Toll样受体信号通路图

第48卷第3期2022年5月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.48No.3May2022DOI：10.13481/j.1671‑587X.20220334TLRs信号通路和TLRs的Cross-talk在炎症性疾病中作用的研究进展Progress research in role of TLRs signaling pathway and Cross-talk of TLRs in inflammatory diseases蒋孙班1,康思思2,赵利娜1,王朝1,蒋丽娜1（1.河北北方学院医学检验学院免疫教研室，河北张家口075000；2.河北省张家口市第二医院患者回访中心，河北张家口075000）［摘要］Toll样受体（TLRs）是一种重要的模式识别受体（PRR），主要通过2条信号通路向下游传递信号以发挥免疫学效应。

经过下游分子诱导的TLR通过和其他PRR（包括其他TLRs）、免疫分子和蛋白酶类的交叉作用，即Cross-talk，与炎症性疾病的发生发展过程密切相关。

TLR信号通路包括MyD88依赖信号通路和MyD88非依赖性信号通路（TRIF通路），其下游的信号分子肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），在引导信号传导方向的过程中起重要作用。

TLRs信号通路能完全激活炎症，而TLRs的Cross-talk参与各种炎症性疾病的预后和转归。

TLRs的Cross-talk在系统性红斑狼疮、急性肺损伤和脓毒症等炎症性疾病的发生过程中通过增加细胞因子的分泌、激活蛋白酶使免疫细胞过度活化和增强免疫细胞的趋化作用加速相关疾病进程，甚至在炎症末期因机体免疫分子及免疫细胞消耗过度而引发免疫抑制，这阻碍了机体免疫稳态的维持。

现对炎症性疾病进程中组织和细胞中TLRs信号通路分子的表达变化及其Cross-talk作用的分子机制进行综述，深入了解TLRs的Cross-talk在炎症发生发展中的作用机制，为治疗炎症性疾病提供新的策略和靶标。

大菱鲆干扰素调节因子-3（IRF-3）的全长cDNA克隆和序列分析目录第一章前言1.鱼类干扰素的研究进展 (1)2.1鱼类干扰素的发现及其作用 (1)2.2鱼类干扰素分子的结构 (2)2.3鱼类干扰素系统的作用机制 (3)2.鱼类干扰素调节因子家族的研究进展 (5)3.1鱼类IRF的分类及分子结构 (6)3.2鱼类IR F的作用 (6)3.3鱼类IRF-3的分子结构 (8)3.4鱼类IR F-3在免疫反应中的作用机制 (9)3.本项研究的目的与意义 (10)第二章大菱鲆的IRF-3的全长cDNA克隆及序列分析1.实验材料 (12)1.1实验动物、菌种及质粒 (12)1.2仪器设备 (12)1.3溶液试剂 (13)2.实验方法 (14)2.1大菱鲆头肾组织获取 (14)2.2总RNA的提取及质量检测 (14)2.3 cDNA第一链的合成 (14)2.4核心片段的克隆及测序 (14)2.4.1核心片段的P C R反应 (15)2.4.2 PCR产物的回收 (15)2.4.3 PCR产物与载体连接 (15)2.4.4感受态细胞的制备与连接产物的转化 (15)2.4.5阳性克隆的鉴定 (16)2.4.6 核心片段的序列分析 (16)2.5 3’RACE和5’RACE片段的克隆及测序 (16)2.5.1 3’RACE和5’RACE克隆特异性引物设计 (16)2.5.23’R A C E片段的克隆及测序 (17)2.5.3 5’RACE片段的克隆及测序.................. (17)2.6序列分析与进化树的构建 (17)3.结果分析 (18)3.1 RNA样品的制备与质量检测 (18)3.2核心片段克隆及测序结果 (18)3.3 3’R AC E片段的克隆及测序结果 (20)3.4 5’R AC E片段的克隆及测序结果 (22)3.5 全长序列的拼接 (24)3.6 IRF-3的cDNA的序列分析 (24)3.6.1IR F-3的c D N A的序列和推断的氨基酸序列 (24)3.6.2 IR F-3的氨基酸序列的同源性比较 (26)3.6.3IRF-3系统进化分析 (28)4.讨论 (29)总结 (30)参考文献 (31)致谢 (33)第一章前言1．文献综述大菱鲆(Scophthalmus maximus)，在中国又称“多宝鱼”。

Toll样受体2和4信号通路在炎症治疗中的作用和意义詹雪灵;高杰;吴补领【摘要】脂多糖(LPS)在细菌破坏细胞的过程中起着重要的作用.Toll样受体(TLR)2对LPS的识别是通过与TLR1和TLR6构成异源二聚体来完成的,TLR2识别LPS后介导的细胞内免疫反应遵循髓样分化因子(MyD) 88依赖性通路.MyD88的死亡结构域募集下游的白细胞介素-1受体相关激酶1和4,肿瘤坏死因子受体相关因子6和转化生长因子-β 1活化激酶等信号分子,促使核因子-κB、激活蛋白1和P38促丝裂原激活蛋白激酶活化,继而导致促炎症细胞因子相关基因转录.MyD88非依赖性通路分别募集和激活下游分子受体相互作用蛋白1或肿瘤坏死因子受体相关因子3,通过核因子-κB、激活蛋白1和干扰素调节因子3,诱导Ⅰ型干扰素的产生.CD14和MyD2是LPS与TLR4结合的关键蛋白,控制CD14或MyD2可阻止LPS和TLR4的结合,将炎症反应阻断在信号转导的上游.TLR2和TLR4对LPS的识别是引发炎症反应的关键,限制细胞对TLR2和TLR4的表达是进行炎症控制最直接有效的方法.调控TLR2和TLR4信号通路,有望给予牙周炎、炎症性肠炎、心血管疾病及和自身免疫性疾病等更有效和更安全的临床治疗.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2014(041)003【总页数】5页(P304-308)【关键词】Toll样受体;信号通路;转导抑制;炎症治疗【作者】詹雪灵;高杰;吴补领【作者单位】南方医科大学南方医院口腔科;南方医科大学口腔医学院广州510515;【正文语种】中文【中图分类】Q51Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是一种存在于哺乳动物的跨膜蛋白，通过识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）参与机体的先后天免疫应答。

其中，TLR2和TLR4参与了细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的识别和信号转导，在 LPS激发的炎症免疫中起着至关重要的作用，是细菌破坏细胞的关键途径。

Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与 TLRs 的激活有关．因此 TLRs 的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍 TLRs 负调控的研究进展(图 1)．。

Toll样受体及其信号通路研究进展摘要：Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体，可以识别微生物并对其作出反应。

TLRs家族成员在免疫系统中起着重要作用，既是参与先天免疫的重要分子，也是连接先天免疫和特异性免疫的桥梁。

该受体可以特异性地识别微生物，并启动免疫应答。

本文对TLRs结构、功能和信号通路等方面进行综述。

关键词：Toll样受体免疫系统信号通路在天然免疫系统的研究中，Toll样受体的发现是最重要的进展之一。

TLRs 最早是1980年在果蝇胚胎中发现的，此基因决定了果蝇背腹侧的分化[1]。

1991年Gay等发现，TLRs蛋白的结构与哺乳动物中IL-1具有同源性[2]。

随后，TLRs 被发现能够激活获得性免疫[3]。

至今，已经发现21种TLRs，其中人13种(TLR1-13)，小鼠12种(TLR1-9及TLR11-13)，斑马鱼18种(TLR1-9、TLR11-14和TLR18-22)。

1、TLRs的结构TLRs结构由三部分组成，胞外区、跨膜区和胞浆区。

胞外区是亮氨酸富集的重复序列，识别病原体细胞表面的分子；跨膜区富含半胱氨酸；胞浆区与哺乳动物IL-1受体高度同源，称为TIR[5]。

TIR的构型与病原识别相关，不同种类TLRs，识别不同种类的微生物。

2、TLRs的功能TLRs是抵御感染性疾病的第一道屏障，在免疫系统中起识别微生物的作用。

TLRs通过TIR识别相应的配体来激活免疫反应。

TLR1可识别细菌的三酰脂肽；TLR2可识别革兰氏阳性细菌的脂蛋白、肽聚糖等；TLR3主要识别dsDNA；TLR4能识别革兰氏阴性菌的脂多糖；TLR5特异识别细菌的鞭毛蛋白；TLR6主要识别细菌的肽聚糖；TLR7、TLR8可识别单链RNA病毒；TLR9可识别CpGDNA。

另外树突细胞可表达TLRs。

TLRs在识别脂多糖、肽聚糖、脂蛋白及病毒后，树突细胞被活化并成熟，提供获得性免疫的共刺激信号。

TLRs是微生物成分引起树突细胞活化的桥梁。

Toll样受体介导的细胞内信号通路及其免疫调节功能Toil样受体（TLR）通过富亮氨酸重复序列识别不同病原体表面共有且进化高度保守的特定分子结构，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应，而TLR介导的牙髓细胞内信号通路对机体的免疫反应具有重要的调控作用。

本文就TLR在牙髓组织中的表达，TLR信号通路，TLR在牙髓炎症治疗中的应用前景等研究进展作一综述，以期丰富牙髓炎的发生机制，为牙髓炎的临床药物研发提供新的思路。

标签：Toll样受体；免疫调节；牙髓炎【文献标志码】AToll样受体（Toll-likereceptor，TLR）是一类重要的天然免疫识别受体，属于I型跨膜糖蛋白，由富含亮氨酸重复片段的细胞外区（leucine-richrepeat，LRR）、跨膜区和细胞内区（Toll／inter-leukin-1receptor domain，TIR）三部分组成。

TLR通过LRR识别不同病原体表面共有且进化高度保守的病原相关分子模式，如细菌胞壁成分脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）和脂多糖（lipopolysac-charide，LPS）等，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应。

TLR一旦与特异的病原相关分子模式结合后，将会改变自身的异构形态，以利于TIR 结合衔接分子。

TLR通过磷酸化和遍在蛋白化或蛋白质与蛋白质间的交互作用激活下游信号通路，最大程度地激活炎性转录因子，调节炎性基因表达，参与介导宿主炎症或免疫防御反应。

迄今为止，已发现10个TLR家族成员。

1TLR在牙髓组织中的表达人体各器官包括口腔组织均存在着TLR，且TLR与牙髓炎密切相关。

Staquet 等通过反转录聚合酶链反应和基因测序证实，TLR-2、3和4均表达于牙髓组织内的成牙本质样细胞和成纤维细胞，其表达水平与LTA、双链RNA和LPS等特异性细菌产物相关。

牙髓细胞受革兰阳性细菌感染后，细胞内TLR-2mRNA 表达上调，在9h达最高水平，至72h表达水平持续降低，故TLR-2在牙髓炎症早期发挥调控作用。

TOLL样受体信号转导通路对炎症反应性疾病的影响
郭沛鑫;解宇环;陈普
【期刊名称】《中国民族民间医药》
【年(卷),期】2014(023)003
【摘要】Toll样受体信号转导通路是近年来的研究热点,其与多种炎症性疾病密切相关,主要通过MYD88及TRIF两条通路在免疫识别及炎症反应中发挥调控作用,文中就Toll样信号转导通路在炎症反应中的特点及在炎症性疾病中所起的作用进行了综述.
【总页数】3页(P44-46)
【作者】郭沛鑫;解宇环;陈普
【作者单位】云南中医学院,云南昆明650500;云南中医学院,云南昆明650500;云南中医学院,云南昆明650500
【正文语种】中文
【中图分类】R364.5
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2.跑台训练对大鼠脑缺血再灌注后脑组织toll样受体2、toll样受体4信号转导通路活性的影响 [J], 马跃文;何曼;强琳
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