toll样受体信号通路

Ｔｏｌｌ样受体及其激动剂的研究进展王嘉雯　李永祥　江青艳　王丽娜△（广东省动物营养调控重点实验室，华南农业大学动物科学学院，广州５１００００）摘要　Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是在各种生物的各器官都广泛表达的一系列模式识别受体。

微生物、病毒及一些原虫等病原体相关分子模式都能作为ＴＬＲｓ的激动剂介导机体产生先天性免疫反应，ＴＬＲｓ也能活化细胞因子介导适应性免疫反应。

ＴＬＲｓ在细胞增殖，存活，凋亡和血管生成过程中起到重要作用。

小鼠上现已发现１３种ＴＬＲｓ，其中有１１种以上存在于人类机体中。

随着对ＴＬＲｓ研究的深入，人们发现激活ＴＬＲｓ能够产生一系列具有抗肿瘤，抗病毒作用的细胞因子，为疾病的治疗开拓了新的道路。

本文对ＴＬＲｓ家族及其激动剂的最新研究进展做一综述。

关键词　ＴＬＲｓ；信号通路；激动剂；功能中图分类号　Ｓ８５８ 一、ＴＬＲｓ及其信号通路ＴＬＲｓ（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）作为机体内广泛存在的模式识别受体，能够感知一系列病原体如微生物、病毒、原虫等，以此介导机体的免疫应答。

ＴＬＲｓ在上皮细胞、树突状细胞及巨噬细胞都有表达，广泛分布于机体各个部位，为机体对病原体的防御起到重要作用。

１９９６年Ｌｅｍａｉｔｒｅ等［１］发现，果蝇的Ｔｏｌｌ样信号通路突变会显著降低真菌感染后的果蝇生存率，证明Ｔｏｌｌ受体与真菌的检测与防御有关。

随后在１９９７年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ等［２］发现并克隆了果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的人类同源物，且这种同源物能在成年果蝇诱发先天免疫反应，这种在哺乳动物中果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的同源物被定义为Ｔｏｌｌ样受体。

ＴＬＲｓ是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由胞外区，跨膜区和胞内信号转导区组成。

ＴＬＲｓ胞外区富含亮氨酸重复，在每个亮氨酸重复中，保守的氨基酸残基形成了基本结构，而可变残基与病原相关分子结合。

ＴＬＲｓ胞内区含有Ｔｏｌｌ和白介素受体同源的结构域（Ｔｏｌｌ／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｏｍｉａｎ，ＴＩＲ）信号区，当配体引起ＴＬＲｓ生成二聚体为ＴＩＲ区信号传导募集接头蛋白，如髓样分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｉｍａｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｇｅｎｅ８８，ＭｙＤ８８）；ＴＩＲ结构域衔接蛋白（ＴＩＲｄｏ ｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｉｎｄｕｃｉｎｇ，ＴＲＩＦ）；桥联适配分子（ｂｒｉｄｇｉｎｇａｄａｐｔｏｒ，ＭＡＬ）；ＴＲＩＦ相关接头分子（Ｔｒｉｆ ｒｅｌａｔｅｄａｄａｐｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＴＲＡＭ）；ＳＡＲＭ（ｓｔｅｒ ｉｌｅα ａｎｄａｒｍａｄｉｌｌｏ ｍｏｔｉｆ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）［３］，最后激活核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａＢ，ＮＦ κＢ）；Ｃ Ｊｕｎ氨基末端激酶（Ｃ Ｊｕｎａｍｉｎｏ ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）；胞外信号调节激酶和干扰素调节因子进入细胞核调控促炎因子基因表达。

Toll样受体2和4信号通路在炎症治疗中的作用和意义詹雪灵;高杰;吴补领【摘要】脂多糖(LPS)在细菌破坏细胞的过程中起着重要的作用.Toll样受体(TLR)2对LPS的识别是通过与TLR1和TLR6构成异源二聚体来完成的,TLR2识别LPS后介导的细胞内免疫反应遵循髓样分化因子(MyD) 88依赖性通路.MyD88的死亡结构域募集下游的白细胞介素-1受体相关激酶1和4,肿瘤坏死因子受体相关因子6和转化生长因子-β 1活化激酶等信号分子,促使核因子-κB、激活蛋白1和P38促丝裂原激活蛋白激酶活化,继而导致促炎症细胞因子相关基因转录.MyD88非依赖性通路分别募集和激活下游分子受体相互作用蛋白1或肿瘤坏死因子受体相关因子3,通过核因子-κB、激活蛋白1和干扰素调节因子3,诱导Ⅰ型干扰素的产生.CD14和MyD2是LPS与TLR4结合的关键蛋白,控制CD14或MyD2可阻止LPS和TLR4的结合,将炎症反应阻断在信号转导的上游.TLR2和TLR4对LPS的识别是引发炎症反应的关键,限制细胞对TLR2和TLR4的表达是进行炎症控制最直接有效的方法.调控TLR2和TLR4信号通路,有望给予牙周炎、炎症性肠炎、心血管疾病及和自身免疫性疾病等更有效和更安全的临床治疗.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2014(041)003【总页数】5页(P304-308)【关键词】Toll样受体;信号通路;转导抑制;炎症治疗【作者】詹雪灵;高杰;吴补领【作者单位】南方医科大学南方医院口腔科;南方医科大学口腔医学院广州510515;【正文语种】中文【中图分类】Q51Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是一种存在于哺乳动物的跨膜蛋白，通过识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）参与机体的先后天免疫应答。

其中，TLR2和TLR4参与了细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的识别和信号转导，在 LPS激发的炎症免疫中起着至关重要的作用，是细菌破坏细胞的关键途径。

万方数据　万方数据－３２８·除ＴＬＲ３外所有的ＴＩ。

Ｒｓ都可以通过ＭｙＤ８８介导下游的信号转导，通过ＭｙＤ８８和ＩＲＡＫ家族相互作用而募集ＴＲＡＦ６．最终导致ＮＦ—ＫＢ，或ＭＡＰＫ如ｐ４２／４４．或ＪＮＫ的激活．此信号通路称为ＭｙＤ８８依赖信号通路．可诱导一些细胞因子如ＴＮＦ及其他前炎症因子的产生。

ＭｙＤ８８依赖信号通路中ＴＬＲ２和ＴＬＲ４信号通路需要特殊的接头分子ＭＡＩ。

以帮助ＭｙＤ８８的募集。

ＴＬＲ３的信号通路是ＭｙＤ８８非依赖的信号通路，通过ＴＲＩＦ（ＴｏｌＩ／ＩＬ一１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉ—ｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇＩＦＮ—Ｂ）激活ＴＢＫｌ（ＴＲＡＦ－ｆａｍｉｌｙ—ｍｅｍｂｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＮＦ—ＫＢａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ），进而促进ＩＲＦ３的激活．诱导ＩＦＮ－Ｂ等基因的表达。

图ｌＴＬＩｂ信号通路巨噬细胞，外膜成纤维细胞也表达ＴＬＲ４。

Ｖｉｎｋ等１ｒ应用ＬＰＳ刺激小鼠动脉外膜成纤维细胞能够诱导新生内膜形成。

与野生型小鼠比较，ＴＬＲ４分子点突变的Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ鼠的内膜病变面积减少了６０％。

应用ＴＬＲ４配体刺激ＡＳ的小鼠模型，形成的斑块面积增加，提示ＴＬＲ４激动刺激斑块形成。

　万方数据　万方数据Toll样受体4与冠状动脉粥样硬化关系的研究进展作者：陈煌峰， 王永明， 王少钦， 黄恩泽， 陈新山作者单位：陈煌峰(武汉市公安局刑事侦查局,武汉,430019)， 王永明(武汉市公安局东湖新技术开发区分局刑侦大队)， 王少钦(灿头市公安局濠江分局刑警大队)， 黄恩泽,陈新山(华中科技大学同济医学院法医病理教研室)刊名：临床心血管病杂志英文刊名：JOURNAL OF CLINICAL CARDIOLOGY年，卷(期)：2008,24(5)被引用次数：1次1.ADACHI O;KAWAI T;TAKEDA K Targeted disruption of the MyD88 gene results in loss of IL-1 and IL-18-mediated function[外文期刊] 19982.SANTORO A;MANCINI E Cardiac effects of chronic inflammation in dialysis patients[外文期刊]2002(Z8)INE P;KAARTINEN M;PENTTILA A Association between myocardial infarction and the mast cells in the adventitia of the infarct-related coronary artery[外文期刊] 1999(3)4.EDFELDT K;SWEDENBORG J;HANSSON G K Expression of Toll-like receptor in human atherosclerotic lesions:a possible pathway for plaque activation[外文期刊] 2002(10)5.TAKEDA K;KAISHO T;AKIRA S Toll-like receptors[外文期刊] 2003(0)6.HACKER H;REDECKE V;BLAGOEV B Specificity in Toll-like receptor signalling through distincteffector functions of TRAF3 and TRAF6[外文期刊] 2006(7073)7.KAISHO T;AKIRA S Toll-like receptor function and signaling[外文期刊] 20068.LIEW F Y;XU D;BRINT E K Negative regulation of Toll-like receptor-mediated immune responses[外文期刊] 2005(6)9.O'NEILL L A TLRs:Professor Mechnikov,sit on your hat[外文期刊] 2004(12)10.MUZIO M;BOSISIO D;POLENTARUTTI N Differential expression and regulation of Toll-like receptors (TLR) in human leukocytes:selective expression of TLR3 in dendritic cells 200011.AKIRA S;TAKEDA K Toll-like receptor signaling[外文期刊] 200412.马克娟;马克威;赵利华Toll样受体4和肿瘤坏死因子α mRNA在动脉粥样硬化中表达的相关性研究[期刊论文]-中华心血管病杂志 2004(10)13.郭爱桃;韦立新基质金属蛋白酶1与冠状动脉粥样硬化斑块破裂的关系[期刊论文]-中华病理学杂志 2000(04)14.SHAH P K Mechanisms of plaque vulnerability and rupture[外文期刊] 2003(4 suppl s)15.XU X H;SHAH P K;FAURE E Toll-like receptor-4 is expressed in murine and human lipidrich atherosclerotic plaques and up regulated by oxidized LDL[外文期刊] 2001(25)16.WALTON K A;HSIEH X;GHARAVI N Receptors involved in the oxidizedl-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine-mediated synthesis of interleukin-8[外文期刊] 2003(32)17.VINK A;SCHONEVELD A H;VAN DERMEER J J In vivo evidence for a role of Toll-like receptor 4 in the development of intimal lesions[外文期刊] 2002(15)18.ZEUK E S;ULMERA J;KUSUMOTO S TLR4-mediated inflammatory activation of human coronary artery endothelial cells by LPS[外文期刊] 2002(1)19.COLLINS T;READ M A;NEISH A S Transcrip tional regulation of endothelial cell adhesion molecules:NF-kB and cytokine inducible enhancers 199520.ROSS R Atherosclerosis:an inflammatory disease[外文期刊] 1999(2)21.KAWAI T;AKIRA S TLR signaling[外文期刊] 2006(5)22.KAWAI T;ADACHI O;OGAWA T Unresponsiveness of MyD88-deficient mice to endotoxin[外文期刊] 1999(1)23.MEDZHITOV R;PRESTON-HULBURT P;JANEAY Jr C A A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity[外文期刊] 1997(6640)1.李若谷.方唯一.曲新凯.杨栓锁.沙慧芳.包国良福辛普利拉对脂多糖诱导的单核细胞TLR4表达的抑制作用[期刊论文]-上海交通大学学报（医学版） 2010(4)本文链接：/Periodical_lcxxgbzz200805003.aspx。

Toll样受体信号通路的研究进展Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。

而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。

本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及T oll样受体的信号传导通路进行了综述。

关键词T oll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。

而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。

1TLR的结构与基本功能Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。

后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。

TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。

迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。

Toll样受体、信号通路及其免疫的研究Toll样受体最早是在研究果蝇胚胎发育过程中发现的,它不仅是果蝇胚胎发育过程中的必需蛋白,而且在免疫应答过程中具有重要作用[1]。

Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族,它们在进化上高度保守,从线虫到哺乳动物都存在TLRs,它能识别病原微生物进化中保守分子,如脂多糖(LPs)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等.脂多糖受体TLR4是发现的第一个TLRs,至今在动物中已经发现15种TLRs(在人体已经发现11个成员,即TLRl~TLRl0和TLRl4,小鼠不表达TLR10,但发现了TLR11—13[2],在鸡中发现了TLR15[3]。

哺乳动物的TLRs同果蝇的TLRs 一样,同属于I型跨膜蛋白,主要由3个功能区构成:胞外区、跨膜区和胞内区。

胞外区具有富含亮氨酸的重复序列,能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子——病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)[4]。

为了有效地抵抗入侵的病原体,机体需要对多种PAMPs产生适当的免疫应答, TLRs可以通过识别PAMPs诱发抵抗病原体的免疫反应。

而且TLRs也参与识别有害的内源性物质.1. Toll样受体1.1 Toll样受体的发现Toll是在昆虫中发现的一个受体蛋白,参与昆虫胚胎发育时背腹肌极性的建立。

进一步研究发现,Toll胞内区与哺乳动物中自介素-1受体(IL-1R)的胞内区具有很高的同源性,下游的信号转导通路通过NF—kB样因子发挥作用。

IL-1R是免疫相关分子,而且昆虫中抗微生物的多肽基因上游大多有NF—kB样因子结合位点,是否Toll蛋白也参与昆虫的天然免疫反应调控?研究证实Toll 参与昆虫的抗真菌免疫.真菌感染时果蝇Toll 通路被激活,诱导大量的抗真菌肽Drosomycin,Toll的突变导致果蝇极易受到真菌的感染[1]。

Toll样受体介导的细胞内信号通路及其免疫调节功能Toil样受体（TLR）通过富亮氨酸重复序列识别不同病原体表面共有且进化高度保守的特定分子结构，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应，而TLR介导的牙髓细胞内信号通路对机体的免疫反应具有重要的调控作用。

本文就TLR在牙髓组织中的表达，TLR信号通路，TLR在牙髓炎症治疗中的应用前景等研究进展作一综述，以期丰富牙髓炎的发生机制，为牙髓炎的临床药物研发提供新的思路。

标签：Toll样受体；免疫调节；牙髓炎【文献标志码】AToll样受体（Toll-likereceptor，TLR）是一类重要的天然免疫识别受体，属于I型跨膜糖蛋白，由富含亮氨酸重复片段的细胞外区（leucine-richrepeat，LRR）、跨膜区和细胞内区（Toll／inter-leukin-1receptor domain，TIR）三部分组成。

TLR通过LRR识别不同病原体表面共有且进化高度保守的病原相关分子模式，如细菌胞壁成分脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）和脂多糖（lipopolysac-charide，LPS）等，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应。

TLR一旦与特异的病原相关分子模式结合后，将会改变自身的异构形态，以利于TIR 结合衔接分子。

TLR通过磷酸化和遍在蛋白化或蛋白质与蛋白质间的交互作用激活下游信号通路，最大程度地激活炎性转录因子，调节炎性基因表达，参与介导宿主炎症或免疫防御反应。

迄今为止，已发现10个TLR家族成员。

1TLR在牙髓组织中的表达人体各器官包括口腔组织均存在着TLR，且TLR与牙髓炎密切相关。

Staquet 等通过反转录聚合酶链反应和基因测序证实，TLR-2、3和4均表达于牙髓组织内的成牙本质样细胞和成纤维细胞，其表达水平与LTA、双链RNA和LPS等特异性细菌产物相关。

牙髓细胞受革兰阳性细菌感染后，细胞内TLR-2mRNA 表达上调，在9h达最高水平，至72h表达水平持续降低，故TLR-2在牙髓炎症早期发挥调控作用。