TLR及信号通路(Toll样受体及其信号转导)课件

Toll 样受体(TLRs)是一个模式‎识别受体家‎族，它们在进化‎上高度保守‎，从线虫到哺‎乳动物都存‎在TLRs‎，目前在哺乳‎动物中已发‎现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于‎抗原递呈细‎胞及一些上‎皮细胞，为玉型跨膜‎蛋白，胞外区具有‎富含亮氨酸‎的重复序列‎，能够特异识‎别病原微生‎物进化中保‎守的抗原分‎子———病原相关分子模式 (patho‎gen-assoc‎iated‎molec‎ular patte‎rns, PAMPs‎)[2]．为了有效地‎抵抗入侵的‎病原体，机体需要对‎多种 PAMPs‎产生适当的‎免疫应答，TLRs 可以通过识‎别 PAMPs‎诱发抵抗病‎原体的免疫‎反应．而且 TLRs 也参与识别‎有害的内源‎性物质．TLRs 的激活可诱‎导很强的免‎疫反应，有利于机体‎抵抗病原体‎感染或组织‎损伤，但是过度的‎免疫反应也‎会带来不利‎影响，如产生内毒‎素休克、自身免疫性‎疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的‎免疫应答，机体存在精‎密的负调控‎机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的‎免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症‎反应都经过‎一条经典的‎信号通路(图 1)，该通路起始‎于TLRs‎的一段胞内‎保守序列———Toll/IL-1 受体同源区‎(Toll/IL-1 recep‎tor homol‎ogous‎regio‎n，TIR)．TIR可激‎活胞内的信‎号介质———白介素 1 受体相关蛋‎白激酶(IL-1R assoc‎iated‎ kinas‎e， IRAK) IRAK-1 和IRAK‎-4、肿瘤坏死因‎子受体相关‎因子 6(TNFR-assoc‎iated‎ facto‎r 6, TRAF-6)、促分裂原活‎化蛋白激酶‎(mitog‎en activ‎ated prote‎in kinas‎e，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinas‎e， I资K )，进而激活核因子资B(nucle‎ar facto‎r 资B，NF-资B)，诱导炎症因‎子的表达．TLRs 信号通路上‎的许多接头‎蛋白都具有‎ TIR结构‎域：髓系分化因‎子 88(myelo‎id diffe‎renti‎ation‎facto‎r 88， MyD88‎)、 MyD88‎- 接头蛋白相似物(MyD88‎-adapt‎or like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导‎干扰素茁的接头分子 (TIR domai‎n-conta‎ining‎adapt‎or induc‎ing inter‎feron‎茁，TRIF)、TRIF 相关接头分‎子(TRIF-relat‎ed adapt‎or molec‎ule，TRAM)和SARM‎ (steri‎le 琢 and armad‎illo motif‎-conta‎ining‎prote‎in)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信‎号转导，其中 MyD88‎最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介‎导的信号转‎导．MyD88‎首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下‎游信号分子‎ IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活‎IRAK-1，随后活化 TRAF6‎．活化的 TRAF6‎具有泛素连‎接酶(E3)的活性，能够结合泛‎素结合酶(E2)，进而泛素化‎降解 IKK-酌．这种泛素化‎降解可以活‎化TGF-茁激酶(TGF-茁activ‎ated kinas‎e 1， TAK1) 和TAK1‎结合蛋白 (TAK1 bindi‎ng prote‎in，TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因‎子的表达．除了共同的‎ NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其‎特有的信号通路，一些 TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头‎分子在信号‎传导中发挥‎的作用不同‎[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起‎到了重要的‎作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发‎挥作用．TLRs 的激活是一‎把双刃剑，它可以通过‎刺激先天性‎免疫应答和‎提高获得性‎免疫反应来‎保护机体，但是它所引‎起的持续性‎炎症反应也‎会对机体产‎生损伤，自身免疫、慢性炎症和‎感染性疾病‎都与它有一‎定关系．例如 LPS 持续刺激 TLR4 就可以引起‎严重的败血‎病和感染性‎休克，此外，类风湿性关‎节炎、慢性阻塞性‎肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉‎粥样硬化的‎发生也与 TLRs 的激活有关‎．因此 TLRs 的激活必须‎受到严格的‎负调控，以保持免疫‎系统的稳定‎．对于负调控‎机理的研究‎是近几年免‎疫学的热点‎，以下将介绍‎ TLRs 负调控的研‎究进展(图 1)．。

tlr信号转导原理引言：tlr信号转导是指Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）家族在免疫系统中起到信号传导的重要作用。

TLR是一类跨膜受体，主要存在于免疫细胞表面，能够识别和结合到病原体的分子模式，并启动相应的免疫应答。

本文将介绍TLR的结构特点、信号转导机制以及其在免疫应答中的重要作用。

一、TLR的结构特点TLR是一类由多个跨膜蛋白组成的受体家族，目前已经发现了十多种不同的TLR。

这些TLR的结构特点有以下几个方面：1. 跨膜结构：TLR大部分由一个跨膜蛋白组成，跨膜区域具有保守的氨基酸序列。

2. 外显区域：TLR的外显区域分为N端和C端两部分，N端是TLR 家族的保守结构域，能够识别和结合到病原体的分子模式。

3. 受体配体：不同的TLR能够识别和结合到不同的病原体分子模式，如TLR2能够识别和结合到细菌的脂多糖，TLR3能够识别和结合到病毒的双链RNA等。

二、TLR的信号转导机制TLR的信号转导机制主要包括三个关键步骤：识别和结合、信号传导和免疫应答。

1. 识别和结合：TLR的外显区域能够识别和结合到病原体的分子模式，如细菌的脂多糖、病毒的双链RNA等。

2. 信号传导：识别和结合后，TLR能够激活下游信号分子，启动信号传导通路。

TLR主要通过两条信号传导通路进行信号转导：MyD88依赖通路和TRIF依赖通路。

a. MyD88依赖通路：大部分TLR通过MyD88依赖通路传递信号。

在这条通路中，TLR与MyD88蛋白结合，激活下游信号分子，最终激活核转录因子NF-κB和IRF，促进炎症因子和抗病毒因子的产生。

b. TRIF依赖通路：少数TLR通过TRIF依赖通路传递信号。

在这条通路中，TLR与TRIF蛋白结合，激活下游信号分子，最终激活IRF和NF-κB，促进抗病毒因子的产生。

3. 免疫应答：信号传导通路的激活会引起一系列的免疫应答，包括炎症反应、抗病毒应答和抗肿瘤应答等。

Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与 TLRs 的激活有关．因此 TLRs 的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍 TLRs 负调控的研究进展(图 1)．。

生物化学与生物物理进展ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２００６，３３（９）：８２０￣８２７ｗｗｗ．ｐｉｂｂ．ａｃ．ｃｎ＊国家自然科学基金资助项目（３０４７０８７８，３０５７０６７８）．＊＊通讯联系人．Ｔｅｌ：０１０－６５２９６４５７，Ｆａｘ：０１０－６５２９６４６６Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｓｈｕ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎ收稿日期：２００６－０４－０５，接受日期：２００６－０６－１５天然免疫是机体免疫重要的组成部分，但是长期以来被认为是免疫应答的一种低等形式，不具有免疫特异性和免疫记忆的特征．随着对免疫系统的深入认识，特别是模式识别受体的发现，意识到天然免疫并不是简单地发挥非特异吞噬、清除作用，而是涉及复杂的抗原识别机制，与获得性免疫一样能够正确区分“自己”和“非己”，并且进一步调控获得性免疫．十几年前，免疫学家Ｊａｎｅｗａｙ前瞻性地提出了模式识别理论，认为机体存在模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ），特异地识别病原微生物进化中保守的抗原分子，即病原相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ），从而有效地监测病原微生物的入侵以及诱导机体免疫应答反应［１］．Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲｓ）就是一种模式识别受体，识别病原微生物进化中保守分子，如脂多糖（ＬＰＳ）、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等．脂多糖受体ＴＬＲ４是发现的第一个ＴＬＲｓ，目前已经陆续发现十余种ＴＬＲｓ．ＴＬＲｓ不仅在天然免疫系统中发挥重要的作用，而且还调节获得性免疫，是近年来免疫学一项重大进展．本文将综述这一领域的最新进展．１ＴＬＲｓ的发现Ｔｏｌｌ是在昆虫中发现的一个受体蛋白，参与昆虫胚胎发育时背腹极性的建立．进一步研究发现，Ｔｏｌｌ胞内区与哺乳动物中白介素－１受体（ＩＬ－１Ｒ）的胞内区具有很高的同源性，下游的信号转导通路通过ＮＦ－κＢ样因子发挥作用．ＩＬ－１Ｒ是免疫相关分子，而且昆虫中抗微生物的多肽基因上游大多有ＮＦ－κＢ样因子结合位点，是否Ｔｏｌｌ蛋白也参与昆虫的天然免疫反应调控？研究证实Ｔｏｌｌ参与昆虫的抗真菌免疫．真菌感染时果蝇Ｔｏｌｌ通路被激活，诱导大量的抗真菌肽Ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ，Ｔｏｌｌ的突变导致果蝇极易受到真菌的感染［２］．哺乳动物存在Ｔｏｌｌ的同源分子，即ＴＬＲｓ．ＴＬＲｓ是一个受体家族，在人中已经发现１０个成员，即ＴＬＲ１～１０，小鼠中不表达ＴＬＲ１０但发现了人没有的ＴＬＲ１１～１３［３］．２ＴＬＲｓ信号转导２．１ＴＬＲｓ的结构ＴＬＲｓ是Ⅰ型跨膜蛋白，胞外区均有１９～２５个富含亮氨酸的重复序列（ＬＲＲｍｏｔｉｆ）ＸＬＸＸＬＸＬＸＸ（Ｘ代表任何氨基酸，Ｌ为亮氨酸），每个ＬＲＲ由２４～２９个氨基酸组成，为β折叠－环－α螺旋的结构．整个ＬＲＲ结构域形成一个马蹄型的结构，参与识别各种病原体．ＴＬＲｓ的胞内区含有Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１受体同源区（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｒｅｇｉｏｎ，Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节＊王海坤韩代书＊＊（中国医学科学院基础医学研究所，中国协和医科大学基础医学院细胞生物学系，北京１００００５）摘要Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是进化中比较保守的一个受体家族，至少包括１０个成员．ＴＬＲｓ能特异地识别病原相关的分子模式（ＰＡＭＰｓ），不仅在激活天然免疫中发挥重要的作用，而且还调节获得性免疫，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁．近年来，ＴＬＲｓ信号转导的研究，特别是在负调控研究领域，进展非常迅速．对ＴＬＲｓ信号通路新进展以及ＴＬＲｓ在抗感染免疫中的作用进行了综述．关键词Ｔｏｌｌ样受体，天然免疫，获得性免疫，信号转导学科分类号Ｑ９３９．９１综述与专论王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）２．３ＴＬＲｓ信号通路ＴＬＲｓ／ＩＬ－１受体识别配体后，发生二聚化，进而发生构像变化募集下游的信号分子．下游的信号分子包括髓样分化因子８８（ＭｙＤ８８）、ＩＬ－１相关蛋白激酶（ＩＲＡＫｓ）、β转化生长因子激活的蛋白激酶（ＴＡＫ１）、ＴＡＫ１结合蛋白１和２（ＴＡＢ１，ＴＡＢ２）、肿瘤坏死因子受体活化因子６（ＴＲＡＦ６）、ＮＦ－κＢ抑制蛋白激酶（ＩＫＫｓ）以及ＮＦ－κＢ、ＡＰ－１、ＩＲＦｓ等Ｔａｂｌｅ１ＴＬＲｓａｎｄｔｈｅｉｒｌｉｇａｎｄｓ［４，５］表１ＴＬＲｓ的主要配体及其来源［４，５］受体配体配体来源ＴＬＲ１三脂酰脂肽（ｔｒｉａｃｙｌｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）细菌，分枝杆菌ＴＬＲ２肽聚糖革兰氏阳性菌胞壁酸革兰氏阳性菌非典型的脂多糖（ａｔｙｐｉｃａｌＬＰＳ）革兰氏阴性菌糖肌醇磷脂（ｇｌｙｃｏｉｎｏｓｉｔｏｌｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）锥形虫脂蛋白分枝杆菌酵母多糖（ｚｙｍｏｓａｎ）真菌热休克蛋白７０宿主ＴＬＲ３双链ＲＮＡ病毒ＰｏｌｙⅠ：Ｃ合成化合物ＴＬＲ４ＬＰＳ革兰氏阴性菌紫杉醇植物Ｆ蛋白呼吸道合胞病毒ＴＬＲ５ＴＬＲ６热休克蛋白６０热休克蛋白７０透明质酸的寡糖硫酸肝素的多糖成分纤粘连蛋白纤维蛋白原鞭毛二脂酰脂肽胞壁酸宿主宿主宿主宿主宿主宿主细菌支原体革兰氏阳性菌ＴＬＲ７ＴＬＲ８ＴＬＲ９ＴＬＲ１０ＴＬＲ１１（小鼠）酵母多糖咪唑并喹啉（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）洛索立宾（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）单链ＲＮＡ咪唑并喹啉单链ＲＮＡＣｐＧ－ＤＮＡ未知尿路致病菌来源蛋白真菌合成化合物合成化合物病毒合成化合物病毒细菌或病毒未知尿路致病菌ＴＬＲ１２（小鼠）ＴＬＲ１３（小鼠）肌动蛋白抑制蛋白ｐｒｏｆｉｌｉｎ样蛋白未知未知寄生虫未知未知ＴＩＲ），其中包括３个保守盒（ｃｏｎｓｅｒｖｅｄｂｏｘｅｓ），参与信号转导．ＴＩＲ是一保守结构，ＴＬＲｓ信号转导通路上的许多蛋白质，如ＭｙＤ８８、ＩＬ－１相关蛋白激酶（ＩＲＡＫ）、肿瘤坏死因子受体相关因子６（ＴＲＡＦ６）等都具有ＴＩＲ结构域［４］．２．２ＴＬＲｓ配体ＴＬＲｓ配体按来源可分为外源性和内源性配体（表１）．外源性配体主要来自病原微生物，是微生物进化过程中的保守成分，如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等．内源性配体来自宿主细胞，如热休克蛋白、细胞外基质降解成分等等，内源性配体在机体应激或是组织损伤时释放．８２１··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）Ｆｉｇ．１ＴＬＲ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ［８，９］图１ＴＬＲｓ信号通路［８，９］除ＴＬＲ３外所有的ＴＬＲｓ都可以通过ＭｙＤ８８介导下游的信号转导，通过ＭｙＤ８８和ＩＲＡＫ家族相互作用而募集ＴＲＡＦ６，最终导致ＮＦ－κＢ，或ＭＡＰＫ如Ｐ４２／４４，或ＪＮＫ的激活，此信号通路称为ＭｙＤ８８依赖信号通路，可诱导一些细胞因子如ＴＮＦ及其他前炎症因子的产生．ＭｙＤ８８还可通过干扰素调节因子７（ＩＲＦ７）诱导α干扰素的分泌．ＭｙＤ８８依赖信号通路中ＴＬＲ２和ＴＬＲ４信号通路需要特殊的接头分子ＭＡＬ以帮助ＭｙＤ８８的募集．ＴＬＲ３的信号通路是ＭｙＤ８８非依赖的信号通路，通过ＴＲＩＦ（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇＩＦＮ－β）激活ＴＢＫ１（ＴＲＡＦ－ｆａｍｉｌｙ－ｍｅｍｂｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＮＦ－κＢａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ），进而促进ＩＲＦ３的激活，诱导ＩＦＮ－β等基因的表达．ＴＲＩＦ还可与ＲＩＰ１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１）相互作用，激活ＩＫＫ１－ＩＫＫ２－ＮＥＭＯ复合体，进而激活ＮＦ－κＢ．ＴＬＲ４的ＭｙＤ８８非依赖信号通路需要接头分子ＴＲＡＭ帮助募集ＴＲＩＦ．图中简写分别是：ＵＥＶ１Ａ和ＵＢＣ１３，泛素连接酶；ＡＰ１，激活因子１；ＢＴＫ，Ｂｒｕｔｏｎ酪氨酸激酶；ＥＣＳＩＴ，Ｔｏｌｌ信号通路中进化保守的连接蛋白（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎＴｏｌｌｐａｔｈｗａｙ）；ＩＳＲＥ，干扰素刺激反应元件；ＭＫＫ，ＭＡＰＫ激酶；ＴＡＢ２，转化生长因子激活激酶（ＴＡＫ）的结合蛋白２．ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭＡＬＭＡＬＢＴＫＴＲＡＭＴＲＩＦＴＲＩＦＴＬＲ５－ＴＬＲ９ＴＬＲ２－ＴＬＲ１ｏｒＴＬＲ６ＴＬＲ４ＴＬＲ３ＴＬＲ７－ＴＬＲ８－ＴＬＲ９ＭｅｍｂｒａｎｅＣｙｔｏｓｏｌＩＲＡＫ４ＩＲＡＫ１ＩＲＡＫ２ＲＩＰ１ＴＲＡＦ３ＩＲＡＫ１ＩＲＡＫ１ＴＲＡＦ６ＴＢＫ１ＩＫＫ!ＩＲＦ３ＴＢＫ１ＴＲＡＦ６ＵＥＶ１ＡＵＢＣ１３ＴＡＢ２ＥＣＳＩＴＴＡＢ１ＴＡＢ１ＩＫＫ１ＩＫＫ２ＮＥＭＯＭＥＫＭＫＫ３／６ＭＫＫ４／７ｐ４２／ｐ４４ｐ３８ＪＮＫｐ５０ｐ６５Ｉ!ＢＮＦ－!ＢＥＬＫ１ＡＰ１ＮＦ－!ＢＩＲＦ３ＩＲＦ７ＩＳＲＥＩＦＮ－"ｐｒｏｍｏｔｅｒＮｕｃｌｅｕｓ（图１）．ＭｙＤ８８分子是大多数ＴＬＲｓ信号转导中的接头分子，它的Ｃ端含ＴＩＲ结构域与ＴＬＲｓ胞内区的ＴＩＲ结合，Ｎ端通过死亡结构域（ｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）募集下游含有ＤＤ结构域的信号分子使信号下传，可激活ＮＦ－κＢ和ＡＰ－１，控制炎症因子的分泌．ＴＬＲ７／８／９还可通过ＭｙＤ８８－ＴＲＡＦ３通路激活干扰素调节因子７（ＩＲＦ７），诱导Ⅰ型干扰素的分泌［６］．ＭｙＤ８８的缺陷导致许多ＴＬＲｓ功能受损，包括ＴＬＲ２、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７和ＴＬＲ９［３，７］．不过，ＭｙＤ８８功能缺陷并不能完全终止所有的ＴＬＲｓ信号，如脂８２２··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）Ｔａｂｌｅ２ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆＴＬＲｓ［８］表２ＴＬＲｓ的负性调节［８］负调节分子受调节的ＴＬＲｓ可能的机制＊ｓＴＬＲ２ＴＬＲ２拮抗ＴＬＲ２＊ｓＴＬＲ４ＴＬＲ４阻碍ＴＬＲ４与ＭＤ２的相互作用ＲＰ１０５ＴＬＲ４竞争ＴＬＲ４的配体［１２］ＭｙＤ８８ｓ＊＊ＴＬＲ４拮抗ＭｙＤ８８ＩＲＡＫＭＴＬＲ４、９抑制ＩＲＡＫ１的磷酸化ＳＯＣＳ１ＴＬＲ４、９抑制ＩＲＡＫ活性加速ＭＡＬ的降解［１３］ＮＯＤ２ＴＬＲ２抑制ＮＦ－κＢＰＩ３ＫＴＬＲ２、４、９抑制ｐ３８、ＪＮＫ、ＮＦ－κＢＴＯＬＬＩＰＴＬＲ２、４抑制ＩＲＡＫ１的自我磷酸化Ａ２０ＴＬＲ２、３、４、９ＴＲＡＦ６去泛素化βａｒｒｅｓｔｉｎＴＬＲ４抑制ＴＲＡＦ泛素化［１４］ＳＴ２ＬＴＬＲ２、４、９抑制ＭｙＤ８８和ＭＡＬＳＩＧＩＲＲＴＬＲ４、９与ＴＲＡＦ６和ＩＲＡＫ相互作用ＴＲＡＩＬＲＴＬＲ２、３、４稳定ＩκＢαＴＲＩＡＤ３ＡＴＬＲ４、９泛素化ＴＬＲｓ＊ｓ：可溶性的；ｓ＊＊：分子质量较小的剪接体．多糖（ＬＰＳ，ＴＬＲ４的配体）仍然能够激活ＮＦ－κＢ和ＡＰ－１［１０］．所以，ＴＬＲｓ信号转导除了ＭｙＤ８８依赖途径外还存在ＭｙＤ８８非依赖信号途径．目前认为，ＴＬＲ３和ＴＬＲ４可以通过接头分子Ｔｒｉｆ介导下游的信号转导，其中Ｔｒｉｆ－ＲＩＰ１或者Ｔｒｉｆ－ＴＲＡＦ６通路激活ＮＦ－κＢ诱导炎症因子的分泌，而Ｔｒｉｆ－ＴＢＫ１／ＩＫＫ!通路激活ＩＲＦｓ，诱导Ⅰ型干扰素分泌［１１］．２．４ＴＬＲｓ信号通路的负调控ＴＬＲｓ的激活可诱导很强的免疫应答反应，有利于机体抗病原微生物感染或组织损伤，但是过强的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．稳态下，机体存在ＴＬＲｓ的负性调节，适时终止ＴＬＲｓ信号，避免过强的免疫反应．具体可归结５种不同机制（表２）：可溶性的ＴＬＲｓ竞争相应的配体，如可溶性ＴＬＲ４、ＴＬＲ２；通过跨膜负调节分子调节；利用细胞内的负调控分子；下调ＴＬＲｓ的表达；诱导ＴＬＲｓ信号过强细胞的凋亡．３ＴＬＲｓ与免疫调节３．１ＴＬＲｓ在免疫系统的表达由于目前缺乏有效的抗体从蛋白质水平上检测ＴＬＲ家族不同成员在不同细胞中的表达，ＴＬＲｓ表达研究主要基于ｍＲＮＡ水平的研究．ＴＬＲ在免疫系统广泛存在，不仅表达于各种免疫细胞，还大量表达于各种上皮和内皮细胞等天然免疫的第一道防线，如肠上皮、呼吸道、泌尿道生殖上皮及血管内皮等．虽然ＴＬＲｓ在免疫系统广泛分布，但是不同细胞的ＴＬＲｓ表达水平并不相同．单核细胞／巨噬细胞以及中性粒细胞是表达ＴＬＲｓ种类最多的细胞，表达除ＴＬＲ３外的所有ＴＬＲｓ［１５，１６］；Ｂ淋巴细胞也较为丰富，但不表达ＴＬＲ３及ＴＬＲ８［１６］；嗜酸性粒细胞表达ＴＬＲ１、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９和ＴＬＲ１０［１７］；而Ｔ细胞只表达ＴＬＲ１及ＴＬＲ４，是否表达ＴＬＲ３存在异议［１８］．ＴＬＲｓ在树突状细胞（ＤＣ）的分布较为复杂（表３和表４），并在某种程度反映了ＤＣ亚群相应的功能．人浆细胞样的ＤＣ（ｐＤＣ）是近年来较受关注的一类特殊的细胞群，表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，双链ＤＮＡ和单链ＲＮＡ病毒能诱导此类细胞分泌大量的Ⅰ型干扰素［１９，２０］．ｐＤＣ不表达ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５，所以对细菌产物如ＬＰＳ、肽聚糖、鞭毛没有反应，而ＣＤ１１ｃ＋的人髓系ＤＣ或者单核细胞却可以识别这些来自菌体ＴＬＲ的配体．另外ＣＤ１１ｃ＋表达ＴＬＲ３，可能在抗双链ＲＮＡ病毒发挥重要作用．８２３··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）Ｔａｂｌｅ３ＴＬＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｈｕｍａｎＤＣｓｕｂｓｅｔｓ［２１］表３人不同亚型ＤＣ的ＴＬＲ表达［２１］ＴＬＲ１＋＋＋＋＋ＴＬＲ２＋＋＋＋－ＴＬＲ３－＋＋－ＴＬＲ４＋＋－－ＴＬＲ５＋＋＋－ＴＬＲ６＋＋＋＋＋＋ＴＬＲ７＋／－＋／－＋＋ＴＬＲ８＋＋＋＋－ＴＬＲ９－－＋＋ＴＬＲ１０－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋／－＋＋－＋＋－体内分离的细胞单核细胞＊ｍＤＣ＊＊ｐＤＣ体外诱导分化的ＤＣＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４ＴＬＲ１＋＋＋＋ＴＬＲ２＋＋＋＋ＴＬＲ３－－ＴＬＲ４＋＋／－＋＋／－ＴＬＲ５＋＋＋ＴＬＲ６＋＋＋ＴＬＲ７＋＋＋＋ＴＬＲ８＋＋＋＋ＴＬＲ９＋＋＋＋＋＋＋＋体内分离的ＤＣｓＣＤ４＋＊＊ｐＤＣ体外诱导分化的ＤＣＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋／－＋＋／－－＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ＣＤ８＋双阴性Ｔａｂｌｅ４ＴＬＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｍｏｕｓｅＤＣｓｕｂｓｅｔｓ［２１］表４小鼠不同亚型ＤＣ的ＴＬＲ表达［２１］＊＊浆细胞样的ＤＣ．３．２ＴＬＲｓ调节感染部位免疫细胞的募集免疫系统一个显著的特征是免疫细胞的迁移，通过迁移有效地监视、攻击和清除入侵的病原体．免疫细胞的迁移有两种类型：一是稳态下的细胞迁移，另一种是通过诱导发生的迁移．诱导迁移通常由ＰＲＲ活化而激发，使免疫细胞到达感染部位．当病原体入侵时，机体的天然免疫系统可通过ＴＬＲｓ识别病原体保守的ＴＬＲｓ配体促进细胞的迁移．首先，感染时内皮细胞受ＴＬＲｓ刺激，上调选择素的表达，促进白细胞出脉管过程［２２］．其次，通过ＴＬＲｓ识别ＰＡＭＰ诱导大量的趋化因子的分泌，以及上调趋化因子受体基因的表达．炎症反应中关键的趋化因子包括ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）、ＧＲＯ－α（ｇｒｏｗｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄｏｎｃｏｇｅｎｅ－α，ＣＸＣＬ１）、ＭＣＰ－１（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ１）、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４、ＭＩＰ－１α（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ－１α）、ＭＩＰ－β以及ＲＡＮＴＥＳ．这些趋化因子结合在脉管内表面激活白细胞，并诱导白细胞表面整合素构象的改变，使白细胞牢固结合于内皮表面［２３］．整合素配体（如ＩＣＡＭ分子）的表达也受ＴＬＲｓ的调节，这种调节可以是直接的，或者ＴＬＲｓ先激活巨噬细胞，其分泌的ＴＮＦ和ＩＬ－１间接上调内皮细胞的整合素配体．脉管内皮细胞ＴＬＲｓ的表达可直接调节细胞的迁移，在ＴＬＲ４缺陷的嵌合小鼠（白细胞的ＴＬＲ４功能缺陷或是内皮细胞的ＴＬＲ４功能缺陷）中，注射ＬＰＳ诱导中性粒细胞快速肺浸润需要内皮细胞ＴＬＲ４表达，而不是中性粒细胞的ＴＬＲ４［２１］．所以，ＴＬＲｓ在调节免疫细胞募集中扮演重要的角色．３．３ＴＬＲｓ激活天然免疫细胞天然免疫的细胞，如单核细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞，ＮＫ细胞等，都不同程度地表达ＴＬＲｓ．病原体入侵时，ＴＬＲｓ被相应的ＰＡＭＰ所激活，除了通过刺激天然免疫细胞分泌大量的细胞因子、趋化因子诱导炎症反应外，还可直接增强天然免疫系统对病原微生物的清除能＊髓系ＤＣ；＊＊浆细胞样的ＤＣ．８２４··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）力．一方面，ＴＬＲｓ增强吞噬细胞的吞噬能力，如ＴＬＲｓ激活后中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬能力明显增强［１５，２４］，相反的抑制ＴＬＲｓ的信号通路，吞噬功能降低［２５］．实验表明，ＴＬＲｓ能上调ＭＡＣＲＯ、ＳＲ－Ａ、ＣＤ３６、ＬＯＸ－１等与吞噬相关的基因表达［２４］．另一方面，ＴＬＲｓ的激活增强天然免疫细胞的杀伤能力，如ＴＬＲ２诱导小鼠巨噬细胞产生一氧化氮杀死胞内的结核杆菌［２６］，ＴＬＲｓ还可以激活维生素Ｄ介导的杀菌反应［２７］．３．４ＴＬＲ激活上皮细胞上皮层如肠道、呼吸道、泌尿道上皮是天然免疫防线的第一道屏障，也表达许多类型的ＴＬＲｓ［２８，２９］．通过ＴＬＲｓ识别病原体，诱导上皮细胞产生细胞因子、趋化因子以及抗微生物多肽．上皮细胞分泌的趋化因子能够扩散至周围局部组织以及淋巴组织脉管内皮表面，参与细胞的募集．抗微生物多肽是进化过程中保守的天然免疫分子，从昆虫到人甚至是植物都有这类多肽的存在．抗微生物多肽能够直接杀死细菌或者真菌，在宿主的天然免疫中起重要作用，在果蝇中存在抗真菌肽Ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ或抗革兰氏阴性菌肽Ｄｉｐｔｅｒｉｃｉｎ，两者分别受Ｔｏｌｌ和ＩＭＤ途径调控，若Ｓｐ!ｔｚｌｅ／ＩＭＤ突变，果蝇将易于被微生物感染［２］．在哺乳动物中也发现了许多抗微生物多肽，如α－ｄｅｆｅｎｓｉｎ、β－ｄｅｆｅｎｓｉｎ等，这些多肽表达于肠道上皮、呼吸道、泌尿生殖道上皮细胞［３０］．有研究表明，ＬＰＳ或者细菌能够刺激胃肠道ｌｉｅｂｅｒｋüｈｎ隐窝深部的潘氏细胞表达α－ｄｅｆｅｎｓｉｎ［３１］，而细菌的脂蛋白通过激活ＴＬＲ２能诱导肺上皮细胞系Ａ５４９分泌β－ｄｅｆｅｎｓｉｎ［３２］．所以，通过ＴＬＲｓ能够诱导上皮细胞分泌抗微生物多肽，直接参与清除病原体．３．５ＴＬＲｓ调节获得性免疫ＴＬＲｓ不仅在天然免疫中发挥重要的作用，而且还可以调节获得性免疫［２３，３３，３４］．ＴＬＲｓ主要通过ＤＣ及其分泌的细胞因子来调节获得性免疫．ＤＣ可以激活Ｔ淋巴细胞分化成ＴＨ１、ＴＨ２、ＣＴＬ等各种不同的效应细胞．ＤＣ摄取抗原、活化、迁移到次级淋巴组织，激活初始Ｔ细胞，这一过程涉及抗原吞噬、共刺激分子的表达、不同趋化因子受体的开关表达、细胞因子和趋化因子的分泌以及抗原递呈等复杂的事件．所有这些事件都受ＤＣ表面的ＰＲＲ对病原微生物识别信号以及所处相应的微环境调控．ＤＣ表面的ＰＲＲ有很多，如Ｃ型选择素，甘露糖受体、清道夫受体、ＴＬＲｓ等等，其中ＴＬＲ家族代表了一组在抗感染免疫反应中最重要的ＰＲＲ．３．６ＴＬＲｓ对Ｔ细胞和Ｂ细胞的激活获得性免疫始于ＤＣ细胞捕获病原微生物抗原，捕获抗原的ＤＣ迁移至次级淋巴组织将抗原呈递给初始Ｔ细胞，介导Ｔ细胞的激活．不成熟的ＤＣ受ＴＬＲｓ配体刺激导致炎症趋化因子受体如ＣＣＲ６的下调［３５，３６］，而归巢受体如ＣＣＲ７上调［３７，３８］，有利于ＤＣ的迁移．不成熟ＤＣ在迁移过程中逐步转变为成熟，获得刺激Ｔ细胞能力，在淋巴结的Ｔ细胞区，诱导抗原特异的Ｔ细胞激活并分化为相应的效应细胞．ＤＣ细胞激活Ｔ细胞需要两种信号：第一种是抗原肽－ＭＨＣ分子复合物提供的抗原特异信号；第二种是共刺激分子，如Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＣＤ４０提供的共刺激信号．第一种信号的提供跟ＴＬＲｓ密切相关，近期《Ｎａｔｕｒｅ》的文章报道ＤＣ吞噬抗原后是否能够有效地将抗原肽递呈给Ｔ细胞和Ｂ细胞，取决于抗原中是否存在ＴＬＲ有效配体，ＤＣ有选择地递呈病原微生物抗原，而不递呈不含ＴＬＲｓ配体的凋亡细胞抗原［３９］．在抗感染免疫中，第二种信号主要由ＴＬＲｓ提供，ＴＬＲｓ识别ＰＡＭＰｓ使ＤＣ表达共刺激分子．ＤＣ活化Ｔ细胞还需要抑制周围调节型Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）的活性，ＴＬＲｓ能够刺激ＤＣ细胞分泌ＩＬ－６等细胞因子作用于调节型Ｔ细胞，从而抑制它们的活性［４０，４１］．在获得性免疫中Ｂ细胞的激活同样需要ＴＬＲｓ的刺激．研究表明，单纯的ＣＤ４＋Ｔ细胞激活还不足以诱导Ｂ细胞产生抗原特异的Ｔ细胞依赖型抗体，需要ＴＬＲｓ对Ｂ细胞的激活［４２］．３．７ＴＬＲｓ诱导Ⅰ型干扰素（ＩＦＮ）表达Ⅰ型干扰素包括ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ε和ＩＦＮ－λ，是连接天然免疫和获得性免疫关键的枢纽分子，除了在抗病毒方面起着重要的作用外，还在促进获得性免疫方面发挥重要的功能．ＴＬＲｓ可诱导ＤＣ产生Ⅰ型干扰素，进而促进ＤＣ的成熟及分泌ＴＨ１型的细胞因子［４３，４４］．不同的ＴＬＲｓ诱导产生Ⅰ型干扰素能力并不相同，ＴＬＲ３／４／７／９能诱导产生ＩＦＮα／β，而ＴＬＲ１／２／５／６却不能．Ⅰ型干扰素的产生跟ＤＣ亚群有密切的关系，ｐＤＣ是Ⅰ型干扰素分泌细胞（ｔｙｐｅ１ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｃｅｌｌｓ，ＩＰＣ），高表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，受到相应配体刺激时诱导大量的ＩＦＮ－α［４５］，而ｍＤＣ虽然也表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，但是受体被激活后产生的细胞因子是ＩＬ－１２．在生理情况下，一种病原体往往带有多种ＴＬＲｓ配体的组８２５··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）合，理论上ＴＬＲｓ应该能够识别其中一种配体，诱导Ⅰ型干扰素（ＩＦＮ）的产生来调节天然免疫或获得性免疫．３．８ＴＬＲｓ调节ＴＨ１／ＴＨ２免疫反应的平衡ＴＨ０细胞激活后向何种效应Ｔ细胞分化受很多因素的控制，如ＤＣ亚群、细胞所处的微环境．ＴＬＲ４和ＴＬＲ９能够诱导ＤＣ分泌ＩＬ－１２，使ＴＨ０偏向ＴＨ１细胞分化．相应地使用ＬＰＳ、ＣｐＧＤＮＡ和完全弗氏佐剂（含多种ＴＬＲｓ的配体）为佐剂免疫小鼠，可诱导ＴＨ１型免疫反应和产生ＴＨ１依赖的抗体［４６］．然而，两种ＬＰＳ，一种来自大肠杆菌（ＴＬＲ４的配体），另一来自牙龈卟啉单胞菌（Ｐｏｒｐｈｙｌｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）（被认为是ＴＬＲ２配体），诱导不同的反应，前者诱导ＴＨ１型反应，而后者诱导ＴＨ２型反应．造成两者差别的原因在于Ｅ．ｃｏｌｉＬＰＳ能够诱导ＣＤ８＋ＤＣ分泌ＩＬ－１２，而来自Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ的则不能［４７］．所以，ＤＣ的ＴＬＲｓ信号在决定ＴＨ１和ＴＨ２免疫反应平衡中起了重要的作用．在ＭｙＤ８８缺陷小鼠中，完全弗氏佐剂不能诱导ＴＨ１型免疫反应，相反的出现了ＴＨ２型免疫反应［３３，４８］．还有文献报道，低剂量的ＬＰＳ吸入可刺激肺ＤＣ诱导ＴＨ２型免疫反应和过敏性的炎症反应，而相同情况下高剂量的ＬＰＳ却诱导ＴＨ１免疫反应［４９］．ＴＬＲｓ对ＴＨ１／ＴＨ２分化的调节非常复杂，有待于进一步的研究．总之，ＴＬＲｓ对免疫系统具有重要的调节作用，可以说它的发现是免疫学发展的一个重要里程碑．它不仅在观念上改变了以往对天然免疫的看法，而且在实际应用中也展示其广阔的应用前景，如佐剂的应用、临床上内毒素休克的治疗、自身免疫性疾病的治疗等．相信随着研究的深入，将推动免疫学理论的进一步发展．参考文献１ＪａｎｅｗａｙＣＡＪｒ．Ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇｔｈｅａｓｙｍｐｔｏｔｅ？Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｉｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＳｙｍｐＱｕａｎｔＢｉｏｌ，１９８９，５４Ｐｔ１，１～１３２ＬｅｍａｉｔｒｅＢ．ＴｈｅｒｏａｄｔｏＴｏｌｌ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，４（７）：５２１～５２７３ＴａｋｅｄａＫ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，２１：３３５～３７６４ＡｋｉｒａＳ，ＴａｋｅｄａＫ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，４（７）：４９９～５１１５Ｏ!ＮｅｉｌｌＬＡ．ＴＬＲｓ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＭｅｃｈｎｉｋｏｖ，ｓｉｔｏｎｙｏｕｒｈａｔ．ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，２５（１２）：６８７～６９３６ＨａｃｋｅｒＨ，ＲｅｄｅｃｋｅＶ，ＢｌａｇｏｅｖＢ，ｅｔａｌ．ＳｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｉｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｄｉｓｔｉｎｃｔｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＴＲＡＦ３ａｎｄＴＲＡＦ６．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９（７０７３）：２０４～２０７７ＡｄａｃｈｉＯ，ＫａｗａｉＴ，ＴａｋｅｄａＫ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｅｄｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅＭｙＤ８８ｇｅｎｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｌｏｓｓｏｆＩＬ－１－ａｎｄＩＬ－１８－ｍｅｄｉａｔｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９８，９（１）：１４３～１５０８ＬｉｅｗＦＹ，ＸｕＤ，ＢｒｉｎｔＥＫ，ｅｔａｌ．Ｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，５（６）：４４６～４５８９ＫａｉｓｈｏＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，１１７（５）：９７９～９８７１０ＫａｗａｉＴ，ＡｄａｃｈｉＯ，ＯｇａｗａＴ，ｅｔａｌ．ＵｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆＭｙＤ８８－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅｔｏｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１（１）：１１５～１２２１１ＫａｗａｉＴ，ＡｋｉｒａＳ．ＴＬＲｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００６，１３（５）：８１６～８２５１２ＤｉｖａｎｏｖｉｃＳ，ＴｒｏｍｐｅｔｔｅＡ，ＡｔａｂａｎｉＳＦ，ｅｔａｌ．ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔｈｅＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇＲＰ１０５．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，６（６）：５７１～５７８１３ＭａｎｓｅｌｌＡ，ＳｍｉｔｈＲ，ＤｏｙｌｅＳＬ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ１ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇＭａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，７（２）：１４８～１５５１４ＷａｎｇＹ，ＴａｎｇＹ，ＴｅｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｂｅｔａ－ａｒｒｅｓｔｉｎａｎｄＴＲＡＦ６ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，７（２）：１３９～１４７１５ＨａｙａｓｈｉＦ，ＭｅａｎｓＴＫ，ＬｕｓｔｅｒＡＤ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（７）：２６６０～２６６９１６ＨｏｒｎｕｎｇＶ，ＲｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒＳ，ＢｒｉｔｓｃｈＳ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１－１０ｍＲＮＡｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｓｕｂｓｅｔｓｏｆｈｕｍａｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏＣｐＧｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６８（９）：４５３１～４５３７１７ＮａｇａｓｅＨ，ＯｋｕｇａｗａＳ，ＯｔａＹ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ７ｌｉｇａｎｄ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，１７１（８）：３９７７～３９８２１８ＺａｒｅｍｂｅｒＫＡ，ＧｏｄｏｗｓｋｉＰＪ．ＴｉｓｓｕｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｍＲＮＡｓｉｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｉｃｒｏｂｅｓ，ｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｓ，ａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６８（２）：５５４～５６１１９ＬｕｎｄＪ，ＳａｔｏＡ，ＡｋｉｒａＳ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ９－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆＨｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓ－２ｂｙｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００３，１９８（３）：５１３～５２０２０ＤｉｅｂｏｌｄＳＳ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＨｅｍｍｉＨ，ｅｔａｌ．ＩｎｎａｔｅａｎｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｍｅａｎｓｏｆＴＬＲ７－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２９～１５３１２１ＩｗａｓａｋｉＡ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（１０）：９８７～９９５２２ＨｕａｎｇＱ，ＬｉｕＤ，ＭａｊｅｗｓｋｉＰ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４（５５４３）：８７０～８７５２３ＭａｎｔｏｖａｎｉＡ．Ｔｈｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｙｓｔｅｍ：ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙｆｏｒｒｏｂｕｓｔｏｕｔｐｕｔｓ．ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ，１９９９，２０（６）：２５４～２５７２４ＤｏｙｌｅＳＥ，Ｏ"ＣｏｎｎｅｌｌＲＭ，ＭｉｒａｎｄａＧＡ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｄｕｃｅａｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｇｅｎｅｐｒｏｇｒａｍｔｈｒｏｕｇｈｐ３８．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００４，１９９（１）：８１～９０２５ＢｌａｎｄｅｒＪＭ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｈａｇｏｓｏｍｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｂｙｓｉｇｎａｌｓｆｒｏｍｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４（５６７３）：１０１４～１０１８２６Ｔｈｏｍａ－ＵｓｚｙｎｓｋｉＳ，ＳｔｅｎｇｅｒＳ，ＴａｋｅｕｃｈｉＯ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｄｉｒｅｃｔａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｍａｍｍａｌｉａｎｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．８２６··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）＊ＴｈｉｓｗｏｒｋｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙａｇｒａｎｔｆｒｏｍＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（３０４７０８７８，３０５７０６７８）．＊＊Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．Ｔｅｌ：８６－１０－６５２９６４５７，Ｆａｘ：８６－１０－６５２９６４６６，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｓｈｕ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎＲｅｃｅｉｖｅｄ：Ａｐｒｉｌ５，２００６Ａｃｃｅｐｔｅｄ：Ｊｕｎｅ１５，２００６Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓＳｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅ＊ＷａｎｇＨａｉ－Ｋｕｎ，ＨａｎＤａｉ－Ｓｈｕ＊＊（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００００５，Ｃｈｉｎａ）ＡｂｓｔｒａｃｔＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＴＬＲｓ），ａｌａｒｇｅｆａｍｉｌｙｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆａｔｌｅａｓｔ１０ｍｅｍｂｅｒｓ，ａｒｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｔｏｒｅｃｏｇｎｉｚｅｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ（ＰＡＭＰｓ）．ＴＬＲｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｎｏｔｏｎｌｙｉｎｉｔｉａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｂｕｔａｌｓｏｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｎｈａｎｃｅａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄｔｈｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｓｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅＴＬＲｓｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｉｒｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｒａｐｉｄｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ．ＴＬＲｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｇａｉｎｓｔｉｎｖａｄｉｎｇｐａｔｈｏｇｅｎｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＳｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９１（５５０８）：１５４４～１５４７２７ＬｉｕＰＴ，ＳｔｅｎｇｅｒＳ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｏｆａｖｉｔａｍｉｎＤ－ｍｅｄｉａｔｅｄｈｕｍａｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１１（５７６８）：１７７０～１７７３２８ＡｓｈｋａｒＡＡ，ＢａｕｅｒＳ，ＭｉｔｃｈｅｌｌＷＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｃａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＣｐＧｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｎｄｕｃｅｓｒａｐｉｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｇｅｎｉｔａｌｍｕｃｏｓａａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｎｏｔｅｎｔｒｙ，ｏｆｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｔｙｐｅ２．ＪＶｉｒｏｌ，２００３，７７（１６）：８９４８～８９５６２９ＺｈａｎｇＤ，ＺｈａｎｇＧ，ＨａｙｄｅｎＭＳ，ｅｔａｌ．Ａｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈａｔｐｒｅｖｅｎｔｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｂｙｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｂａｃｔｅｒｉａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２２～１５２６３０ＺａｓｌｏｆｆＭ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓｏｆｍｕｌｔｉｃｅｌｌｕｌａｒｏｒｇａｎｉｓｍｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１５（６８７０）：３８９～３９５３１ＡｙａｂｅＴ，ＳａｔｃｈｅｌｌＤＰ，ＷｉｌｓｏｎＣＬ，ｅｔａｌ．Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄａｌａｌｐｈａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎｓｂｙｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＰａｎｅｔｈｃｅｌｌｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｂａｃｔｅｒｉａ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０００，１（２）：１１３～１１８３２ＢｉｒｃｈｌｅｒＴ，ＳｅｉｂｌＲ，ＢｕｃｈｎｅｒＫ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｈｕｍａｎｂｅｔａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎ２ｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，３１（１１）：３１３１～３１３７３３ＳｃｈｎａｒｅＭ，ＢａｒｔｏｎＧＭ，ＨｏｌｔＡＣ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔｒｏｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，２（１０）：９４７～９５０３４ＡｋｉｒａＳ，ＴａｋｅｄａＫ，ＫａｉｓｈｏＴ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｃｒｉｔｉｃａｌｐｒｏｔｅｉｎｓｌｉｎｋｉｎｇｉｎｎａｔｅａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，２（８）：６７５～６８０３５ＳａｌｌｕｓｔｏＦ，ＳｃｈａｅｒｌｉＰ，ＬｏｅｔｓｃｈｅｒＰ，ｅｔａｌ．Ｒａｐｉｄａｎｄｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄｓｗｉｔｃｈｉｎｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，１９９８，２８（９）：２７６０～２７６９３６ＤｉｅｕＭＣ，ＶａｎｂｅｒｖｌｉｅｔＢ，ＶｉｃａｒｉＡ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｉｍｍａｔｕｒｅａｎｄｍａｔｕｒｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙｄｉｓｔｉｎｃｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｎａｔｏｍｉｃｓｉｔｅｓ．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９９８，１８８（２）：３７３～３８６３７ＦｏｒｓｔｅｒＲ，ＳｃｈｕｂｅｌＡ，ＢｒｅｉｔｆｅｌｄＤ，ｅｔａｌ．ＣＣＲ７ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓｉｎｓｅｃｏｎｄａｒｙｌｙｍｐｈｏｉｄｏｒｇａｎｓ．Ｃｅｌｌ，１９９９，９９（１）：２３～３３３８ＧｕｎｎＭＤ，ＫｙｕｗａＳ，ＴａｍＣ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｅｃｏｎｄａｒｙｌｙｍｐｈｏｉｄｏｒｇａｎｃｈｅｍｏｋｉｎｅｈａｖｅｄｅｆｅｃｔｓｉｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｈｏｍｉｎｇａｎｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９９９，１８９（３）：４５１～４６０３９ＢｌａｎｄｅｒＪＭ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉａｌａｎｔｉｇｅｎｓｆｏｒｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｂｙｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４０（７０８５）：８０８～８１２４０ＰａｓａｒｅＣ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌｐａｔｈｗａｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｏｆＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２９９（５６０９）：１０３３～１０３６４１ＹａｎｇＹ，ＨｕａｎｇＣＴ，ＨｕａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｓｉｓｔｅｎｔＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｓａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄＣＤ８ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（５）：５０８～５１５４２ＰａｓａｒｅＣ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．ＣｏｎｔｒｏｌｏｆＢ－ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３８（７０６６）：３６４～３６８４３ＨｏｓｈｉｎｏＫ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＩｗａｂｅＴ，ｅｔａｌ．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＩＦＮ－ｂｅｔａｉｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１４（１０）：１２２５～１２３１４４ＨｏｅｂｅＫ，ＪａｎｓｓｅｎＥＭ，ＫｉｍＳＯ，ｅｔａｌ．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅａｎｄｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡｏｃｃｕｒｓｂｙＴｒｉｆ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄＴｒｉｆ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，４（１２）：１２２３～１２２９４５ＣｏｌｏｎｎａＭ，ＴｒｉｎｃｈｉｅｒｉＧ，ＬｉｕＹＪ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（１２）：１２１９～１２２６４６ＴｒｉｎｃｈｉｅｒｉＧ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２ａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｎａｔｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，３（２）：１３３～１４６４７ＰｕｌｅｎｄｒａｎＢ，ＫｕｍａｒＰ，ＣｕｔｌｅｒＣＷ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｆｒｏｍｄｉｓｔｉｎｃｔｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｎｄｕｃｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｌａｓｓｅｓｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｖｉｖｏ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，１６７（９）：５０６７～５０７６４８ＫａｉｓｈｏＴ，ＨｏｓｈｉｎｏＫ，ＩｗａｂｅＴ，ｅｔａｌ．ＥｎｄｏｔｏｘｉｎｃａｎｉｎｄｕｃｅＭｙＤ８８－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｏｓｕｐｐｏｒｔＴ（ｈ）２ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１４（７）：６９５～７００４９ＥｉｓｅｎｂａｒｔｈＳＣ，ＰｉｇｇｏｔｔＤＡ，ＨｕｌｅａｔｔＪＷ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｅｎｈａｎｃｅｄ，ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＴｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌｔｙｐｅ２ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｉｎｈａｌｅｄａｎｔｉｇｅｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００２，１９６（１２）：１６４５～１６５１８２７··。

Description:TLR signaling pathwaysBoth gram-positive and gram-negative bacteria and their cell wall components activate innate immune system of the host and induce secretion of proinflammatory molecules, mainly chemokines and cytokines [1]. Toll-like receptors (TLRs) initiate signaling cascades throughrecognition of a variety of microbial components, thus serving as an important link between innateand adaptive immune responses. Each TLR recognizes distinct ligands [2]. TLR2 agonists include peptidoglycan, lipoproteins, and lipopeptides from Gram-positive bacteria, mycobacterial lipoarabinomannan, mycoplasma lipopeptides [3], but only when present as a heterodimer in combination with either TLR1 or TLR6 [4]. TLR3 and TLR5 mediate cell activation by double-stranded viral RNA and bacterial flagellin, respectively [3]. TLR9 responds to unmethylated CpG motif in bacterial DNA [3], [4]. TLR4 is essential in the respective recognition of lipopolysaccharide ( LPS ) [4], lipoteichoic acid [5] and some other substrates [6], [7], [8]. A number of microbial substrates are known for TLR7 and TLR8 [9], [8], [10].The main TLR-mediated immune response pathway, which is common for all TLRs, is Myeloid differentiation primary response gene 88 ( MyD88 )-dependent activation of Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor ( NF-kB ) and c-Jun, transcription regulators of number of chemokines and cytokines responsible for cellular immune response. The main steps of NF-kB activation involve MyD88/ Interleukin-1 receptor-associated kinases ( IRAK )/ TNF receptor-associated factor 6 ( TRAF6 )/ Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 14 ( NIK )/ Inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells ( IKK )/ NF-kB signal transduction [1]. C-Jun activation proceeds throw MyD88/ IRAK/ TRAF6/ Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 interacting protein 1 ( TAB )/ Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 ( TAK ) cascade [4], [11]. Besides MyD88, some TLR s use alternative adaptor proteins to induce NF-kB and c-Jun activation, such as Toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein ( TIRAP ) [4], [12]. Certain types of TLRs (for example, TLR3 and TLR4 ) demonstrate also other response pathways, which are specific for them.TLR启动的信号转导参与胞内信号转导的主要有三类分子：蛋白激酶、衔接蛋白和转录因子，在固有免疫、适应性免疫以及凋亡信号转导中，三类分子及其发挥作用的顺序不完全相同，但三类分子的结构特点和功能却是相似的。

Toll样受体介导的细胞内信号通路及其免疫调节功能Toil样受体（TLR）通过富亮氨酸重复序列识别不同病原体表面共有且进化高度保守的特定分子结构，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应，而TLR介导的牙髓细胞内信号通路对机体的免疫反应具有重要的调控作用。

本文就TLR在牙髓组织中的表达，TLR信号通路，TLR在牙髓炎症治疗中的应用前景等研究进展作一综述，以期丰富牙髓炎的发生机制，为牙髓炎的临床药物研发提供新的思路。

标签：Toll样受体；免疫调节；牙髓炎【文献标志码】AToll样受体（Toll-likereceptor，TLR）是一类重要的天然免疫识别受体，属于I型跨膜糖蛋白，由富含亮氨酸重复片段的细胞外区（leucine-richrepeat，LRR）、跨膜区和细胞内区（Toll／inter-leukin-1receptor domain，TIR）三部分组成。

TLR通过LRR识别不同病原体表面共有且进化高度保守的病原相关分子模式，如细菌胞壁成分脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）和脂多糖（lipopolysac-charide，LPS）等，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应。

TLR一旦与特异的病原相关分子模式结合后，将会改变自身的异构形态，以利于TIR 结合衔接分子。

TLR通过磷酸化和遍在蛋白化或蛋白质与蛋白质间的交互作用激活下游信号通路，最大程度地激活炎性转录因子，调节炎性基因表达，参与介导宿主炎症或免疫防御反应。

迄今为止，已发现10个TLR家族成员。

1TLR在牙髓组织中的表达人体各器官包括口腔组织均存在着TLR，且TLR与牙髓炎密切相关。

Staquet 等通过反转录聚合酶链反应和基因测序证实，TLR-2、3和4均表达于牙髓组织内的成牙本质样细胞和成纤维细胞，其表达水平与LTA、双链RNA和LPS等特异性细菌产物相关。

牙髓细胞受革兰阳性细菌感染后，细胞内TLR-2mRNA 表达上调，在9h达最高水平，至72h表达水平持续降低，故TLR-2在牙髓炎症早期发挥调控作用。

Toll样受体(TLR）家族成员能识别保守的微生物结构，如细菌脂多糖(LPS)和病毒双链RNA,并且能够激活一些信号通路,引起抗微生物感染的免疫应答。

所有的TLRs都能够激活MyD88依赖性的通路诱发炎症反应。

但是，不同个体的TLRs也能诱导只对特定微生物感染的免疫应答。

因此，TLRs既参与了先天性免疫又参与了获得性免疫.这些反应的机制和组成成分现在了解的还不是很清楚.已知TLRs在宿主防御中起重要作用，因此对它们激活通路的研究就变成了一个研究的焦点.TLR家族是一个受体家族，参与免疫系统对微生物的识别。

TLRs识别病原体相关分子模式，这种模式体现了特定种类微生物的保守分子特征。

例如，革兰氏阴性细菌的脂多糖是TLR4配体,而双链RNA（病毒侵染过程中产生）是TLR3配体.这个微生物识别系统的最重要的特征就是TLRs能够激活一些信号通路，这些信号通路对诱导特定微生物侵染产生的免疫应答来说是十分重要的。

TLRs将微生物的识别与抗原递呈细胞、参与T淋巴细胞活化和引起获得性免疫的分化细胞的活化联系起来. 现在很热门的一个领域就是由TLRs诱导的信号通路。

尽管有一些通路在所有的TLRs中都是一样的,现在已知还是有不同个体的TLR家族成员刺激产生的信号通路以及基因表达模式是有很大的不同的.所有的TLRs激活一种共同的信号通路，最终引起NF-κB（核转录因子）、MAPKs(丝裂原活化蛋白激酶)、ERK(胞外信号调节激酶）、p38和JNK（c-Jun N端激酶）活化[见TLR通路（2）和图1］。

与这个信号通路最接近的事件部分依赖于模式信号结构域的一系列相互反应。

其中的一个结构域就是TIR（Toll/IL—1受体）结构域，存在于所有TLRs和IL—1受体家族的胞内区.TIR结构域除控制TLRs之间的异源二聚化和同源二聚化外，还控制TLRs和含TIR结构域接头蛋白之间的结合。

这种蛋白模式会让人联想起其它的信号通路，例如调亡和有丝分裂信号通路。

Toll样受体的信号转导与免疫调节一、本文概述Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在免疫系统中起着至关重要作用的蛋白质受体。

自发现以来，TLRs已成为生物学和医学研究领域的一个热点。

它们能够识别多种病原体相关的分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs），从而启动先天免疫反应，并在适应性免疫应答中发挥关键作用。

本文旨在深入探讨TLRs的信号转导机制以及它们在免疫调节中的重要作用，从而为理解人体免疫防御体系提供新的视角和思路。

我们将概述TLRs的基本结构和特性，包括它们的分布、配体识别能力以及信号转导通路。

随后，我们将重点讨论TLRs信号转导的具体过程，包括配体与受体结合后的信号传递、关键信号分子的激活以及下游基因的表达调控。

在此基础上，我们将进一步探讨TLRs在免疫调节中的功能，包括它们在炎症反应、免疫细胞活化和分化以及适应性免疫应答中的作用。

我们将总结TLRs在免疫系统中的重要性，以及它们在疾病发生和发展过程中的潜在作用。

通过深入研究TLRs的信号转导与免疫调节机制，我们有望为开发新型免疫疗法和药物提供理论依据和实践指导，为改善人类健康水平做出贡献。

二、Toll样受体的结构与分类Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在进化上高度保守的模式识别受体，它们在免疫系统中起着至关重要的作用。

TLRs通过识别微生物特有的病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs）来启动和调节先天免疫反应。

它们还能识别损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs），从而在组织损伤和炎症反应中发挥作用。

结构上，TLRs是一类跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。

胞外区富含亮氨酸重复序列（Leucine-Rich Repeats，LRRs），这些重复序列使得TLRs能够识别多种不同类型的PAMPs和DAMPs。