钙调磷酸酶抑制剂的使用

两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物对马尔尼菲青霉酵母相体外药敏的研究李强国;李昕;曹存巍【摘要】目的:探讨两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物,对20株马尔尼菲青霉(PM)酵母相体外药敏的作用.方法:参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)M27-A3方案并做适当修改,采用棋盘格微量稀释法对20株PM酵母相进行钙调磷酸酶抑制剂环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)与5种常用抗真菌药物联合的体外药敏实验.结果:CsA与两性霉素B(AmB)、伊曲康唑(ITC)、氟康唑(FLC)联合时,各药的最低抑菌浓度(MIC)值均比单用时明显降低(均P＜0.05).CsA与AmB、ITC、FLC联合,分别有17株(85％)、13株(65％)、6株(30％)的菌株显示协同作用;而CsA与米卡芬净(MCFG)、卡泊芬净(CPFG)联合所有菌株均表现为无关联作用.FK506与以上5种抗真菌药联合时,各药物的MIC值较单用时无明显变化,联合时呈无关联作用.在所有受试PM酵母相中,CsA及FK506与以上5种抗真菌药物联合均未出现拮抗作用.结论:体外药敏研究显示,CsA与FK506在体外联合药敏中作用不同,CsA可增强AmB、ITC、FLC对PM酵母相的抗真菌活性;但FK506则无此作用.【期刊名称】《广西医科大学学报》【年(卷),期】2015(032)002【总页数】4页(P169-172)【关键词】钙调磷酸酶抑制剂;体外联合药敏试验;马尔尼菲青霉;抗真菌药物【作者】李强国;李昕;曹存巍【作者单位】广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021;广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021;广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R-33双相真菌马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei，PM)感染所致的马尔尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei，PSM)是一种系统、播散性的深部真菌病，好发于东南亚及我国广西、广东地区[1]。

钙调磷酸酶-活化T细胞核因子信号途径在骨骼肌细胞生长和发育中生理作用的研究进展动物营养2011,23(4):536—541 ChineseJournalofAnimalNutritiondoi:10.3969/j.issn.1006-267x.2011.04.002钙调磷酸酶一活化T细胞核因子信号途径在骨骼肌细胞生长和发育中生理作用的研究进展张勇孙璀(1.沈阳农业大学畜牧兽医学院,沈阳110866;2.沈阳农业大学生物科学技术学院,沈阳110866)摘要:钙调磷酸酶一活化T细胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcells,NFA T)信号途径作为肌肉细胞内重要的生物信号转导途径,在肌肉细胞中起到调节枢纽的作用,与肌肉生长及肌纤维的类型有密切关系.而肌肉组织降解在动物肌肉嫩化过程中具有重要的意义.因此,钙调磷酸酶一NFA T信号途径可能与肌肉嫩化有密切关系,深入研究其调控肌肉组织降解的分子机制将有助于揭示肌肉嫩化的深刻机理.关键词:钙调磷酸酶;活化T细胞核因子;信号途径;骨骼肌细胞中图分类号:S8I1.2文献标识码:A文章编号:1006-267X(2011)04-0536-06肌肉质量及功能的维持需要蛋白质合成与降解之问保持平衡,涉及合成代谢与分解代谢之间保持适当的比例.目前所知的肌肉蛋白质降解的途径主要有:钙蛋白酶系统,p94一NFKB信号途径和钙调磷酸酶一活化T细胞核因子(nuclearfactor ofactivatedTcells,NFA T)信号途径.Lee等研究表明钙调磷酸酶(calcineurin,CaN)是一种在肌肉细胞中广泛分布的,参与细胞功能调节的多功能信号酶.钙调磷酸酶～NFA T信号途径是调节肌肉生长,决定不同肌纤维类型的主要信号途径.Ca一钙调磷酸酶一NFA T信号途径在肌肉组织的生长,发育及功能维持中非常重要,调控肌肉细胞的增殖与凋亡,并可能与肌肉嫩度有密切关系.本文就钙调磷酸酶,钙调磷酸酶一NFA T信号途径及其对动物肌肉细胞,尤其是骨骼肌细胞的作用关系做一简要综述.1钙调磷酸酶的生物学特性钙调磷酸酶又名钙神经素,钙调神经磷酸酶,广泛分布于真核生物中,是迄今发现的唯一受Ca/钙调蛋白(calmodulin,CaM)调节的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶,在分类上属于蛋白磷酸酶一2B (proteinphosphatase2B,PP2B).钙调磷酸酶的分子结构非常保守,从酵母到人,它们的氨基酸序列具有很高的同源性.钙调磷酸酶是由1个催化亚基(CnA)和1个调节亚基(CnB)按1:1比例紧密结合而组成的异源二聚体,其中CnB是1个由168个氨基酸组成的多肽,与CaM有30%～50%的序列同源性;CnA由521个氨基酸组成,与其他蛋白磷酸酶具有高度的同源性--.钙调磷酸酶的活性由CaM结合CnA及Ca结合CriB共同调节.Crib有4个Ca¨结合环. CnA是催化核心,含有4个功能域:CaM结合域, CnB结合域,催化域和自身抑制域,其结合CnB和CaM可明显提高酶活性.CnA与CaM的相互作用具有Ca依赖性和可逆性,无Ca”时不结合,有Ca¨时二者有高度的亲和力,形成1:1的复合物.CaM对钙调磷酸酶的激活作用主要在于提高其最大反应速度,而不影响其对底物的亲和力; CnB则主要是提高钙调磷酸酶对底物的亲和力, 而不影响其最大反应速度J.有关的研究数据表明,CnB亚基和CaM对CnA的活性具协同调节作收稿日期:2010一ll一03基金项目:国家自然科学基金项目(30972112)作者简介:张勇(1972一),男,甘肃威武人,教授,博士,硕士生导师,主要从事分子营养与饲料资源开发利用研究.E-mail4期张勇等:钙调磷酸酶一活化T细胞核因子信号途径在骨骼肌细胞生长和发育中生理作用的研究进展537用.在Ca¨和CnB同时作用下,CnA磷酸酶活性可提高10倍,再加人CaM后,又可以提高l3倍,而没有Ca”只有CnB单独存在时,只能使CnA活性提高4倍J.钙调磷酸酶的晶体结构显示,由于CaM结合域向后弯曲,使得自身抑制域封闭了催化域的活性位点,从而抑制了其磷酸酶活性,而Ca¨/CaM的结合诱发了CnA构象改变,使其自身抑制域移位,暴露出活性位点使钙调磷酸酶活化.与其他蛋白磷酸酶相比,钙调磷酸酶具有较专一的底物特异性.其最重要的生理性底物有DARPP-32(dopamineandcAMP—regulatedphospho—proteinofM32000),抑制剂一1(二者均为蛋白磷酸酶强抑制剂),NFA T家族,N一甲基一D一天门冬氨酸受体(NMDA)和三磷酸肌醇(IF3)受体.丝/苏氨酸蛋白激酶可通过识别钙调磷酸酶靶底物蛋白上磷酸化位点周围的特异性氨基酸序列而获得底物特异性,但丝/苏氨酸蛋白磷酸酶对底物的识别并不取决于靶位点的氨基酸序列,而是取决于靶位点周围的空间立体结构.在生物细胞中,激酶的数量远多于磷酸酶,因此磷酸酶必须能够对受不同激酶磷酸化的多种蛋白质去磷酸化,这也就是其底物特异性不如激酶专一的原因. 钙调磷酸酶是受Ca”信号活化的一种多功能信号酶,不仅其本身可介导多条信号传导通路,而且通过去磷酸化作用可对其他信号传导通路进行调节,使Ca¨信号与其他第二信使的调节机制耦联起来,系统地调节细胞功能.Holschermann等的研究表示,钙调磷酸酶在成纤维细胞的DNA合成上起作用.钙调磷酸酶抑制剂在细胞周期中G期的中晚期会显着抑制DNA合成.在G 的中晚期,随着细胞中Ca”的内流,CaN活化,这是从G的中晚期过渡到S期的生长信号转导的基本机制.在Ca活化细胞凋亡的上游事件中钙调磷酸酶介导起重要作用.在缺乏生长因子的哺乳动物类细胞中,钙调磷酸酶依赖ca2的信号传递,通过业已存在的底物诱导细胞快速凋亡.2NFA T家族与结构迄今为止,NFA T家族已发现有5个成员,包括NFA T1(NFA Tp和NFA Tc2),NFA T2(NFA Tcl和NFA Tc),NFA T3(NFA Tc4),NFA T4(NFA Tc3和NFA Tx)及NFA T5.尽管被命名为NFA T,但是它们不仅在T细胞中表达,在其他免疫细胞和非免疫细胞中也均可表达.NFA T1,2和4在外周T 细胞和B细胞中编码相应蛋白质的合成,同时NFA T1在肥大细胞,自然杀伤细胞(naturalkiller cell,NK),巨噬细胞和某些单核细胞中也有表达; 在活化的T细胞和NK细胞中NFA T2的mRNA 表达增加;NFA T4主要在胸腺中表达,在外周淋巴组织中也有少量表达.同时,V alerie等研究发现NFA T家族在多种非免疫细胞和组织中也有表达,如神经细胞和组织,内皮细胞,骨骼肌细胞,心肌细胞,软骨细胞,角质化细胞和脂肪细胞等. NFA T家族在结构上一般分成3个部分:第l部分是长度大约为400个氨基酸残基的N末端结构域,由9个保守的NFA T同源区组成,N末端是能与CaN结合并受其激活的调节区.第2部分是长度大约为300个氨基酸残基的中央结构域,又称DNA结合域(DNAbindingdomain,DBD).DBD在NFA T家族中具有高度同源性,是NFA T因子与DNA结合的部位.NFA T的DNA结合能力依赖于DBD,NFA T的DBD突变可导致NFA T 的DNA结合能力丧失.第3部分是长度为250～350个氨基酸残基的C端结构域.3钙调磷酸酶一N-FA T信号途径及其生物学功能3.1钙调磷酸酶一NFA T信号途径简介钙调磷酸酶一NFA T信号途径,又称为钙调磷酸酶一NFA T级联放大通路,是调节肌肉生长决定不同肌纤维类型特征的主要信号途径10].CnA亚基的催化结构域位于N末端,与其临近的是与CnB 结合的螺旋结构域,CaM结合结构域和自身抑制域.在ca2不存在的条件下,CaM不能与CnA结合,而一旦Ca¨与CaM结合,便使其获得与CnA结合的能力.CaM可以诱导CnA自抑制区的构象发生改变,激活CnA催化结构域.多余的ca与CnB的EF基序结合,从而激活钙调磷酸酶的磷酸化活性.钙调磷酸酶的活化,受多种分子的严格调控,其中过氧化氢异丙苯(cumenehydroperoxide, CHP)为钙调磷酸酶的负调控分子,抑制其磷酸酶活性.钙调磷酸酶在横纹肌中的一个很重要的底物是NFA T.NFA T以磷酸化的形式存在时主要是分布在细胞液中.NFA T的5个成员,不同细胞类型所表达的NFA T异构体不同,但其作用相似.肌肉收动物营养缩时,胞内ca浓度升高,在CaM存在下,形成钙调磷酸酶一CnB—CaM,充分呈现磷酸酶活性.当激活的钙调磷酸酶使NFA T的多个丝氨酸残基去磷酸化,从而导致NFA T的构象发生变化,促使NFA T在细胞核内定位并使DNA的结合功能域暴露,使转录因子NFA T脱磷酸活化而进入核内¨. NFA T进入核内后,启动其靶基因转录.活化的T淋巴细胞主要的靶基因为白细胞介素一2(intefleu—kin2,IL一2).NFA T活化的靶基因涉及细胞增殖,分化和细胞凋亡,既在生理过程中起作用,亦在动物肌肉组织降解中起作用.最后,NFA T在细胞核内激酶的磷酸化作用下失去活性后又返回至细胞液中].3.2钙调磷酸酶一NFA T信号途径的生物学功能钙调磷酸酶一NFA T信号途径是调节不同类型肌纤维基因表达的关键机制,小鼠钙调磷酸酶基因构建的模型证实钙调磷酸酶一NFA T信号途径可激活骨骼肌慢缩(slowcontractility)纤维的基因表达.胞内不同Ca”浓度变化类型决定了骨骼肌纤维的类型.慢缩氧化型纤维以持续的收缩活动为特征, 此时胞内Can浓度为100～300nmo~L.快缩(fast contractility)酵解型纤维以少量却很强烈的收缩活动为特征,此时胞内Ca¨浓度不足50nmo~L.在成纤维细胞中,对钙调磷酸酶一NFA T信号途径而言,ca”浓度持续性增高比短暂波浪式增高更加重要,这意味着在快缩纤维和慢缩纤维中,不同的Ca¨环境所诱发的钙调磷酸酶一NFA T信号系统反应程度不同.钙调磷酸酶一NFA T信号途径除了在肌肉纤维化(musclefibrosis)方面的功能,其主要生物学功能还有:1)参与调节神经递质和激素的释放,神经突触的生长发育,还与学习记忆和老年痴呆有关;2) 在泌尿系统,钙调磷酸酶影响近端及远端肾单位基础状态及刺激状态下的Na,KA TP酶活性;3)参与刺激T细胞活化及细胞因子的产生过程,影响免疫细胞的激活,分化,存活和凋亡,在免疫应答过程中扮演着中心角色;4)在血液系统,在鼠红白血病细胞中,钙调磷酸酶对一些重要的转录因子的表达具有负反馈调节作用;5)在心血管系统,参与各种原因引起的心肌肥大,血管平滑肌细胞增殖,内皮细胞功能和心肌细胞凋亡的调节;6)NFA T与骨质疏松,变态反应和自身免疫性疾病等有一定关系.此外,钙调磷酸酶一NFA T信号途径在睾丸和卵巢等组织中也有较广泛分布,表明其在这些组织和细胞中可能也具有重要功能_】.4动物骨骼肌生长发育的分子基础骨骼肌的生长发育是一个十分复杂的过程,涉及大量基因的表达及网络式调控.动物出生后的日增重和肌肉生长速度与胚胎期形成的肌纤维数目呈正相关,同时也受动物出生后肌纤维中蛋白质的合成和降解速度差异的影响,但胚胎肌发生时期形成的肌纤维数量是动物产肉量的重要决定因素.因此,近年来对家畜产肉性状分子遗传基础的探讨主要集中在对胚胎期(prenata1)和生后期(postnata1)不同生长发育阶段期问基因表达差异的研究...肌形成(myogenesis)主要是指在胚胎发育过程中,体节细胞经过一系列的增殖,迁移和分化,最终形成肌肉的过程,还包括成熟细胞的维持与组织再生等.肌肉生长受复杂的遗传因子调控,其分子机制研究已经取得重要进展,包括一系列基因在转录水平上的精确调控,不只是简单的顺式和反式调控系统,而是由各种转录因子以多种多样的方式进行组合.而在某一时期以及某一特定的发育阶段具有特定的调控机制,这一过程的详细机制目前仍不清楚.近年来,由于各种分子生物学技术的发展和应用,鉴定出了许多肌肉发育相关的重要因子.这些因子有肌生成调控因子(myogenicregulator factors,MRFs),成肌增强因子2(myogenicenhancer factors,MEF2),胰岛素样生长因子(insulin—like growthfactors,IGF)和NFA T等J.同时,成肌细胞不可逆地从细胞周期中退出是肌纤维分化的先决条件,细胞周期调节基因的表达变化对成肌分化有重要的影响.5钙调磷酸酶一NFA T信号途径在动物骨骼肌及相关组织中的作用5.1钙调磷酸酶一NFA T信号途径与骨骼肌细胞钙调磷酸酶在骨骼肌中的含量远远高于其他组织器官,被认为是骨骼肌重塑的重要信号分子.钙调磷酸酶一NFA T信号途径的研究为肌纤维之间的转换提供了理论基础.Parsons等研究发现,当CnA发生变异时,大鼠慢缩型纤维比例下降.用环孢素A(CsA)抑制CaN活性,骨骼肌出现了由慢缩纤维向快缩纤维的转化.通过使用CsA抑制钙调磷酸酶65%的活性,跖肌在超负荷条件下肥大降低4期张勇等:钙调磷酸酶一活化T细胞核因子信号途径在骨骼肌细胞生长和发育中生理作用的研究进展539了45%.同样,如果钙调磷酸酶过表达,能促进骨骼肌的比目鱼肌生长...这些研究支持钙调磷酸酶促进骨骼肌生长.目前关于骨骼肌钙调磷酸酶功能与调节主要源于对淋巴细胞的研究,NFA T是激活CaN磷酸化活性的重要底物.钙调磷酸酶一NFA T信号途径广泛参与T细胞分化成熟,细胞因子产生,骨骼肌分化及肌纤维转型等,在钙调磷酸酶的作用下,NFA T去磷酸化定位至核内与相应的分子结合促进特异基因表达.Tidball的研究已证明这一途径被IGF—I所激活,从而影响肌肉生长与发育,如果抑制CaN活性便能够阻止IGF—I诱导的骨骼肌细胞分化进程.骨骼肌细胞中过表达的钙依赖性钙调磷酸酶导致NFA T的去磷酸化和核内移位,影响骨骼肌细胞的分化和肌凝蛋白的生成,并且抑制细胞的早期分化.在骨骼肌中,钙调磷酸酶的活性与成肌细胞分化,肌纤维的增生成熟和肌纤维转型密切相关.慢肌纤维中的特异性蛋白肌钙蛋白(troponin)的启动子中含有NFA T的结合位点,转录因子NFA T的缺乏导致肌钙蛋白基因无法表达.钙调磷酸酶一NFA T信号途径被激活后,可以减轻肌营养不良及鼠骨骼肌萎缩病变的程度.Hemandez等还发现,大鼠的再生肌肉组织中,钙调磷酸酶活性及去磷酸化的NFA T含量均大幅度增加,由此提出钙调磷酸酶一NFA T信号途径在肌肉的发生,发育及功能维持中起着非常重要的作用.5.2钙调磷酸酶一NFA T信号途径与心肌各种刺激通过不同机制改变心肌细胞内Ca2浓度,Ca2与CaM共同激活钙调磷酸酶和钙调素激酶,启动2条平行的信号途径.钙调磷酸酶去磷酸化NFA T,细胞核内钙调磷酸酶与NFA T形成复合物,共同激活下游转导系统,引起肥大基因转录引. NFA T在人核后调节心脏中心钠素,脑钠素及肌球蛋白等基因特异性表达,共同介导心肌肥大,同时可以诱导促心肌细胞生长的原癌基因表达,使心肌胚胎化,最终心肌细胞体积增大,蛋白质与核酸合成增加,发生病理性心肌重构.研究慢性缺氧导致大鼠右心室心肌肥厚时,发现CnB参与大鼠右心室心肌重构,抑制CnB活性可以预防心肌肥厚发生.充血性心力衰竭心肌重构时,在钙调磷酸酶作用下骨骼肌蛋白质表达量增加,心肌组织骨骼肌化,同时肌球蛋白重链表达亦明显增加,肌球蛋白胚胎化.另外,钙调磷酸酶使促凋亡蛋白去磷酸化,增强线粒体膜通透性,降低线粒体跨膜电位,释放细胞色素到胞质激活,诱导心肌细胞凋亡的发生.以上结果表明,ca¨一钙调磷酸酶一NFA T信号途径在正常心肌形成的信号转导过程中起着十分关键的作用.5.3钙调磷酸酶一NFA T信号途径与骨细胞受Ca2浓度影响的钙调蛋白作为钙调磷酸酶一NFA T信号途径的启动分子,在破骨细胞的分化,作用和生存中起着至关重要的作用.在成熟破骨细胞骨附着过程中,CaM在破骨细胞褶皱边缘膜部位(主要功能为分泌酸和融解骨)浓度升高2—3 倍.用CaM的拮抗剂处理破骨细胞,骨吸收作用被抑制,而且这种抑制作用排除了对破骨细胞骨附着的影响.通过纯化的破骨细胞褶皱边缘膜的酸分泌试验,说明了CaM抑制剂会阻止囊泡的酸化, 进一步加入CaM这种阻止作用可被逆转.然而,钙调磷酸酶一NFA T信号途径在成骨细胞分化和骨形成过程中同样起着调节作用.在成骨细胞中检测到的钙调磷酸酶一NFA T信号途径的组分有:NFA T1, NFA T3和NFA T4,也检测到CnA和CnB的表达. 研究同时发现该途径提高了一些细胞因子的表达,这些细胞因子能够招募破骨细胞前体细胞黏附到骨并且影响破骨细胞的形成,最终促进了成骨细胞分化和骨的形成….6小结钙调磷酸酶一NFA T信号途径是调节骨骼肌生长,决定不同肌纤维类型特征的主要信号途径.而目前对于其影响动物肌肉组织的降解和动物屠宰后肌肉嫩化的机理仍不是很清楚,需要研究更多信号途径的调控机制.随着钙调磷酸酶一NFA T信号途径在动物骨骼肌细胞中的作用被揭示,会给研究肌肉组织降解和动物屠宰后肌肉嫩化机制带来新的方法.深入研究钙调磷酸酶一NFA T信号途径调控肌肉组织降解的分子机制,将有助于揭示肌肉嫩化的深层机理,为动物肉产品嫩度的调控提供科学依据. 参考文献:[1]LEESD,KUOWW,LINDY,eta1.Roleofcalci—neurininporphyromonasgingivalis—inducedmyocardial cellhypemo~yandapoptosis[J].JoumalofBiomed—icalScience,2005,13:251—260.[2]KLEECB,RENH,WANGXT.Regulationofthe动物营养23签[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14] calmodulin—stimulatedproteinphosphatase,calcineurin [J].TheJournalofBiologicalChemistry,1998,22 (273):13367—13370.GUERINID.Calcineurin:notjustasimpleprotein phosphatase[J].BiochemicalandBiophysicalRe—searchCommunications,1997,235:271—275.LIHH,KEDARV,ZHANGCL,eta1.Atrogin一1/ muscleatrophyF-?boxinhibitscalcineurin—dependent cardiachypertrophybyparticipatinginanSCFubiquit—inligasecomplex[J].TheJournalofClinicallnvesti—gation,2004,114(8):1058一】071.ZHOUCC,AHMADS,MIT,eta1.Autoantibody fromwomenwithpreeclampsiainducessolubleFms—liketyrosinekinase一1productionviaangiotensintype1 receptorandcalcineurin/nuclearfactorofactivatedT—cellsignaling[J].AmericanHeartAssociation,2008, 51:1010—1019.BARFORDD.Molecularmechanismsoftheprotein serine/threoninephosphatases[J].ProteinPhosphata—ses,1996,21:407—4】2. 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治疗SLE常用免疫抑制剂1.细胞毒免疫抑制剂风湿免疫科使用治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂主要是环磷酰胺（CTX）和甲氨蝶呤（MTX）。

细胞毒免疫抑制剂作用在原始免疫细胞的产生和增殖，是免疫炎症的源头，有利于免疫重建，因其强而持久的免疫抑制作用，被认为是SLE中最靠近“治本”的两种药物。

CTX：1）CTX通过抑制B细胞增殖和抗体生成，对体液免疫具有强而持久的抑制作用，对于重症SLE具有挽救生命作用。

对反复复发SLE，可以在较大程度上逆转或阻止慢性病变的发展，防止脏器的慢性功能衰竭。

危重免疫性炎症如果没有CTX的使用禁忌，就应该首选CTX。

2）CTX最致命副作用是骨髓抑制和感染，主要与CTX的单次剂量、冲击间隔期，以及患者当时的体质和耐受性有关，而与长期的累积剂量无关。

随着CTX的累积剂量增大，新的需要关注的问题是：性腺损害和远期肿瘤发生率增高。

3）IV-CTX最大的优点就是可以灵活掌握给药剂量和给药间隔期。

只要做足了感染的预防，每次给药的剂量和间隔期主要是根据患者当时病情严重程度、体质耐受程度、感染的威胁程度，这三者进行权衡。

可以是200mg隔日1次、400mg或600mg每周1次或隔周1次、800mg至1200mg隔周1次、每3周1次、每4周1次、每3个月1次等等。

更危重的患者，甚至可以是首剂400mg或600mg，随后200mg 隔日1次。

也可以开始时200mg每日1次，几次后改隔日1次[4]。

IV-CTX的剂量密度与疗效有关，也与近期不良反应有关，在权衡好疗效和安全性的前提下，对于有经验的专科医生，IV-CTX可以没有固定的给药剂量和间隔时间。

MTX：1）MTX能控制SLE的关节炎、皮肤病变、发热和浆膜炎等。

如果没有使用CTX的指征，几乎均可以考虑是否使用MTX，至少可以发挥“激素助减剂”作用，帮助减停激素。

蛋白质提取过程中常用的蛋白酶和磷酸酶抑制剂详细使用说明一、蛋白酶抑制剂PMSF：特性：丝氨酸蛋白酶抑制剂，如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶和凝血酶，也抑制半胱氨酸蛋白酶如木瓜蛋白酶。

溶解性：溶于异丙醇、乙醇、甲醇和丙二醇里>10mg/ml。

在水溶液中不稳定。

在100%异丙醇，25℃时稳定至少9个月。

分子量：174.2使用：贮存浓度200mM，工作浓度1mMLeupeptin 亮肽素特性：抑制丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、纤溶酶和组织蛋白酶B。

溶解性：高度溶于水（1mg/ml）。

4℃一周稳定，分成小份，冷冻在-20℃至少6个月。

分子量：C20H38N6O4 ×1/2 H2SO4:475.6 C20H38N6O4 x 1/2 H2SO4 × H2O:493.6使用：贮存浓度1mg/ml，工作浓度0.5 ug/ml (1mM)。

Aprotinin抑肽酶特性：丝氨酸蛋白酶抑制剂，抑制纤维蛋白溶酶、激肽释放酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶的高活性。

不抑制凝血酶或因子X。

溶解性：易溶于水（10mg/ml）或缓冲液（例如0.1M tris，pH8.0）。

pH约7~8的溶液在4℃可保存1周，分装保存在-20℃可至少保存6个月。

避免反复冻融, pH>12.8的碱性环境可使其灭活。

分子量：6,512使用：贮存浓度1mg/ml，工作浓度0.06~2.0 ug/ml(0.01~0.3 uM)。

Pepstatin胃蛋白酶抑制剂特性：抑制天冬氨酸（酸）蛋白酶如胃蛋白酶、肾素、组织蛋白酶D、凝乳酶、许多微生物酸性蛋白酶溶解性：溶于甲醇约1mg/ml；可溶于乙醇，过夜溶解可达到1 mg/ml；在6当量乙酸中溶解度为300ug/ml。

4℃稳定一周，分装储存于-20℃时可保存1个月。

分子量：685.9使用：贮存浓度1mg/ml，使用浓度0.7 μg/ml(1 μM)。

EDTA-Na2特性：金属蛋白酶抑制剂溶解性：溶于水至0.5M，在pH8-9的条件下，4℃稳定至少6个月分子量：372.24使用：工作浓度0.2~0.5 mg/ml(0.5~1.3 mM)，不需现用现配，在溶液pH值调至8~9时再加入。

钙调磷酸酶抑制剂作用机制钙调磷酸酶抑制剂是一类药物，通过干扰钙调磷酸酶的活性，从而对细胞内的生物化学过程产生影响。

钙调磷酸酶是一类酶，它参与了细胞内钙离子的调节和信号传导。

抑制钙调磷酸酶的活性可以阻断细胞内的信号传导，从而对多种生理过程产生调节作用。

钙调磷酸酶抑制剂主要通过两种机制发挥作用。

第一种机制是直接抑制钙调磷酸酶的活性。

钙调磷酸酶是一种依赖于钙离子的酶，它通过结合钙离子来催化底物的磷酸化反应。

钙调磷酸酶抑制剂可以竞争性地结合到钙调磷酸酶的活性位点上，从而阻断钙离子与酶的结合，进而抑制酶的活性。

这种机制使得钙调磷酸酶无法催化底物的磷酸化反应，从而影响细胞内的信号传导。

第二种机制是通过干扰钙调磷酸酶与底物的结合来发挥作用。

钙调磷酸酶通常与底物结合后才能催化底物的磷酸化反应。

钙调磷酸酶抑制剂可以与钙调磷酸酶结合，阻止钙调磷酸酶与底物的结合，从而抑制钙调磷酸酶的活性。

这种机制使得酶无法与底物发生有效的反应，从而影响细胞内的信号传导。

钙调磷酸酶抑制剂的作用机制可以对多种生理过程产生调节作用。

例如，钙调磷酸酶在神经传导过程中起着重要作用。

神经细胞通过钙离子的浓度变化来传递信号，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。

抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰神经细胞内钙离子的调节，从而影响神经传导的过程。

钙调磷酸酶抑制剂还可以对心血管系统产生影响。

心肌细胞的收缩和舒张过程受到钙离子的调控，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。

抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰心肌细胞的收缩和舒张，从而影响心血管系统的功能。

钙调磷酸酶抑制剂还可以对免疫系统产生影响。

免疫细胞的活化和增殖过程受到钙离子的调控，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。

抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰免疫细胞的活化和增殖，从而影响免疫系统的功能。

总结起来，钙调磷酸酶抑制剂通过干扰钙调磷酸酶的活性，从而对细胞内的生物化学过程产生影响。

这些药物可以通过直接抑制钙调磷酸酶的活性或干扰钙调磷酸酶与底物的结合来发挥作用。

2020年华医网继续教育答案-1829-儿科常见皮肤病
的规范化诊疗
备注:红色选项或后方标记“[正确答案]”为正确选项
(一)儿童特应性皮炎的诊疗
1、以下哪项不是特应性皮炎的特点（）
A、与遗传过敏素质无关[正确答案]
B、多于婴儿湿疹反复发作迁延而成
C、自觉瘙痒
D、病情反复发作
E、影响患儿的生活质量
2、儿童特应性皮炎外用糖皮质激素，同一部位同一浓度连续使用应（）
A、<2周[正确答案]
B、<1周
C、<3天
D、<3周
E、<1个月
3、以下对于钙调磷酸酶抑制剂治疗特应性皮炎的认识，错误的是（）
A、抑制T淋巴细胞增殖和细胞因子等炎症介质的产生
B、常用药物有氟轻松、曲安奈德[正确答案]
C、抑制肥大细胞释放组胺
D、抑制瘙痒相关IL-31产生
E、配合糖皮质激素剂一起或交替使用，可减少激素的副作用
4、特应性皮炎的皮损根据年龄阶段性表现分为三期，其中儿童期是指发生在（）的特应性皮炎
A、出生~1岁
B、1~2岁
C、2~12岁[正确答案]
D、12岁以上。

钙调磷酸酶抑制剂（一）器官移植排斥反应1、移植排斥反应人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。

受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。

移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。

移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。

因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。

除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键2、发病机制排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。

临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。

（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。

移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。

在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH 细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。

钙调磷酸酶抑制剂（一）器官移植排斥反应1、移植排斥反应人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。

受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplantrejection）。

移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。

移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。

因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。

除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键2、发病机制排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。

临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。

（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。

移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。

在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。

钙调磷酸酶抑制剂在寻常型银屑病中的研究钙调磷酸酶抑制剂可阻断钙调磷酸酶的信号通路，抑制T细胞的活化，以往主要作为免疫抑制剂用于器官移植后的免疫调节治疗。

近年的研究发现其对一些炎症性皮肤病，如银屑病和特应性皮炎等同样有效，外用疗效接近糖皮质激素却不会导致皮肤萎缩，他克莫司软膏和吡美莫司乳膏有望成为外用糖皮质激素在银屑病治疗中的替代药物。

下面以他克莫司及吡美莫司为例概述钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的临床疗效、作用机制以及其不良反应。

标签：钙调磷酸酶抑制剂；寻常型银屑病；治疗外用糖皮质激素是许多炎症性皮肤病的主要治疗手段，长期应用可能产生皮肤萎缩等不良反应。

近年来出现了一类可以替代糖皮质激素的大环内酯类免疫调节剂，是子囊霉素衍生物，属于皮肤外用的钙调磷酸酶抑制剂，目前国内上市的有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。

他克莫司是从日本发现的链霉菌中提取的，分子量为822kd，外用制剂包括0.03%和0.1%的软膏。

吡美莫司是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品，分子量为810 kd，制剂为1%的乳膏。

这两种药物的相对分子质量较小，透皮性好，目前趋向于发展外用制剂。

吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤亲和力更强。

1局部外用钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的疗效钙调磷酸酶抑制剂外用制剂与传统的局部外用糖皮质激素相比，作用方式更具有选择性，不会引起系统萎缩切系统吸收很少。

他克莫司相对分子量小并有很好的表皮渗透性，治疗寻常型银屑病效果明显。

吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤的亲和力更强。

他克莫司和吡美莫司对皮肤薄嫩部位的银屑病治疗最有效。

他克莫司对面部难治性斑块性银屑病治疗同样有效（有作者报告1例应用0.1%他克莫司软膏2次/w，1个月后面部斑块状银屑病明显好转，5个月后完全痊愈[1]。

Ortonne等[2]在一项为期12w的随机、开放标签、观察者单盲的研究中，对124例患者进行0.3%塔克莫斯凝胶，0.5%他克莫司乳膏与卡泊三醇的比较研究，结果显示，他克莫司凝胶的疗效和卡泊三醇相当，他克莫司乳膏稍逊，他克莫司组局部皮肤烧灼感较多，但通常较轻且治疗1w后可明显减轻。

临床药师免疫抑制剂不合理用药典型案例解析陈泉金１,沈钦勇２,倪政彪１,宋洪涛２∗(１．厦门大学附属福州第二医院药剂科,福州３５０００７;２．联勤保障部队第九〇〇医院药学科,福州３５００２５)[摘㊀要]㊀目的:通过对门诊处方和住院医嘱审核中发现的免疫抑制剂不合理使用典型案例进行解析,提高医院合理用药水平.方法:通过查阅药品说明书㊁相关的指南及文献,对门诊处方及住院医嘱审核中发现的免疫抑制剂不合理使用典型案例进行详细的解析.结果:免疫抑制剂门诊处方和住院医嘱审核中发现的主要问题是钙调磷酸酶抑制剂与他汀类药物㊁大环内酯类抗菌药物㊁质子泵抑制剂㊁利福平㊁五酯胶囊以及唑类抗真菌药物等之间的药物相互作用问题.结论:免疫抑制剂中的钙调磷酸酶抑制剂与多种药物之间存在有临床意义的相互作用,是免疫抑制剂不合理处方的常见问题,应该作为药师审核处方(医嘱)时的关注重点.[关键词]㊀免疫抑制剂;处方审核;钙调磷酸酶抑制剂;药物相互作用[中图分类号]㊀R ９７９．５,R ９６９．３㊀㊀㊀[文献标志码]㊀A㊀㊀㊀[文章编号]㊀１６７１Ｇ２８３８(２０２０)０６Ｇ０４４６Ｇ０５D O I :１０．５４２８/pc a r ２０２００６１１A n a l y s i s o f t y p i c a l c a s e s o f i r r a t i o n a l u s e o f i m m u n o s u p pr e s s a n t s C H E N Q u a n j i n １,S H E N Q i n y o n g ２,N IZ h e n g b i a o １,S O N G H o n g t a o ２∗(１．D e p a r t m e n to fP h a r m a c y ,F u z h o uS e c o n d H o s pi t a l A f f i l i a t e d t oX i a m e nU n i v e r s i t y ,F u z h o u３５０００７,C h i n a ,２．N o ．９００H o s p i t a l o f J o i n tL o g i s t i c sS u p p o r tF o r c e ,F u z h o u３５００２５,C h i n a)[A B S T R A C T ]㊀O b je c t i v e :T oa n a l y z et h et y p i c a l c a s e sof i r r a t i o n a lu s eo f i m m u n o s u p p r e s s a n t s i nt h er e v i e w o fo u t p a t i e n t p r e s c r i p t i o n s a n d i n p a t i e n tm e d i c a l o r d e r s ,s o a s t o i m p r o v e r a t i o n a l u s e o f d r ug s i n th e h o s pi t a l ．M e t h o d s :B y r e f e r r i n g t od r u gi n s t r u c t i o n s ,r e l e v a n t g u i d e l i n e sa n dl i t e r a t u r e ,t y p i c a lc a s e sf o u n di no u t p a t i e n t p r e s c r i p t i o n sa n di n p a t i e n tm e d i c a lo r d e r s c o n c e r n i n g i r r a t i o n a l u s e o f i m m u n o s u p p r e s s a n t sw e r e a n a l y z e d i nd e t a i l ．R e s u l t s :T h em a i n p r o b l e m s i d e n t i f i e d i n t h e r e v i e wo f o u t p a t i e n t p r e s c r i p t i o n s a n d i n p a t i e n tm e d i c a l o r d e r s o f i m m u n o s u p p r e s s a n t d r u gsw e r e t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n c a l c i n e u r i n i n Ｇh i b i t o r s a n d s t a t i n s ,m a c r o l i d e a n t i b a c t e r i a l s ,p r o t o n p u m p i n h i b i t o r s ,r i f a m p i n ,W u z h i c a p s u l e sa n da z o l ea n t i f u n g a l a g e n t s ．C o n c l u s i o n :T h e c l i n i c a l i n t e r a c t i o n sb e t w e e nc a l c i n e u r i n i n h i b i t o r sa n dav a r i e t y o fd r u g sa r ec o m m o n p r o b l e m s i ni r r a t i o n a l p r e s c r i p t i o no f i m m u n o s u p p r e s s a n t s a n d s h o u l db e t h e f o c u s o f p h a r m a c i s t sw h e n t h e y r e v i e w p r e s c r i pt i o n s a n dm e d i c a l o r d e r s ．[K E Y W O R D S ]㊀i m m u n o s u p p r e s s a n t ;p r e s c r i p t i o n r e v i e w ;c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r ;d r u gi n t e r a c t i o n [P h a r m C a r eR e s ,２０２０,２０(６):４４６Ｇ４５０]作者简介㊀陈泉金(男),药师．E Ｇm a i l :f u z h o u c q j＠１６３．c o m ∗通信作者(C o r r e s p o n d i n g au t h o r ):宋洪涛,E Ｇm a i l :s o h o t o ＠v i p．１６３．c o m ㊀㊀根据四查十对 原则,药师在审方时应重点关注药品的适应证㊁用法用量㊁禁忌证及特殊人群用药,但是对于免疫抑制剂中的钙调磷酸酶抑制剂(c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r s ,C N I s),除了关注以上几点,还需要特别关注药物之间的相互作用.C N I s 是一类通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用的药物,包括环孢素和他克莫司等.通过查阅相关数据库和文献,发现与环孢素存在显著相互作用的药物达１３８种,与他克莫司存在显著相互作用的药物达２５５种.药物相互作用涉及的知识面比较广,是医师容易忽略的薄弱环节,但却是药师可以有所作为的环节.本文通过分析在门诊处方和住院医嘱审核中发现的不合理用药问题,探讨如何合理使用免疫抑制剂.１㊀门诊处方审核发现的典型不合理用药问题１．１㊀问题处方１ 环孢素与他汀类药物之间的药物相互作用㊀患者,男,５３岁,诊断为肾病综合征[特发性膜性肾病(I MN )],医师开具的药物如下:环孢素软胶囊(商品名新山地明)２５m g ,b i d ,p o ;氟伐他汀钠缓释片(商品名来适可)８０m g ,睡前服用１次,p o ;坎地沙坦酯片(商品名必洛斯)４m g,睡前服用１次,p o ;甲泼尼龙片(商品名美卓乐)２０m g ,早上服用１次,po .１．１．１㊀解析１㊀该患者诊断为肾病综合征.肾病综合征的诊断标准可以概括为 三高一低 ,即:(１)大量蛋白尿(尿蛋白＞３．５g /d );(２)低白蛋白血症６４４ 药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s ㊀２０２０D e c ;２０(６)陈泉金,等．免疫抑制剂不合理用药典型案例解析(人血白蛋白＜３０g/L);(３)水肿;(４)高脂血症.该患者病理类型属于肾病综合征中的I MN.I MN患者保守治疗无效,通常单用糖皮质激素效果不佳,需同时联用免疫抑制剂.根据相关的专家共识和指南[１Ｇ２],I MN的初始治疗方案有以下两种:(１)糖皮质激素＋烷化剂(首选环磷酰胺);(２)糖皮质激素＋C N I s.该患者使用的是糖皮质激素＋C N I s方案.㊀㊀糖皮质激素的使用原则和方案如下:(１)起始足量㊀常用药物为泼尼松１m g k g－１ d－１,口服８周,必要时可延长至１２周;(２)缓慢减药㊀足量治疗后每２~３周减原剂量的１０％,当减至２０m g/d左右时症状易反复,应更加缓慢减量;(３)长期维持㊀最后以最小有效剂量(１０m g/d)再维持半年左右.当水肿严重㊁有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时,可更换为甲泼尼龙p o或i v g t t.㊀㊀环孢素的使用原则和方案为:建议使用环孢素总疗程为１~２年.初始治疗:环孢素给药剂量３．０m g k g－１ d－１,q１２h,p o,后续根据血药浓度调整剂量,推荐环孢素稳态谷浓度为１００~１５０n g/m l.维持治疗:根据K D I G O肾小球肾炎临床治疗指南(２０１２年)中对I M N的论述,其中提及若C N I s治疗６个月未获得完全或部分缓解,建议停止继续使用.若达到持续缓解且无C N I s治疗相关的肾毒性出现,建议C N I s剂量按每４~８周的间期逐渐下调至起始剂量的５０％,且至少维持１２个月[３].１．１．２㊀结论１㊀根据相应的专家共识和指南,治疗I MN,环孢素的初始剂量建议为３m g k g－１ d－１.该患者体质量为６５k g,需给予约１９５m g的环孢素,血药浓度维持在１００~１５０n g/m l,维持剂量可以逐渐下调至起始剂量的５０％.该处方信息有限,无法明确患者处于初始治疗还是维持治疗阶段,也无法明确该患者在低剂量环孢素治疗下症状是否得到缓解,因此仅能判断环孢素和甲泼尼龙使用的适应证合理,但给药剂量方面需要结合患者病情进行综合评估.１．１．３㊀解析２㊀通过查阅相关数据库,发现环孢素与他汀类药物之间存在药物相互作用.环孢素能够显著提高他汀类药物的血药浓度,易致肝功能损伤㊁肌病及横纹肌溶解的风险增加,而横纹肌溶解可导致急性肾功能衰竭甚至死亡.对环孢素与他汀类药物联用的建议见表１.１．１．４㊀结论２㊀根据表１,与环孢素联用时氟伐他汀剂量不应超过４０m g/d.该患者的用药剂量是８０m g/d,剂量偏大,易导致肝功能损伤㊁肌病及横纹肌溶解的风险增加,从而可能导致急性肾功能衰竭甚至死亡.表１㊀环孢素与他汀类药物联用的建议T a b l e１㊀S u g g e s t i o n s f o r t h e c o m b i n a t i o no f c y c l o s p o r i n e a n d s t a t i n s他汀类药物与环孢素联用的建议阿托伐他汀在阿托伐他汀与环孢素必须联用的情况下,阿托伐他汀的剂量不应超过１０m g/d瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀药品说明书的禁忌项中明确写到本品禁用于同时使用环孢素的患者匹伐他汀匹伐他汀药品说明书的禁忌项中明确写到对于正在服用环孢素的患者禁止给予匹伐他汀洛伐他汀当环孢素与洛伐他汀联用时,可导致后者的A U C升高５~８倍,应尽量避免环孢素与洛伐他汀联用辛伐他汀辛伐他汀与环孢素联用时,辛伐他汀剂量不应超过１０m g/d普伐他汀普伐他汀与环孢素联用时,普伐他汀起始剂量为１０m g/d,建议不超过２０m g/d氟伐他汀氟伐他汀与环孢素联用时,氟伐他汀剂量不应超过４０m g/d㊀㊀A U C:血药浓度曲线下面积１．２㊀问题处方２ 环孢素与大环内酯类药物之间的药物相互作用㊀患儿,男,８岁,诊断为免疫性血小板减少㊁呼吸道感染,医师开具的药物如下:甲泼尼龙片(商品名美卓乐)２４m g,早上服用１次, p o;环孢素软胶囊(商品名新山地明)２５m g,b i d, p o;克拉霉素片(商品名京新)０．２５g,b i d,p o;碳酸钙D３颗粒(商品名朗迪)３g,中午服用１次,冲服; LＧ谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒(商品名麦滋林S)６７０m g,早上服用１次,冲服.１．２．１㊀解析１㊀免疫性血小板减少症(I T P)主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受,导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足.阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是治疗I T P的重要方面.㊀㊀关于儿童I T P的治疗,相关指南中提及一线和二线治疗方案,一线治疗方案药物包括:糖皮质激素类药物(如甲泼尼龙)㊁静脉注射人免疫球蛋白(I V I G)及抗D免疫球蛋白(a n t iＧDi m m u n o g l o b uＧl i n);二线治疗方案包括:脾切除㊁利妥昔单抗治疗(上述方案可诱导长期缓解),及免疫抑制剂㊁高剂量地塞米松㊁血小板生成素受体激动剂(T P OＧR A s)治疗(上述药物可用于维持治疗)[４].㊀㊀糖皮质激素类药物是I T P常用的一线治疗药物,对于新诊断为I T P的儿童患者,泼尼松的常规给药剂量为１~４m g k g－１ d－１,持续１~２周,期间维持剂量或减少剂量均可.免疫抑制剂中的硫唑嘌呤㊁环磷酰胺㊁环孢素㊁西罗莫司和吗替麦考酚酯曾用于儿童慢性I T P的治疗,然而因缺乏证据,不推荐这些药物用于儿童I T P的治疗.１．２．２㊀结论１㊀根据相应指南,I T P一线治疗方案７４４药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s㊀２０２０D e c;２０(６)陈泉金,等．免疫抑制剂不合理用药典型案例解析泼尼松推荐剂量为１~４m g k g－１ d－１,该患者体质量为３５k g,给药剂量宜为３５~１４０m g/d,换算为甲泼尼龙剂量为２８~１１２m g/d,而环孢素不推荐用于儿童I T P的治疗,因此对于该患者,建议单用甲泼尼龙并适当增加给药剂量,如果疗效不佳可换用二线治疗方案,如利妥昔单抗㊁血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕等治疗.１．２．３㊀解析２㊀通过查阅相关书籍,发现环孢素与大环内酯类抗生素存在药物相互作用,其中提及:除了阿奇霉素外,所有大环内酯类抗生素都是C Y P３A４的中等强度抑制剂,可以减缓C N I s类药物(如环孢素㊁他克莫司)和雷帕霉素靶蛋白抑制剂(如西罗莫司)的代谢,其中红霉素和克拉霉素影响最大,联用时会显著增加上述免疫抑制剂的血药浓度或血药浓度曲线下面积(A U C)３至１０倍,应尽量避免联合应用.大部分的体外和体内研究数据表明,阿奇霉素和上述免疫抑制剂之间不存在药动学相互作用[５].因此,当使用环孢素的同时要用到大环内酯类药物抗感染治疗,可考虑将阿奇霉素作为首选.１．２．４㊀结论２㊀该患者使用环孢素的同时联用克拉霉素,而克拉霉素是C Y P３A４的中等强度抑制剂,可以减缓C N I s类药物的代谢,升高环孢素的血药浓度,应尽量避免联用,可选的替代药物为阿奇霉素.１．３㊀问题处方３ 他克莫司与质子泵抑制剂之间的相互作用㊀患者,女,４４岁,诊断为轻度系膜增生(I g M肾病),胃溃疡,医师开具的药物如下:盐酸贝那普利片(商品名洛汀新)１０m g,早上服用１次, p o;骨化三醇胶丸(商品名罗盖全)０ ２５μg,晚上服用１次,p o;醋酸泼尼松片１２ ５m g,早上服用１次, p o;艾司奥美拉唑肠溶胶囊(商品名莱美舒)２０m g, b i d,p o;他克莫司胶囊(商品名普乐可复)０ ５m g, b i d,p o.１．３．１㊀解析１㊀该患者诊断为轻度系膜增生(I g M 肾病),属于非I g A型系膜增生性肾小球肾炎.关于I g M肾病是否是一种单独的疾病,目前仍存在争议.I g M肾病目前尚无特定的治疗方案,首选糖皮质激素治疗,给予糖皮质激素中长程疗法,但具体用量及疗程目前尚无明确方案.有文献报道仅有１/３的患者对激素敏感,其余对激素抵抗㊁依赖或复发等难治性肾病患者可考虑加用环磷酰胺或环孢素等免疫抑制剂联合治疗.I g M肾病病程长,对激素治疗反应差,常反复发作,多数发展为局灶节段性肾小球硬化,少数可发展为慢性肾功能衰竭[６Ｇ７].１．３．２㊀结论１㊀关于I g M肾病的治疗方案目前缺乏明确的循证医学证据推荐,多为经验性治疗.该处方中泼尼松联合他克莫司治疗I g M肾病在适应证方面合理,在给药剂量方面目前无推荐方案,需要医师结合患者病情进行综合评估.１．３．３㊀解析２㊀查阅相关数据库和文献,有资料表明给予健康受试者２m g他克莫司,同时联用兰索拉唑３０m g/d,连用４d,对于C Y P２C１９基因突变型和野生型受试者,他克莫司的A U C分别升高８１％和２９％,其他质子泵抑制剂(P P I s)如奥美拉唑㊁艾司奥美拉唑和兰索拉唑也存在类似现象,而泮托拉唑和雷贝拉唑与环孢素或他克莫司之间无明显药物相互作用.绝大多数P P I s主要通过C Y P２C１９代谢,如果该酶的基因型发生突变,则C Y P３A４成为主要的代谢途径,与他克莫司竞争代谢途径,减少他克莫司的清除率,可增加他克莫司的血药浓度.有研究报道C Y P２C１９突变型∗２和∗３等位基因在中国人群中的发生率分别为３２．１％和６．６％[８],发生突变的频率较高,因此需要关注C Y P２C１９基因突变的患者使用质子泵抑制剂时对他克莫司血药浓度的影响[９].为了最大程度地减少与他克莫司的相互作用,抑酸治疗方案可考虑选择的质子泵抑制剂有泮托拉唑或雷贝拉唑.１．３．４㊀结论２㊀对于C Y P２C１９基因突变型患者,艾司奥美拉唑与他克莫司联用可能会显著升高后者的血药浓度,如果患者未检测基因型,为了避免药物相互作用,可考虑选择泮托拉唑或雷贝拉唑作为替代药物.１．４㊀问题处方４ C N I s与唑类抗真菌药物之间的药物相互作用㊀患者,男,４５岁,诊断为二次肾移植术后.医师开具的药物如下:西罗莫司片(商品名雷帕鸣)１m g,中午服用１次,p o;他克莫司胶囊(商品名普乐可复)１m g,b i d,p o;伏立康唑胶囊２００m g,b i d,p o.１．４．１㊀解析㊀上述患者是肾移植术后伴发肺部真菌感染,出院后门诊复查给予伏立康唑序贯口服治疗.关于伴发感染的肾移植患者免疫抑制剂调整方案比较复杂,需平衡感染和排异的风险,仅凭有限的信息,作者无法对处方中的免疫抑制剂使用方案进行评价,但是需要考虑这３种药物之间是否存在药物相互作用.㊀㊀通过查阅伏立康唑(商品名威凡)药品说明书,其中提及 西罗莫司与伏立康唑联用时西罗莫司(单剂２m g)的c m a x和A U C分别升高６．６倍和１１倍,因此禁止两者联用 .通过查阅相关数据库和书籍,发现他克莫司或环孢素与唑类抗真菌药物之间均存在显著的药物相互作用[５],两者联用的建议见表２.８４４ I S S N１６７１Ｇ２８３８㊀C N３１Ｇ１８７７/R㊀P h a r m C a r eR e s㊀药学服务与研究㊀２０２０D e c;２０(６)h t t p://p c a r j o u r n a l．z g k w．c n㊀EＧm a i l P h a r m C R＠v i p．１６３．c o m㊀P h n/F a x８６Ｇ２１Ｇ６５５１９８２９㊀P h n０２１Ｇ３１１６２３３０㊀㊀㊀㊀㊀表２㊀他克莫司或环孢素与唑类抗真菌药物联用的建议T a b l e２㊀S u g g e s t i o n s f o r t h e c o m b i n a t i o no f c y c l o s p o r i n e o r t a c r o l i m u s a n da z o l e a n t i f u n g a l a g e n t s唑类抗真菌药物他克莫司环孢素氟康唑如果使用氟康唑剂量ȡ２００m g/d,建议他克莫司初始剂量降低４０％对于治疗全身性真菌感染的氟康唑剂量(如用于治疗隐球菌病或念珠菌病使用到４００m g/d),建议环孢素初始剂量降低２５％伏立康唑建议他克莫司初始剂量降低６６％建议环孢素初始剂量降低５０％伊曲康唑伊曲康唑通常能升高他克莫司的血药浓度达２~３倍,至少将他克莫司初始剂量降低５０％一般将环孢素初始剂量降低３３％泊沙康唑建议他克莫司初始剂量降低６６％建议环孢素初始剂量降低２９％㊀㊀综合来看,唑类抗真菌药物对他克莫司的影响程度大于对环孢素的影响程度,因此联用时他克莫司剂量下调的幅度更大.１．４．２㊀结论１㊀西罗莫司与伏立康唑联用时西罗莫司(单剂２m g)的c m a x和A U C分别升高５．５６倍和１０．１４倍,因此禁止两者联用.１．４．３㊀结论２㊀他克莫司与伏立康唑联用时他克莫司剂量应比原来降低６６％,药师发药时应询问患者既往他克莫司的使用剂量,同时提醒患者使用上述两种药物期间应密切监测他克莫司的血药浓度.２㊀住院医嘱审核发现的典型不合理用药问题㊀㊀患者,男,３２岁,６２k g,７个月前因 慢性肾功能不全(尿毒症期) 行同种异体肾移植术,术后恢复良好.门诊复查肾功能提示:尿素氮１１．４５m m o l/L㊁肌酐４１７μm o l/L.他克莫司血药浓度２．９０n g/m l.移植肾彩超提示:肾移植术后,移植肾大,实质回声增强,肾动脉血流速度减慢,阻力指数升高.以 肾移植术后排斥反应 收入院.患者半个月前于结核病医院诊断为肺结核,规律服用利福平㊁异烟肼㊁乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗,效果良好.该患者入院前用药方案如下:他克莫司胶囊２．０m g,b i d,p o;吗替麦考酚酯胶囊０．５g,b i d,p o;甲泼尼龙片８m g,q d, p o;五酯胶囊２２．５m g,b i d,p o;利福平胶囊０．４５g, q d,p o;异烟肼片０．３g,q d,p o;乙胺丁醇片０．７５g, q d,p o;吡嗪酰胺片０．５g,t i d,p o.㊀㊀该患者肾移植术后７个多月,测得他克莫司血药浓度为２．９０n g/m l,明显低于参考值(４~１０n g/m l)[１０],引起他克莫司血药浓度下降的原因是什么呢?由于该患者饮食㊁服药均规律,之前他克莫司血药浓度一直维持在正常范围内,自从服用抗结核药物后血药浓度出现了明显降低,因此首先从药物相互作用角度去查找原因.该患者使用的是经典的四联抗结核方案.由于利福平是C Y P４５０酶诱导剂,会使免疫抑制剂的血药浓度显著下降,疗效降低,从而增加急性排斥反应的发生率.根据«肾移植受者K D I G O临床实践指南»[１１],使用利福平时必须增加２~３倍C N I s类药物的剂量.体外和体内研究表明,利福霉素类药物对酶的诱导作用大小是:利福平＞利福喷丁＞利福布汀.㊀㊀另外,该指南[１１]参考资料部分还提及,使用无利福平的方案治疗移植术后结核病有成功的案例.在这些案例中,用氟喹诺酮类药物替换利福平,与异烟肼㊁乙胺丁醇㊁吡嗪酰胺联合使用２个月,之后停用乙胺丁醇和吡嗪酰胺,继续联用氟喹诺酮类药物和异烟肼１０~１２个月,成功率达１００％.㊀㊀综上所述,该患者有以下两种治疗方案可选: (１)逐步增加他克莫司给药剂量直至达到目标浓度范围,并观察临床指标是否好转;(２)将利福平换成利福布汀或氟喹诺酮类药物.由于该患者经济条件欠佳,而且本院无利福布汀,因此综合考虑后建议医师将利福平更换为左氧氟沙星片治疗.㊀㊀该患者使用的三联免疫抑制方案是:他克莫司胶囊＋吗替麦考酚酯胶囊＋甲泼尼龙片,除此之外,还联用了五酯胶囊.根据五酯胶囊药品说明书中所列适应证,本品可用于慢性㊁迁延性肝炎丙氨酸转氨酶升高者.根据文献报道,五酯胶囊能够显著增加他克莫司的血药浓度,但存在较大的个体差异.在肾移植患者的研究中发现,联用五酯胶囊６个月后,他克莫司剂量降低３４．％(９５％置信区间为２５．４％~４２．６％),谷浓度升高１００．５％(９５％置信区间为６０．９％~１４０．１％),谷浓度/剂量比值升高２２０．７％(９５％置信区间为１６７．１％~２７４．４％)[１２].目前,肾移植患者联合使用他克莫司和五酯胶囊的用药方案越来越常见,该方案虽然属于超药品说明书用药,但国内有充足的循证医学证据支持,属于合理的联合用药.联用五酯胶囊可以降低他克莫司的给药剂量,减少药费支出,减轻患者经济负担,但是使用前期要密切监测他克莫司血药浓度变化情况.３㊀讨㊀论㊀㊀免疫抑制剂与其他药物之间的相互作用应该成为药师重点关注或研究的内容,也是处方审核时需要特别关注的方面,其中C N I s是免疫抑制剂中与其他药物存在有临床意义的相互作用较多的品种,９４４药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s㊀２０２０D e c;２０(６)陈泉金,等．免疫抑制剂不合理用药典型案例解析尤其需要重视.㊀㊀一般来说,免疫抑制剂与其他药物联用时受到影响最大的是免疫抑制剂的血药浓度,但是与他汀类药物联用时,对环孢素的血药浓度无影响,但是影响他汀类药物的血药浓度,联用不当可使他汀类药物血药浓度升高,导致肌病甚至横纹肌溶解的风险增加.环孢素禁止与瑞舒伐他汀㊁匹伐他汀联用,应尽量避免与洛伐他汀联用.与阿托伐他汀㊁辛伐他汀㊁普伐他汀和氟伐他汀联用时需要注意调整他汀类药物的剂量.㊀㊀环孢素还与大环内酯类药物(除阿奇霉素外)之间存在有临床意义的相互作用,尤其是红霉素和克拉霉素对环孢素的血药浓度影响最大,因此应该尽量避免与环孢素联用,可以选择阿奇霉素作为替代药物.㊀㊀C N I s中的他克莫司由于其疗效高于环孢素,而且药品不良反应(A D R s)较环孢素少,成为国内外指南优先推荐的品种.由于器官移植患者围手术期需要使用P P I s预防应激性溃疡,而大多数P P I s是C Y P２C１９的底物,对于C Y P２C１９基因突变的患者,P P I s与他克莫司竞争代谢途径,减少他克莫司的清除,导致他克莫司血药浓度升高,其中泮托拉唑和雷贝拉唑与他克莫司之间无明显的相互作用.为了最大程度地减少与他克莫司的相互作用,抑酸治疗方案可考虑选择的P P I s有泮托拉唑和雷贝拉唑.㊀㊀五酯胶囊用于提升他克莫司的血药浓度方案为我国首创,国内研究的资料比较多,循证医学证据较充足,虽然属于超药品说明书用药,但联用合理,可以降低他克莫司的给药剂量,减少药费支出,减轻患者的经济负担,不过使用前期需要密切监测患者他克莫司血药浓度的变化情况.㊀㊀需要注意的是抗感染药物中的唑类抗真菌药物和利福平对环孢素和他克莫司血药浓度均有影响.唑类抗真菌药物对他克莫司血药浓度的影响程度大于对环孢素的影响程度,两者联用时他克莫司的剂量需要下调更多;而利福平属于C Y P４５０酶诱导剂,能够显著降低C N I s类药物的血药浓度,当与利福平联用时,C N I s类药物剂量需要增加２~３倍,或者可以考虑将利福平更换为利福布汀或氟喹诺酮类药物治疗.总之,免疫抑制剂尤其是C N I s与其他药物之间的相互作用应该作为药师在审核免疫抑制剂相关处方或医嘱时关注的重点.ʌ参考文献ɔ[１]㊀中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组．中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识[J]．中华肾脏病杂志,２０１４,３０(６):４６７Ｇ４７４．E x p e r t G r o u p o nI m m u n o s u p p r e s s i v e T h e r a p y f o r C h i n e s eA d u l t N e p h r o t i c S y n d r o m e．E x p e r tc o n s e n s u so ni m m u n oＧs u p p r e s s i v et h e r a p y f o r C h i n e s e a d u l t n e p h r o t i cs y n d r o m e[J]．C h i n JN e p h r o l,２０１４,３０(６):４６７Ｇ４７４．I nC h i n e s e．[２]㊀王学东,吴永贵．安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南(２０１６年版)[J]．安徽医学,２０１７(５):５２３Ｇ５３６．WA N G X u e d o n g,WU Y o n g g u i．G u i d e l i n e s f o rd i a g n o s i sa n dt r e a t m e n t o f a d u l t n e p h r o t i c s y n d r o m e i nA n h u i P r o v i n c e[J]．A n h u iM e d J,２０１７(５):５２３Ｇ５３６．I nC h i n e s e．[３]㊀K D I G OB o a r d．K D I G Oc l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e f o r g l o m e r uＧl o n e p h r i t i s[J]．K i d n e y I n t S u p p l,２０１２,２(２):１３９Ｇ２７４．[４]㊀J a n g JH,K i mJY,M u nY C,e t a l．M a n a g e m e n to f i m m u n e 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西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗肾移植术后糖尿病余意;聂海波;王尉;胡卫列;吕军【摘要】目的：评价西罗莫司（SRL）转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂（CNI）治疗肾移植术后糖尿病的安全性及疗效。

方法回顾性分析我院近10年321例肾移植术后患者，其中有34例（10.59%）诊断为肾移植术后糖尿病，按治疗方案分为3组：A组（14例）为标准化的CNI减量方案，B组（12例）为SRL转换CNI药物方案，C组（10例）为口服降糖药物，所有患者均辅助饮食及运动疗法。

当餐后血糖超过14.0 mmol/L时，餐前均辅助皮下注射短效胰岛素治疗并维持治疗，并规律随访5年。

结果所有入组患者诊断肾移植术后糖尿病时血糖平均13.02±1.74 mol/L，3组间无显著性差异（P>0.05）。

经辅助治疗6月后，A、B、C组患者血糖分别平均下降至8.05±2.45、7.45±2.44和9.30±3.89 mmol/L。

经调整胰岛素剂量12月后A组和B组患者血糖均降至正常，但日均胰岛素用量，A组患者明显多于B组（P<0.05）。

SRL组转换时的肌酐165.1±61.8 mmol/L，转换5年后肌酐150.0±53.0 mmol/L（P<0.05）；CNI减量组治疗前肌酐152.0±43.0 mmol/L，5年后肌酐是145.9±53.0 mmol/L；C组患者肾功能没有在治疗中获益，治疗后肌酐上升。

A组患者5年生存率人/肾分别是100%和75%，与B组患者人/肾生存率83.4%和68%，两组无显著性差异（P>0.05），C组患者5年生存率分别是71.8%和52.4%，明显低于A组和B组。

结论肾移植术后行SRL转换CNI药物有利于改善肾移植术后糖尿病且不增加排斥风险。

%Objective To evaluate safety and efficacy of conversion of calcineurin inhibitors (CNI) to sirolimus (SRL) therapy for treatment of new-onset diabetes after kidney transplantation (NODAT). Methods Of 321 kidney transplant recipients, 34 patients who developed NODAT (10.59%) were divided into 3 groups toreceive continued CNI therapy at a reduced dose (group A, 14 cases), sirolimus conversion therapy (group B, 12 cases), or oral hypoglycemic drugs (group C, 12 cases). All the patients had dietary and exercise therapies, and insulin injections were given in patients with postprandial (2 h) blood glucose over 14.0 mmol/L. The patients were followed up regularly for 5 years. Results The mean blood glucose level was 13.02 ± 1.74 mol/L upon the diagnosis of NODAT in the 34 patients without significant differences between the 3 groups. At 6 months of therapy, fasting plasma glucose levels in the 3 groups decreased to 8.05±2.45,7.45±2.44, and 9.30±3.89 mmol/L, repsrectively;at 12 months, blood glucose became normal in both groups A and B, but the patients in group A needed a greater daily insulin dose (P<0.05). In group B, the mean serum creatinine level was 165.1±61.82 mmol/L at the conversion and lowered to 150±53.05 mmol/L at 5 years (P<0.05), which were similar to those in group A at t he two time points (152±43.05 and 145.88±53.05 mmol/L, respectively;P>0.05). In group C, creatinine level further increased after medication with oral hypoglycemic drugs. At 5 years, the patient and graft survival rates were 100%and 75%in group A, respectively, similar to those in group B (83.4%and 68%, respectively; P>0.05); group C showed lower patient and graft survival rates than groups B and C. Conclusion Conversion from CNI to SLR therapy can significantly the metabolism of patients with NODAT without increasing the risk of acute graft rejection.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2014(000)005【总页数】4页(P690-693)【关键词】西罗莫司;肾移植术后糖尿病;钙调磷酸蛋白酶抑制剂;转换治疗;他克莫司【作者】余意;聂海波;王尉;胡卫列;吕军【作者单位】南方医科大学，广东广州 510515;广州军区广州总医院泌尿外科与肾移植中心，广东广州 510010;广州军区广州总医院泌尿外科与肾移植中心，广东广州 510010;广州军区广州总医院泌尿外科与肾移植中心，广东广州 510010;广州军区广州总医院泌尿外科与肾移植中心，广东广州 510010【正文语种】中文肾移植术后糖尿病（NODAT）是器官移植的一种严重且常见并发症。

钙调磷酸酶抑制剂他克莫司、吡美莫司在特应性皮炎外的皮肤科应用杨赛琳;许爱娥【摘要】大量研究表明,长期、大面积使用糖皮质激素治疗皮肤病可能产生许多不良反应.外用钙调磷酸酶抑制剂(TCIS)是皮肤科相对较新的一类药物,由于其疗效好、安全性高,可长期使用,已经被提出作为一种长期外用的糖皮质激素的替代治疗方案,在皮肤科具有广阔的应用前景.【期刊名称】《中国中西医结合皮肤性病学杂志》【年(卷),期】2018(017)001【总页数】4页(P91-94)【关键词】外用钙调磷酸酶抑制剂;他克莫司;吡美莫司【作者】杨赛琳;许爱娥【作者单位】浙江中医药大学附属杭州第三医院,浙江杭州310009;浙江中医药大学附属杭州第三医院,浙江杭州310009【正文语种】中文【中图分类】R758.3外用钙调磷酸酶抑制剂（Topical calcineurin inhibitors，TCIS）是用于皮肤病学的相对较新的一类药物，包括他克莫司和吡美莫司。

他克莫司（Tacrolimus），原名FK506，是从链霉菌Streptomyces tsukubaensis培养液中分离出的发酵产物，其外用制剂为0.03%或0.1%软膏。

吡美莫司（Pimecrolimus）是由链霉菌Streptomyces hygroscopicus var ascomycetes产生的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，其外用制剂为1%乳膏。

该类药物通过抑制促炎细胞因子的合成起作用。

他克莫司软膏的抗炎效力类似于具有中等活性的皮质类固醇，而吡美莫司乳膏活性比皮质类固醇更弱。

外用他克莫司和吡美莫司分别于2000年年底和2001年上市。

两者具有相似的化学结构和分子量（约800 Da）。

其分子结构允许有效的皮肤渗透，但渗透性能又不如外用糖皮质激素，因此可以避免较多的全身药物吸收[1]。

长期使用不会有外用糖皮质激素所产生的不良反应，不引起皮肤萎缩，并且由于通过皮肤吸收至全身的药物很少，也没有全身免疫抑制的不良反应，疗效好，安全性高。