉｎｓＮ ＫｉｍＳ ＣｒａｉｇＪ ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｅｖｉｄｅｎｃｅ⁃ｂａｓｅｄｕｐｄａｔｅｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄ ２０１６ １０１ ４ ４０４⁃４０８．２ ＩｎａｂａＡ ＨａｍａｓａｋｉＹ ＩｓｈｉｋｕｒａＫ ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｏｍｍｅｎｔｓ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１６ ３１ ３ ５１１⁃５１２．３ ＨｉｎｋｅｓＢＧ ＭｕｃｈａＢ ＶｌａｎｇｏｓＣＮ ｅｔａｌ．Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔｙｅａｒｏｆｌｉｆｅ ｔｗｏｔｈｉｒｄｓｏｆｃａｓｅｓａｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ４ｇｅｎｅｓＮＰＨＳ１ ＮＰＨＳ２ ＷＴ１ ａｎｄＬＡＭＢ２ ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７ １１９ ４ ｅ９０７⁃９１９．４ ＤｉｎｃｅｌＮ ＹｉｌｍａｚＥ ＫａｐｌａｎＢｕｌｕｔＩ ｅｔａｌ．Ｔｈｅｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｏｕｔｌｏｏｋｔｏｆｉｎａｌｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｓｔｅｒｏｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＲｅｎＦａｉｌ ２０１５ １⁃６．５ ＫａｋｕＹ ＯｈｔｓｕｋａＹ ＫｏｍａｔｓｕＹ ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ２０１３ｇｅｎｅｒａｌｔｈｅｒａｐｙ．ＣｌｉｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌ ２０１５ １９ １ ３４⁃５３．６ 中华医学会儿科学分会肾脏病学组．儿童激素敏感㊁复发／依赖肾病综综合征诊治循证指南２０１６ ．中华儿科杂志２０１７５５ １０ ７２９⁃７３４．７ 葛雯雯丁桂霞．他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展．解放军预防医学杂志２０１９ ３７ ５ １９３⁃１９５．８ ＧａｒｇａｈＴＴ ＬａｋｈｏｕａＭＲ．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＪＮｅｐｈｒｏｌ２０１１ ２４ ２ ２０３⁃２０７．９ ＷａｎｇＷ ＸｉａＹ ＭａｏＪ ｅｔａｌ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｏｒｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１２ ２７ １１ ２０７３⁃２０７９．１０ Ｋｅｉｊｚｅｒ⁃ＶｅｅｎＭＧ ＨｅｂｅｒｔＤ ＰａｒｅｋｈＲＳ ｅｔａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１５ ３８５ ９９６４２２５．１１ 廖欣高岩杨华彬等．他克莫司在婴幼儿激素耐药型肾病综合征的临床应用．中华实用儿科临床杂志２０１７ ３２２ １２４⁃１２９．１２ ＯｇｉｎｏＤ ＨａｓｈｉｍｏｔｏＴ ＨａｔｔｏｒｉＭ ｅｔａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｇｅｎｅｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄ／ｏｒｆｏｃａｌｓｅｇｍｅｎｔａｌｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｂｙｗｈｏｌｅ⁃ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＨｕｍＧｅｎｅｔ ２０１６ ６１ ２ １３７⁃１４１．１３ ＦｅｎｇＤＮ ＹａｎｇＹＨ ＷａｎｇＤＪ ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｏｄｏｃｙｔｅｇｅｎｅｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｓｐｏｒａｄｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＧｅｎｅｔＭｏｌＲｅｓ ２０１４ １３ ４ ９５１４⁃９５２２．１４ 中华医学会儿科学分会肾脏病学组．激素耐药型肾病综合征诊治循证指南２０１６ ．中华儿科杂志２０１７ ５５ １１ ８０５⁃８０９．１５ ＬｏｍｂｅｌＲＭ ＨｏｄｓｏｎＥＭ ＧｉｐｓｏｎＤＳ ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ ｎｅｗｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｒｏｍＫＤＩＧＯ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１３ ２８ ３ ４０９⁃４１４．１６ ＡｈｍｅｄＨＭ．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃａｎｉｎｄｕｃｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｅｄｉａｔｒｉｃｏｎｓｅｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＩｒａｎＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ ２０１９ １３ ５ ３２２⁃３２７．１７ ＳｅｎｆｔＪＤ ＧｏｔｔｈａｒｄｔＤＮ ＦｒｉｓｃｈｂｉｅｒＬ ｅｔａｌ．Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｗｉｔｈｌｏｗ⁃ｅｘｐｏｓｕｒｅｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｖｅｒｓｕｓｓｔａｎｄａｒｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｄｅｎｏｖｏｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ．ＡｎｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１５ ２０ ５３９⁃５４３．１８ Ｖａｃｈｅｒ⁃ＣｏｐｏｎａｔＨ ＭｏａｌＶ ＩｎｄｒｅｉｅｓＭ ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｓｃｏｍｐａｒｉｎｇｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ／ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅｖｅｒｓｕｓｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ／ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌＣＡＴＭ２ ｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２０１２ ９３ ４ ４３７⁃４４３．１９ ＭｉｙａｍｏｔｏＴ ＴａｋａｓｈｉｍａＳ ＫａｔｏＫ ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｆｏｒｇｒａｆｔ⁃ｖｅｒｓｕｓ⁃ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｒｅｄｕｃｅｄ⁃ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ ２０１７ １０５ １ ９２⁃９９．２０ ＺｅｎｇＱ ＹｕａｎＸＹ ＬｉＷ ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓＦＫ５０６ ａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌＭＭＦ ｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄｃｏ⁃ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆｈｕｍａｎｌｉｖｅｒａｌｌｏｇｒａｆｔｐａｔｉｅｎｔｓ．ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌＩｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ ２０１９ ４１ ３ ３８０⁃３８５．２１ 谢冰孙会静熊礼佳．吗替麦考酚酯联合他克莫司治疗难治性肾病综合征临床研究．中国药业２０１９ ２８ ７ ５０⁃５３．２２ 邓薇王利民黄远莲等．霉酚酸酯联合他克莫司治疗激素抵抗型难治性肾病综合征分析．世界临床医学２０１９ １３１ ６４⁃６５．２３ ＭａｏＹ ＹｉｎＬ ＨｕａｎｇＨ ｅｔａｌ．Ａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ／ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｒｅｌａｐｓｅｄｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓｄｕｒｉｎｇｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙ．ＪＩｎｔＭｅｄＲｅｓ ２０１９ ４７ １ １０５⁃１１３．２４ ＪｅｓｕｓＤ ＲｏｄｒｉｇｕｅｓＭ ｄａＳｉｌｖａＪＡＰ ｅｔａｌ．ＭｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡｆｏｒｉｎｄｕｃｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１８ ２７ ８ １３５８⁃１３６２．２５ ＰａｒｋＤＪ ＫａｎｇＪＨ ＬｅｅＫＥ ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎａｔｉｏｎｗｉｄｅｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１９ ３７ １ ８９⁃９６．２６ ＮｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕＡ ＣｏｎｄｏｎＭ Ｔｕｒｎｅｒ⁃ＳｔｏｋｅｓＴ ｅｔａｌ．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｖｅｒｓｕｓｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｌｏｎｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＢＭＣｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ２０１９ ２０ １ ３５２．２７ ＡｌｍｕｔａｉｒｉＡ ＡｌｋａｔｈｉｒｉＺ Ａｌ⁃ＭａｙｏｕｆＳＭ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａｄｕｅｔｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｈｉｌｄｈｏｏｄｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．ＩｎｔＪＰｅｄｉａｔｒＡｄｏｌｅｓｃＭｅｄ ２０１８ ５ ３ ９９⁃１０２．２８ ＫａｍｅｉＫ ＩｓｈｉｋｕｒａＫ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１６ ３１ ２ ３３７⁃３３８．２９ 张宏文．关于儿童肾病综合征的见解．中华临床医师杂志电子版２０２０ １４ ３ １６３⁃１６５．（收稿日期：２０２０⁃０９⁃１７㊀修回日期：２０２０⁃１１⁃１１）（本文编辑：张萍）。