全身伽玛刀同步化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床观察作者：罗展雄，逯华，黄平，陈日新，韦智法，徐艺安，李旌，朱州，刘支源【摘要】目的比较全身伽玛刀与普通放疗结合同步化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的效果及毒副反应。
方法将64例ⅢA/ⅢB期NSCLC患者随机分成两组，全身伽玛刀组采用三维适形放疗技术，每次3～6 Gy，1次/天，照射10～20次，肿瘤灶总生物有效量为80～90 Gy。
普通放疗组放疗量在60～66 Gy。
在放疗同时联合化疗，顺铂80～100mg/m2，静脉滴注；氟脲嘧啶2.5ｇ/m2或氟脲苷 2.5ｇ/m2，静脉滴注，21～28天为1个周期，连续2～4个周期。
结果全身伽玛刀组有效率为96.88%，普通放疗组有效率为75.00%，全身伽玛刀组和普通放疗组的1、2年生存率分别为84.38%、40.63%和78.13%、25.00%。
全身伽玛刀组Ⅲ度放射性食管炎、放射性肺炎发生率分别为6.25%(2/32)、3.13%(1/32)，低于普通放疗组的43.75%(14/32)和21.88%(7/32)。
结论全身伽玛刀和同步化疗是ⅢA/ⅢB期非小细胞肺癌安全有效的治疗手段，值得进一步临床研究。
【关键词】癌，非小细胞肺；放射治疗；药物疗法；综合疗法本组64例ⅢA/ⅢB期非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)患者随机接受全身伽玛刀同步化疗和普通放疗同步化疗。
笔者现评价全身伽玛刀同步化疗和普通放疗同步化疗对ⅢＡ/ⅢＢ期NSCLC的近期及远期疗效、毒性反应及生存期间的差异。
1 资料与方法1.1 一般资料 64例初治NSCLC患者，均经病理或细胞学检查确诊。
其中男48例，女16例，年龄39～77岁，平均60岁。
治疗前所有病例均经胸部ＣＴ、脑ＣＴ、ＥＣＴ、腹部Ｂ超证实为ⅢＡ/ⅢＢ期。
所有入选患者的WBC≥4×109/L，PLT≥80×109/L，肝肾功能无明显异常，心电图基本正常。
生活质量KPS评分≥60。
经患者同意接受该治疗计划，并签定放、化疗知情同意书，按随机表分配法分成两组：A组为全身伽玛刀同步化疗，B组为普通放疗同步化疗。
两组病例的临床特征经统计学处理，在性别、年龄、病理类型、分期、生活质量评分等方面均有可比性。
1.2 治疗方法1.2.1 放疗 A组先训练患者平静呼吸，尽量减小呼吸幅度，记录病灶3个方向的动度范围。
将患者用负压真空垫固定在体部定位框架中，记录患者的位置参数，螺旋ＣＴ强化5mm层厚连续扫描病变区域及其上下10mm范围，将图象扫描输入到TPS治疗计划系统上，根据定位ＣＴ和其他相应的检查，确定各个靶体积。
在肺窗上勾画大体靶体积(GTV)，在GTV的周边外放5ｍｍ作为临床靶体积(CTV)，据因呼吸导致的病灶运动幅度及系统误差在CTV的边缘外放5～10ｍｍ确定为计划靶体积(PTV)。
同时勾画出重要器官，如双肺、食管、脊髓等。
以PTV的中心靶区的部位及范围在TPS治疗计划系统上设计以60%～90%的等剂量线包绕靶区，并作为处方剂量线。
并据二维和三维剂量分布图和体积—剂量直方图进行计划优化，使重要器官的剂量不超过耐受量或尽量降低重要器官的照射量。
据病变部位和患者的一般状况确定每次分割剂量为3～6Gy，6次/周，共10～20次，放疗总等效剂量在80～90Gy。
B组放疗在模拟机透视下根据放疗前影像资料确定照射范围，原发灶及其周围10～20mm的边界、同侧肺门、纵隔，如果有锁骨上淋巴结转移，加照有转移灶侧的锁骨上区。
治疗采用常规分割照射，每次2Ｇｙ，1次/天，5次/周，前后野放疗40Ｇｙ，然后避开脊髓加量至60～66Ｇｙ。
1.2.2 化学治疗在放疗同时联合化疗。
化疗用药和方法为：顺铂80～100mg/m2，静脉滴注；氟脲嘧啶2.5ｇ/m2或氟脲苷2.5ｇ/m2，静脉滴入，21～28天为1个周期，连续2～4个周期。
1.3 治疗情况全组病例均按计划完成。
无治疗相关性死亡病例。
1.4 疗效及治疗毒副反应评价近期疗效按世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物客观疗效标准评价，分完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。
远期疗效评价采用1、2年生存率和中位生存期。
化疗不良反应按WHO统一标准评定，放射治疗毒副反应按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)标准评价［1］。
1.5 随访情况所有病例在治疗结束后1年内每3个月随访1次，1年以上每6个月随访1次。
随访内容包括:肝肾功能、血常规、心电图、胸片或胸部ＣＴ、腹部B超。
2 结果2.1 近期疗效 A组有效率(CR+PR)为96.88%(31/32)，其中CR 3例，PR 28例。
B组CR+PR为75.00%(24/32)，其中CR 0例，PR 24例。
A组的有效率明显高于B组，χ2=4.65，P<0.05。
2.2 远期疗效 A组和Ｂ组的1、2年生存率分别为84.38%、40.63%和78.13%、25.00%，中位生存时间分别为19个月、16个月，其差异有显著性(P<0.05)，见表1。
2.3 毒副反应两组病例的治疗毒副反应均以放射性食管炎、中性粒细胞减少和放射性肺炎为主。
A组Ⅲ度放射性食管炎、放射性肺炎发生率分别为 6.25%(2/32)、3.13%(1/32)，低于B组的43.75%(14/32)和21.88%(7/32)，两组间差异均有显著性(χ2分别为12.00，5.14，P<0.01或0.05)。
A组Ⅲ～Ⅳ度血液毒性反应发生率为46.88%，B组为56.25%，两者差异无显著性(χ2=0.56，P>0.05)。
两组均无与治疗相关的病例死亡，见表2。
表1 64例NSCLC患者近期与远期疗效比较（略）表2 64例NSCLC患者治疗毒副反应（略）3 讨论在肺癌中NSCLC占75%～80%，总的5年生存率仅为13%～15%。
在今后30年中成为我国居民的主要死因。
放疗是局部晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段，这部分患者占确诊肺癌病例的40%左右。
但是局部晚期非小细胞肺癌治疗结果一直令人失望，5年生存率为5%～10%。
局部控制率低是造成这种结果的一个主要原因，临床研究发现［2］，局部控制率仅为13%～70%。
另一个主要原因在于局部晚期肺癌具有较高的远处转移率而导致治疗失败。
若要从根本上提高局部晚期肺癌的治疗效果，应提高局部控制率，降低远处转移的发生。
放疗和化疗的结合，一方面通过不同的机理，不同的细胞毒作用对治疗效果起到相加作用；通过化疗药物对肿瘤细胞放疗的增敏或放疗抑制肿瘤的耐药细胞而对治疗效果起到协同作用。
同放疗配合应用最常见的药物有：铂类药物，如顺铂、卡铂；抗代谢类药物，如氟脲嘧啶；长春生物碱类，如长春瑞滨；紫杉醇类药物，如泰素、泰素帝等。
同步放疗和化疗的效果较单纯放疗或化疗的效果有明显提高，近期有效率为84%［3］。
但治疗相应的毒副反应也有明显增加，包括增加了治疗后食管炎、放射性肺炎及因照射影响胸骨骨髓而使骨髓抑制加重。
有研究表明［3］同步放化疗的Ⅲ度放射性食管炎的发生率为26%以上，晚期肺毒性为68%。
化疗主要的副作用在于骨髓抑制，而对食管粘膜、肺脏的毒性反应很低，其他毒副反应也少见。
本组中选择加用化疗的目的不仅在于放疗增敏，还在于发挥其杀灭亚临床灶和潜在的远处转移。
在本组中普通放疗的近期有效率为75.00%，但严重的治疗毒副反应明显增加。
常见的治疗毒副反应为放射性食管炎和放射性肺炎，以Ⅰ～Ⅲ级为常见，Ⅲ级放射性食管炎、放射性肺炎发生率分别为43.75%(14/32)和21.88%(7/32)。
虽无Ⅳ级放疗反应也无法再增加放疗的剂量。
临床剂量研究显示［4］提高放疗剂量可望提高局部控制率和生存率。
由于受肺组织和周围重要器官的耐受剂量的限制，给予70Ｇｙ以上的剂量在常规放疗中是不可能的。
全身伽玛刀的发明给大幅度提高肺癌的放疗剂量有了可能。
全身伽玛刀首先提高了定位的准确性和治疗时体位与定位时体位的一致性；其次提高了计划的详尽性、准确性、可靠性；并提供了许多对治疗计划评价的工具，如等剂量分布线、剂量体积直方图(DVH)等；更为重要的是可以通过TPS计划使周围正常组织的受照射剂量进一步降低，提高肿瘤的放疗剂量而周围正常组织的受照射量在正常范围以内。
在本组中全身伽玛刀组患者肿瘤的总的有效剂量均>80Gy，而周围正常组织的照射量均在正常耐受范围之内，多数远远小于其耐受剂量。
正是由于食管、肺脏受照射剂量的降低，在化疗时治疗相关的食管炎和肺炎较普通放疗组有明显减少，程度降低。
全身伽玛刀组Ⅲ级放射性食管炎、放射性肺炎发生率分别为 6.25%(2/32)、3.13%(1/32)，明显低于普通放疗组。
全身伽玛刀结合化疗组的近期有效率(96.88%)明显高于普通放疗结合化疗组(75.00%)，全身伽玛刀结合化疗组的中位生存时间为19个月长于普通放疗结合化疗组的16个月。
全身伽玛刀通过应用准确定位、准确复位、精细计划、准确治疗技术，采用旋转聚焦的原理，将病灶精确地置于焦点处，使各个照射野的形状与病灶一致，在不增加周围组织照射剂量的基础上增加了对病灶的照射剂量，有利于提高治疗效果。
在全身伽玛刀同时应用化疗，具有放疗增敏和协同作用，既增加了局部控制的概率，又能消灭潜在的转移，有利于延缓远处复发。
本组通过利用全身伽玛刀增加肿瘤病变的照射剂量，降低周围正常组织剂量，同时配合化疗，与普通放疗结合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌相比较，其治疗效果提高，不增加或减轻严重的治疗毒副反应。
【参考文献】［1］ Cox JD，Stetz J，Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31(5):1341-1346.［2］王绿化，殷蔚伯.非小细胞肺癌的三维适形放疗［J］.中国肺癌杂志，2000，3(5)：388-390.［3］ Robert F，Spencer SA，Childs HA 3rd，et al.Concurrent chemoradiation therapy with cisplatin and paclitaxel for locally advanced non-small cell lung cancer: long-term folloe-up of a phase I trial ［J］.Lung Cancer，2002，37（2）：189-199.［4］ Belderbos JS，De Jaeger K，Heemsbergen WD，et al.First results of a phase Ⅰ/Ⅱ dose escalation trial in non-small cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy ［J］.Radiother Oncol，2003，66（2）:119-126.. .。
