心房颤动(房颤)发病机制2008-12-01 23:01近十年对心房颤动(房颤)发病机制的研究主要集中在以下三个方面:1、对三大经典机制的再认识;2、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识;3、对房颤基因机制的认识。
一、对经典机制的再认识在近代对房颤发生机制的研究中,先后提出了多种假设或学说,较为经典的有:多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说(图1)。
图1 三种经典房颤机制假说模式图左为多发子波折返假说;中为局灶激动学说,右为主导折返环伴颤动样传导理论虽然有不同的研究分别证实三种学说都有其合理性,但在最近的半个世纪里,多发子波假说一直占据主导地位。
局灶激动学说则长期未受到重视。
1998年,法国的Haissaguerre等[1]发现,心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生,而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治。
这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性,也使局灶激动学说重新受到重视[2]。
近10年来,国内黄从新等通过大量的基础与临床研究,完整地论证了局灶激动学说,即入心大静脉内有肌袖,肌袖内含有起搏细胞,后者可自发产生电活动,这些电活动可以以很快的频率(可高达每分钟几百次)传入心房并驱动心房的电活动,在某些特定情况下便形成房颤[3-11]。
但就是针对心房异位兴奋灶的点消融术与节段性肺静脉电隔离术(SPVI)只对阵发性房颤有一定效果,对慢性房颤成功率低,故而,局灶激动学说不能完全解释房颤的发生机制。
2000年,Pappone等[12]报道了另一种基于肺静脉的术式――环肺静脉消融(CAPV),这种术式不在肺静脉内消融,而就是在左心房内环绕肺静脉消融,比肺静脉内消融有更高的成功率,尤其就是对慢性房颤的成功率可以达到70%左右。
进一步的研究发现,加做左心房消融径线如左房顶部径线、左房峡部径线可以提高CAPV的成功率。
这些研究提示左房在房颤的发生与维持中起着重要作用。
左心房的结构重构与电重构形成了房颤发生、发展的基质。
在阵发性房颤阶段,局灶激动可能就是房颤发生所必需的,局灶激动的快速电活动可以驱动左房形成房颤;也可以在传到到肺静脉－左房交界部位时,由于该部位心肌心肌排列呈现高度各向异性而产生折返母环,由该母环发出的激动波向心房其她部位传导,由于心房基质的作用,碎裂为多个子波,形成颤动样传导;随着心房重构的进展,基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持。
Nademanee等[13]于2004年报道了一种全新的消融术式――复杂碎裂电位消融。
该术式不再偏重左心房,也不以肺静脉为中心,而就是寻找颤动波产生的部位,即复杂碎裂电位区域。
从标测的结果瞧,复杂碎裂电位在左、右心房均有大量分布[14],主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、界嵴与冠状窦口等部位。
这些部位就是易于发生折返的区域,可以说,碎裂电位消融实际上消除了心房折返波产生的基础,就是对多发子波学说的一个肯定。
二、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识1、心房结构重构心房结构重构就是指心房组织结构的病理改变。
心房肌细胞超微结构的改变与心肌间质纤维化、胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常,使激动传导减慢、路径曲折,从而促进房颤的发生与维持。
导致房颤的心房结构重构包括两方面的内容,即心肌细胞的变化与心肌间质的变化。
1997年,Ausma等[15,16]报道了孤立性长期持续性房颤山羊的心房肌细胞结构改变,光镜与电镜的主要改变有:(1) 肌细胞的收缩成分逐渐丢失,从核周边区向肌细胞的周边发展,因而常见到肌小节的残余部分,尤其就是Z带部分;(2) 在肌小节的收缩成分丢失区糖原积聚;(3) 在肌溶区有排列不规则的膜系统,可能就是已经发生改变的内质网;(4) 线粒体变长而小,在切面上可见长轴走向的线粒体脊,尤如炸面饼圈样的结构;(5) 核异染色质均匀分布在核浆中。
1997年,Frustaci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变,包括内质网的局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。
这种结构变化也被称为反分化(dedifferentiation),其细胞结构与慢性冬眠心肌的细胞结构改变很相似。
此外部分细胞核还呈现出凋亡的征象[17]。
2000年,Goette等发现除了心房肌细胞改变外,房颤患者的心房间质也有明显的变化。
心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生,伴有器质性心脏病的房颤患者心房增大,并且间质纤维化[18]。
2002年,Kostin、黄从新等报道间质纤维化可导致电传导不均一,有助于局部传导阻滞或折返;还可造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布的改变,也将影响心肌细胞间信号的传导[19,20]。
2、心房电重构1995年,Wijfells等[21]发现持续数周的房颤能够引起心房电生理特性的改变,继发性的电生理改变又有利于房颤的维持,形成一种恶性循环状态,即房颤导致房颤(Atrial fibrillation begets atrial fibrillation),并提出房颤的电重构(electrical remodling)机制。
电重构的主要表现就是心房肌有效不应期(effective refractory period,ERP)缩短,ERP不均一性与ERP频率适应不良。
1996年,Goette 等[22]建立犬的房颤动物模型研究发现,快速心房起搏可诱发心房ERP的缩短,并随起搏时间的延长呈进行性缩短。
同年,Daoud 等[23]采用快速心房起搏的方法在20 例无器质性心脏病的患者进行诱发房颤的试验,诱发房颤后也观察到心房ERP 缩短。
1998年,Farch等[24]发现快速心房起搏导致整个心房ERP缩短,心房不同部位ERP 缩短程度不一,心房ERP的不均一性增加,分析显示ERP的不均一性就是房颤易于诱发与维持的独立因素。
同年,Pandozi 等[25]测量了人类房颤的心房多个部位ERP,发现右心侧壁的ERP缩短较顶部、间隔部明显,说明心房各部位发生电重构的程度不一,导致ERP不均一性的形成。
3、心房离子通道重构及其分子机制离子通道重构就是心房电重构的基础,包括各种离子通道电流密度的变化及通道动力学变化。
近十年来,在这方面已经做了大量研究。
房颤时主要离子通道的变化已经基本清楚,主要表现如下:INa(fast sodium inward current)电流密度无显著变化,但失活减慢;ICa,L(L-type calcium current)电流密度持续减小,失活后恢复减慢;Ito(transient outward potassium current)电流密度减小,激活与失活均减慢,失活后恢复也减慢;IK(delayed rectifying potassium current)电流密度减小;IK1(inward rectifying potassium current)电流密度增大;IK,ATP(ATP sensitive potassium current)电流密度增大[26-30]。
导致离子通道重构的因素就是多方面的,心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都就是重要原因。
从分子生物学的角度进行探讨,主要就是相应通道的mRNA 及蛋白质的表达下调或增强。
(图2)图2 心房颤动电重构机制简图三、房颤基因机制的研究尽管大多数房颤都继发于其她疾病(如高血压,心功能不全,心脏瓣膜病,甲状腺机能亢进等),但仍有很少一部分房颤没有心脏异常与其它疾病,被称为孤立性房颤(long AF)[31]。
部分孤立性房颤呈家族聚集性,提示房颤可能存在分子遗传学基础。
1997年,Brugada R等[32]报道了对三个西班牙房颤家系的研究结果,这三个家系都为常染色体显性遗传,她们将家系成员分为发病与未发病两组,用300个多态二核苷酸重复标记物做全基因组扫描,然后做基因组连锁分析,最终将基因位点确定在10q22－q24,但未能找到突变的基因。
到2004年,Brugada R[33]研究的房颤家系增加到6个,共132名成员,50名房颤患者。
对这些家族性房颤基因的研究仍在进行之中。
2003年,Ellinor PT等[34]报道了对一个264人的房颤大家系的研究结果,提取DNA后用微卫星多态性做基因型分析,最终将基因位点确定在6q14－q16的范围,也未能找到突变的基因。
2003年,我国学者陈义汉等[35]通过对山东省一个四代家系的研究,将房颤基因定位于11p15、5,并首次报道了致家族性房颤的基因突变,KCNQ1基因错义突变,并导致Iks,KCNQ1/KCNE1与KCNQ1/KCNE3钾通道孔道区氨基酸改变S140G,后者使通道功能增强。
2004年,Oberti C等[36]报道了对一个呈常染色体隐性遗传的家族性房颤大家系的研究。
该家系的独特之处在于,其房颤在胎儿期即发生,且多与新生儿猝死有关。
她们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5p13,可能为arAF1基因,并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。
近十年来,对房颤发病机制的研究取得了长足进展,虽然还没有最终定论,但目前基本上认同下列观点;1)从微观上瞧,房颤归根结底就是一种离子通道疾病。
可以就是某一种通道病变导致(如某些家族性房颤),也可能就是多种通道共同变化的结果(如某些器质性疾病导致的房颤)。
2)房颤的机制包括驱动与维持两个方面。
不能简单地讨论异位兴奋灶与基质孰轻孰重,在不同的阶段,两者的作用不同。
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