纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析(全文)
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纯合子家族性高胆固醇血症诊疗指南页数:8
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医学遗传学习题(附答案)第6章 线粒体遗传病页数:18
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家族性高胆固醇血症ppt课件
临床特点
特征性黄色瘤：3０～ ６０岁出现； 明显心血管事件： ６０ 岁（ 男）， ７０岁 （ 女）
特征性黄色瘤： 儿童期 出现； 严重心血管事件： 十几 岁。
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2 摘自:中国医院药学杂志２０１４年３月第３４卷第５期
家族性高胆固醇血症临床表现
LDL-C升高 黄色瘤
角膜弓
冠心病
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3
LDL-C升高
杂合子FH 患者的 LDL 水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L），比正常 水平高出 3 倍。
临床诊断标准： 成人血清TC>7.76mmol/l，或LDL-C>4.91mmol/l；16岁以下
儿童TC>6.72mmol/l，患者或其亲属患者黄色瘤； 若患者TC>15.52mmol/l并伴有黄色瘤，则可诊断为纯合子FH
，未达到纯合子标准的则为杂合子FH。 基因检测是诊断FH的金标准。
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8
家族性高胆固醇血症的治疗
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谢谢聆听！
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家族性高胆固醇血症的治疗
FＨ患者，要做到早期诊断、及早治疗
➢ 健康的生活方式：健康饮食、控制血压、控制体重、锻炼、戒烟等。 ➢ 药物降脂：首选他汀类
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家族性高胆固醇血症的治疗
➢ 其他药物--ApoB反义核苷酸、PCSK9抑制剂、甲状腺激素类似物、CETP抑
制剂
➢ 血液净化疗法：费时、价格昂贵 ➢ 肝脏移植 ➢ 基因治疗
根据美国国家脂质协会治疗推荐： FH 成年患者，应使 LDL-C 至少降低 50%。 具有较高危心血管疾病的 FH 患者：LDL-C降低到<100 g/L(2.58mmol/l) （临床上已明确的心血管或动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、早期心血管病阳性家 族史、吸烟、脂蛋白 Lp(a)≥50g/L ）
纯合子家族性高胆固醇血症诊疗指引【2019版】
46.纯合子家族性高胆固醇血症概述家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)是由低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol LDL-C)分解代谢的关键基因之一发生突变所引起的一种遗传性疾病。
纯合子家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)HoFH是由于这些关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致，临床表现为LDL-C水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的倾向。
病因和流行病学目前已经发现FH患者通常具有以下4种之一基因的功能性突变LDL受体，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)载脂蛋白B(APOB)和LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1)其中90%为LDL受体基因的突变。
HoFH可以分为3种：① 真正的纯合子，每个等位基因上均为相同突变，可见于父母为具有血缘关系的杂合子FH个体或者父母虽无血缘关系但所在区域内有相关基因突变的高患病率两种情况；②复合性杂合子，每个等位基因上的突变为同一基因的不同突变；③双杂合子，极为少见，每个等位基因上的突变来自不同基因通常一个是LDL 受体基因，另一个是其他3个基因中的一种。
HoFH极为少见，估测发病率在/300 000〜1/160 000,女性略多于男性。
若不加以干预，HoFH患者通常于20岁左右发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30岁左右死亡。
FH遗传学：LDL受体基因突变占90%。
目前已经发现的与LDL受体相关的基因突变超过了1200种。
LDL受体相关的基因突变可划分两组：LDL受体表达缺失性突变和LDL受体功能缺陷型突变载脂蛋白B (APOB)基因突变相关FH 约占5%。
该基因突变影响LDL与LDL 受体的结合，导致LDL代谢障碍，从而血LDL-C水平升高。
家族性高胆固醇血症PPT课件
•由于HoFH患者从出生起就暴露在极高水平的LDL—C中，因此动 脉粥样硬化疾病的发生发展从出生就开始。
2019/10/31
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2 临床表现
part 2
胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现， 也可见于其它类型的高脂血症。
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2 临床表现
part 3
血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积 在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为 FH 的特 有表现；在肘部和膝下也易形成；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。
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2 临床表现
LDL-C升高 角膜弓 黄色瘤
part 1
part2
part 3
冠心病
part 4
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2 临床表现
part 1
多数人群中纯合子频率约为 1/100 万，杂合子频率一般不低于 1/500。杂合子的 LDL 水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L）， 比正常水平高出 3 倍。纯合子 FH 患者的 LDL 水平可高达 400～1000mg/dL（10.4-26mmol/L）
二、2016年英国指南也推荐使用基因诊断或临床诊断标准
1、基因诊断标准与EAS HoFH管理指南标准基本一致，
2、临床诊断标准中将儿童和成人分开：
儿童LDL—C>11 mmoL／L，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤；
成人LDL—C>13 mmol／L并且有明显的皮肤肌腱黄色瘤；
3、或者LDL—C水平达到临床诊断标准同时父母均确诊为HeFH。
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•基因诊断并不是确诊HoFH的唯一依据，甚至在 缺乏基因突变检测的情况下，根据临床诊断标准确 诊HoFH同样可行。
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2 临床表现
part 2
胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现， 也可见于其它类型的高脂血症。
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2 临床表现
part 3
血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积 在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为 FH 的特 有表现；在肘部和膝下也易形成；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。
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2 临床表现
LDL-C升高 角膜弓 黄色瘤
part 1
part2
part 3
冠心病
part 4
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2 临床表现
part 1
多数人群中纯合子频率约为 1/100 万，杂合子频率一般不低于 1/500。杂合子的 LDL 水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L）， 比正常水平高出 3 倍。纯合子 FH 患者的 LDL 水平可高达 400～1000mg/dL（10.4-26mmol/L）
二、2016年英国指南也推荐使用基因诊断或临床诊断标准
1、基因诊断标准与EAS HoFH管理指南标准基本一致，
2、临床诊断标准中将儿童和成人分开：
儿童LDL—C>11 mmoL／L，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤；
成人LDL—C>13 mmol／L并且有明显的皮肤肌腱黄色瘤；
3、或者LDL—C水平达到临床诊断标准同时父母均确诊为HeFH。
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•基因诊断并不是确诊HoFH的唯一依据，甚至在 缺乏基因突变检测的情况下，根据临床诊断标准确 诊HoFH同样可行。
家族性高胆固醇血症ppt课件
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家族性高胆固醇血症（ＦＨ）是 一 种 常 染 色 体 显 性 遗 传 病， 由甾醇和脂蛋白代谢路径的至少
四个基因突变引起，主要系低密度脂蛋白受体 （ ＬＤＬ－Ｒ）基因突变，引起细胞膜表面ＬＤ
Ｌ－Ｒ缺失或结构功能异常，一方面导致肝脏对 血循环中低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）摄 取障碍， 血浆中 ＬＤＬ－Ｃ清除减少；另一方 面 肝 细 胞 中ＬＤＬ－Ｃ减少，则增加胆固醇合成限 速酶—羟甲戊二酰单酰辅酶Ａ还 原 酶 的 活 性， 肝 细 胞合成胆固醇增加。
摘自:中华医学遗传学杂志 2003 年 4 月第 20卷第 2 期
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2
ＦＨ 分型
纯合子家 族 性 高胆固醇血
症
发病率
临床特点
主 要 为 ＬＤＬ－
Ｒ一
杂合子家族性高 胆 个等位基因突变
固醇血症
全球：1/500 南非：1/100 日本北陆：1/208
法国和加拿大： 1/270
特征性黄色瘤： ３ ０～６０岁出现； 明显心血管事件： ６０岁（ 男）， ７０岁（ 女）
纯合子家 族 性 高 胆固醇血症
主 要 为 ＬＤＬ－ Ｒ两 个等位基因共同突 变
全球： 1/ 1000000 南非:1/30000 黎巴嫩: 1/100000 日本北陆:1/171167
法国加拿 大:1/275000
特征性黄色瘤： 儿 童期出现； 严重心血管事件： 十几岁。
摘自:中国医院药学杂-志２０１４年３月第３４卷第５期
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对ＦＨ患者，要做到早期诊断、及早治疗。ＦＨ患者首 先应该采取健康的生活方式：健康饮食、控制血压、控 制体重、锻炼、戒烟等。
饮食控制
调脂药物
LDL分离 术
肝脏移植
家族性高胆固醇血症汇报ppt课件
肝移植术
效果评估
对于极其严重的家族性高胆固醇血症患者 ，肝移植术可能是最后的治疗手段，但需 谨慎评估风险和收益。
手术治疗后需定期监测血脂水平、肝功能 等指标，以评估治疗效果及预防并发症的 发生。
05
并发症预防与处理措施
心血管疾病风险评估
评估家族史
了解家族成员中心血管疾病的发病情 况，特别是早发冠心病、心肌梗死等 病史。
烟酸类药物
如烟酸、阿昔莫司等，可降低 甘油三酯和胆固醇，但需注意 皮肤潮红、瘙痒等副作用。
依折麦布
抑制肠道胆固醇吸收，可与他 汀类药物联灌注术
部分回肠切除术
适用于严重家族性高胆固醇血症患者，通 过向肝脏直接灌注降脂药物，达到快速降 脂的目的。
通过减少肠道内胆固醇的吸收来降低血脂 水平，适用于对他汀类药物无效或不能耐 受的患者。
基因突变筛查与诊断
基因突变筛查
对于已知家族中有家族性高胆固醇血症病史的人群，可以进行基因突变筛查以明确是否存在相关基因突变。这有 助于早期发现和干预，降低疾病风险。
临床诊断
家族性高胆固醇血症的诊断主要依据临床表现和实验室检查结果。患者通常出现早年即开始的高胆固醇血症，且 家族中有类似病史。血液检查可发现LDL胆固醇水平显著升高。
家族性高胆固醇血症
汇报人：XXX 2024-01-18
contents
目录
• 疾病概述 • 遗传因素与基因突变 • 实验室检查与诊断方法 • 治疗原则与方案选择 • 并发症预防与处理措施 • 患者教育与心理支持
01
疾病概述
定义与发病机制
定义
家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体 显性遗传性疾病，主要表现为血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高 。
家族性高胆固醇血症一家系基因突变分析和临床治疗
家族性高胆固醇血症一家系基因突变分析和临床治疗朱业;顾翔;朱华;刘佳【期刊名称】《中国动脉硬化杂志》【年(卷),期】2024(32)1【摘要】[目的]总结1例家族性高胆固醇血症(FH)家系的基因突变分析和临床治疗方案。
[方法]先证者因“反复气喘伴胸痛4个月,加重2天”入院,血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)异常升高,且早发冠心病,对先证者进行全外显子测序和载脂蛋白E(ApoE)、对氧磷酶1(PON1)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)等位点进行测序分析,针对可疑致病突变在家系成员中进行检测,对先证者及其父亲进行了冠状动脉介入治疗和降脂治疗。
[结果]先证者、其父亲和其儿子在低密度脂蛋白受体(LDLR)基因中均检出了6个突变位点,分别为c.191+13G>A(rs200621482)、c.1598G>T(rs200427089)、c.883T>G(rs553235458)、c.3536A>G(rs201300867)、c.2215+6G>A(rs540060615)、c.162+5A>T(rs146596406)。
这3例患者的6个位点均为杂合突变。
3例患者的ApoE基因型结果如下:先证者及其儿子的ApoE基因型均为ε3/ε3型,蛋白表型为E3(ApoE2位点为CC型,ApoE4位点为TT型);其父亲的ApoE基因型为ε2/ε3型,蛋白表型为E2(ApoE2位点为CT型,ApoE4位点为TT型)。
3例患者的PON1(A575G,rs662)位点基因型均为AG型,3例患者的PCSK9基因型为GG、CC、CC、GG型。
基于该家系遗传学检测结果,给予先证者及其父亲个体化的降脂治疗方案,阿托伐他汀钙与依折麦布联合PCSK9抑制剂,且先证者及其父亲成功行冠状动脉介入治疗术,随访两年LDLC控制较好,未出现药物不良反应。
[结论]本研究中该家系患者的LDLR基因均发现6个位点突变,其中LDLR c.191+13G>A、c.162+5A>T在国内尚未见报道,丰富了中国人群的LDLR基因突变谱。
第四组：家族性高胆固醇血症
14.家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体突变）常染色体显性遗传原理·环境变化·奠基者效应·基因计量·遗传修饰主要表型特征·发病年龄：杂合子—成年早期到中期；纯合子—儿童时期·高胆固醇血症·动脉粥样硬化·黄色瘤·角膜弓病史和检查结果L.L本来是个健康的45岁的法裔加拿大诗人，他因心肌梗死而入院。
在他的右跟腱有一个黄瘤。
他的哥哥也有冠状动脉疾病（CAD）；他的母亲，外曾祖母和两个舅舅也因为冠状动脉疾病而去世。
除了他的家族史和性别，他患冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的风险因素还包括低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的水平升高，轻度肥胖，不运动和吸烟。
基于家族的历史，L.L被认为是患有一种常染色体显性遗传形式的高胆固醇血症。
为了确定这种猜想，分子分析表明他是一种LDL受体5’末端基因缺失的杂合子型（LDLR），在59%的患有家族性高胆固醇血症的法裔加拿大人中发现了这种突变。
对他的三个孩子进行检查，发现有两个孩子低密度脂蛋白胆固醇水平升高。
专家向L.L.解释，除了药物的治疗，他的冠心病的有效治疗也需要注意饮食和生活方式的改变，比如低饱和脂肪和低胆固醇的饮食、增加体育锻炼、减肥以及戒烟。
由于L.L.不按照要求治疗，一年后死于心肌梗死。
背景疾病病因与发病率家族性高胆固醇血症（FH,MIM#143890）是一种由低密度脂蛋白受体基因突变引起的与胆固醇和脂质代谢相关的常染色体显性遗传疾病(参见12章)。
家族性高胆固醇血症发生在所有的种族中并且在大多数白色人种中的发病率为1/500。
FH患者在高胆固醇血症患者中占了大约少于5％的比例。
发病机制LDL受体是一种主要表达在肝和肾上腺皮质的跨膜糖蛋白，在维持体内胆固醇平衡中起重要作用。
它与载脂蛋白B100（LDL独有的蛋白）以及载脂蛋白E(一种在极低密度密度脂蛋白，中等密度脂蛋白，乳糜微粒残余体以及一些高密度脂蛋白中发现的蛋白质)结合。
日本《儿童家族性高胆固醇血症指南》解读(全文版)
日本《儿童家族性高胆固醇血症指南》解读（全文版）家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是严重的显性遗传代谢性疾病，是由低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）及其相关基因突变引起胆固醇代谢障碍，导致血中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）大幅增高。
临床分为纯合子FH（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）和杂合子FH（heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）两种类型，发病率分别为1/100万和1/500。
最近研究表明，HeFH的发病率可能高达1/200，估计HoFH可发病率可能为1/16万。
HoFH儿童LDL-C水平高于正常儿童6~8倍，皮肤肌腱多部位黄色瘤，儿童期即可出现冠状动脉硬化。
由于医生对该病的危害认识不足，全世界诊断治疗率极低。
早期诊断早期干预可更好地改善FH患儿的预后。
近5年来国际动脉粥样硬化协会和欧洲心脏病学会发布多个成人FH 管理指南[1,2]，我国也于2018年2月发布了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》[3]，但在儿童FH的管理领域仍属空白。
近期日本儿科协会和日本动脉粥样硬化学会联合工作组发表的儿童FH指南[4]强调了儿童期早期诊断FH的重要性，旨在更好地改善小儿FH预后。
指南有四大亮点：（1）儿童FH诊断标准和诊断流程及鉴别诊断；（2）强调了级联筛查可以提高筛出率；（3）要重视儿童FH病情进展评估；（4）现阶段的主要治疗方法及效果，旨在尽早诊断及时治疗以降低心血管疾病风险。
本文就指南进行解读，为我国儿童FH筛查和治疗提供参考。
一、儿童家族性高胆固醇血症共识亮点（一）临床诊断FH临床诊断标准指出，未治疗的患儿血清LDL-C水平≥3.62 mmol/L （140 mg/dl）且一级亲属中患有FH者或早发冠心病者可以诊断为FH；LDL-C水平≥10.34 mmol/L（400 mg/dl）时即应怀疑HoFH，当LDL-C 水平≥12.92 mmol/L（500 mg/dl）通常诊断为HoFH。
家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）一. 简介:家族性高胆固醇血症(FH) 又称家族性高β脂蛋白血症,是一种低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷引起的疾病。
FH是常染色体显性遗传病，既是脂类代谢的疾病，也是受体病。
二. 分类：纯合子型家族性高胆固醇血症：细胞膜上LDL受体完全缺乏杂合子型家族性高胆固醇血症：细胞膜上LDL受体数目减少一半三. 机制：小肠粘膜细胞(1).VLDL & LDL代谢途径（内源性脂质代谢途径）：葡萄糖代谢中间产物（原料）肝细胞甘油三酯（TG）apoB100&E&磷脂&胆固醇VLDL 分泌入血液apoCII(HDL) 激活LPL脂肪酸apoC & 磷脂 &胆固醇水解VLDL中的TG 同时：VLDL HDL甘油胆固醇酯VLDL IDL LRP 被肝细胞摄取 & 降解IDL中的TG被LPL & HL水解 + apoE转移 LDL单核-吞噬细胞系统清除LDL与LDL受体结合 LDL-受体复合物网格蛋白胞吞作用与溶酶体结合蛋白水解酶 & 胆固醇酯酶apoB100 氨基酸胆固醇酯游离胆固醇 & 脂肪酸(2).病理情况：低密度脂蛋白受体 (LDLR）基因突变 LDLR缺如or异常 LDL代谢障碍(总胆固醇TC &低密度脂蛋白-胆固醇LDL-C水平 ) 沉积于巨噬细胞和其它细胞形成黄色瘤&粥样斑块心血管疾病(心肌梗塞&冠心病等)四. 治疗方法：(1).控制外源性胆固醇的摄入：食疗为最基本的治疗1．食疗的中心内容：降低膳食中胆固醇的含量 & 减少胆固醇的吸收2．重点胆固醇限制人群：冠心病患者 & 高胆固醇血症患者 & 有以上2病家族史人群(2).减少内源性胆固醇的合成（中心环节）：他汀类药物（竞争抑制剂）胆固醇合成的限速酶（HMG-CoA还原酶）(3).增加胆固醇的转化 & 排泄：胆汁酸是胆固醇的主要转化产物1．考来烯胺等胆酸螯合剂阻断胆汁酸的肠肝循环2．切除回肠（胆汁酸的主要回吸收部位）用于严重患者(4).其他方法：1．血浆交换法 & 血浆去处法（直接去除LDL）2．肝移植3. 基因治疗(5).个人的一些想法：1．查阅一些资料可知：有些患者LDL受体数目是正常的，但是受体与LDL连接部位的缺失使其不能与LDL结合 or 受体的有被小窝结合部位缺失，LDL不能被固定在有被小窝处，都会引发LDL摄取障碍。
家族性高胆固醇血症诊治现状与展望(完整版)
家族性高胆固醇血症诊治现状与展望（完整版）1.背景家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia,FH）是常染色体显性遗传的血脂紊乱，多数情况下，由以下三个基因中的一个或多个的突变引起：低密度脂蛋白受体(LDLR)，载脂蛋白B（ApoB）或前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）[1]。
FH 分为纯合子（homozygote FH，HoFH）和杂合子（heterozygote FH，HeFH）两种类型。
国外HeFH 的发病率约为1/200－250[2,3]；而HoFH发病率约1/16万－30万[4]。
中国人FH的患病率为0.31％[5]，根据估算，我国约有2600万例潜在FH 患者[6]。
FH患者的临床特征为总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL －C）水平显著升高、广泛的黄色瘤以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardio vascular disease，ASCVD）[7]。
FH患者血液中过高的胆固醇在循环系统主要可沉积于动脉血管壁及瓣膜组织，进而引起相应的动脉粥样硬化及瓣膜狭窄[4]。
早发ASCVD是FH的主要临床特征之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。
早发冠心病指男性在55岁前或女性65岁前患冠心病[8]。
如果不经治疗，约50％的FH男性和30％的FH女性在50岁以前会发生冠心病(co ronary artery heartdisease, CHD)[9]。
FH患者与普通人群相比，ASCVD的发生比例多16倍[10－13]。
一项丹麦的队列研究中，入组了69,016例FH患者，其中约33％患有CHD[10]。
ASCVD是FH患者最常见的死因[14]。
一项研究发现，189例FH死亡病例中42％的死亡原因为ASCVD[15]。
HoFH患者，从父母双方各获得一个异常的LDLR基因，因而体内没有或很少有功能性的LDLR，也因此病情更严重[16]，HoFH患者比HeFH患者更早发生ASCVD，通常在20岁以前，一般无法生存至30岁[17]。
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纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析（全文）家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，致病基因主要包括编码低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin kexin-9，PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）基因，其中LDLR 基因突变最为常见[1,2,3]。
根据基因型FH分为杂合型（heterozygous familial hyperlipidemia，HeFH）和纯合型（homozygous familial hyperlipidemia，HoFH），HoFH患病率约为1/（16万~100万），未经治疗青少年期即可发生冠状动脉粥样硬化性心脏病，甚至猝死[4]，属于严重的罕见病，2018年被列入国家第一批罕见病目录。
本研究对2018年10月于西安市儿童医院确诊的1例LDLR-E140K基因纯合突变的HoFH患儿及其家系进行遗传学及基因型与表型分析。
对象和方法一、对象前瞻性研究。
选择西安市儿童医院心内科2018年10月确诊的HoFH 先证者及其家系共20人为研究对象，本研究经西安市儿童医院伦理委员会批准同意（20190023），研究成员均签署了知情同意书，14岁以下由家长签署知情同意书。
HoFH诊断标准依据2014年欧洲动脉粥样硬化协会（European Association of Atherosclerosis，EAS）HoFH管理指南，基因诊断标准[5]：LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1基因检测到明确的2个突变位点；临床诊断标准：治疗前低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＞13 mmol/L或治疗后LDL-C＞8 mmol/L，并且10岁之前出现皮肤或肌腱黄色瘤或父母LDL-C水平与HeFH一致。
二、方法1．临床资料：收集病史、体格检查、心肌酶、肝肾功能、心电图、超声心动图，血脂测定包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、LDL-C、甘油三酯（triglyceride，TG）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）。
2．基因组DNA提取和基因突变分析：采集先证者及家系成员外周血各3 ml，用外周血基因组DNA提取试剂盒（北京天根）提取基因组DNA。
将先证者的基因组DNA送至北京信诺百世医学检验所进行全外显子组的靶向捕获二代测序，采用生物信息分析软件sortingintolerant from tolerant（SIFT）、polymorphism phenotyping V2（PolyPhen2）及Mutation_Taster进行变异致病性预测分析，依据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）于2015年发布的"序列变异解读标准和指南"评估变异的致病性[6]。
对二代测序所分析出的候选基因突变位点在家系内进行Sanger测序验证，300名汉族正常人为对照。
对发现的变异进行家系成员基因型表型分析。
三、统计学处理采用SPSS 13. 0统计学软件进行数据处理，正态分布的计量资料采用±s表示，组间数据比较采用两独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果一、临床特点先证者男，7岁10月龄，因"生后尾骨处皮肤黄色突起，双侧肘关节、膝关节、踝关节皮肤多个黄色瘤样结节4年"于2018年8月就诊于西安市儿童医院心内科门诊。
患儿生后尾骨处皮肤可见圆形绿豆大小黄色皮肤突起，3~4岁时原有皮肤突起较前变大，双侧肘关节、膝关节伸侧面及双侧跟腱处皮肤亦逐渐出现直径0.5~1.5 cm的黄色瘤样结节（图1A），随年龄增长不断增大、增多，当地医院皮肤科诊断"黄瘤病"，先后3次对肘关节、膝关节及指间关节处黄色瘤给予激光清除，病理检查提示黄瘤病，术后局部瘢痕形成，随后长出新的黄色瘤。
多次血脂检查示总胆固醇18.16~21.24 mmol/L，LDL-C 14.08~15.51 mmol/L，患儿身高、体重、及智力发育与同龄儿相同。
父母为近亲婚配，患儿父亲外祖父（Ⅱ-5）和患儿母亲祖父（Ⅱ-9）为同胞兄弟，家系图见图2。
家族其他成员无类似皮肤黄瘤。
图1 家族性高胆固醇血症患儿临床特征和超声学检测结果A：大体图示双侧膝关节多发黄色瘤；B：颈总动脉超声示动脉内膜增厚和粥样硬化斑块（箭头）；C：超声心动图示主动脉瓣关闭不全舒张期血液反流（箭头）；D：超声心动图示主动脉瓣增厚及回声增强钙化斑（箭头）图2 家族性高胆固醇血症家系图体格检查：体温36.5 ℃，呼吸20次/min，脉搏98次/min，血压96/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重28 kg。
发育正常，营养中等，双眼眼球活动自如，结膜、巩膜正常，角膜透明。
胸部对称无畸形，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音。
心前区无隆起，心尖搏动正常，心前区无震颤，无心包摩擦感，叩诊心界正常，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及明显杂音。
腹平软，肝、脾肋下未及。
脊柱四肢无畸形，双侧肘部、双侧膝关节、双侧踝关节、骶尾部可见多发结节状黄色瘤及激光术后疤痕，无压痛，各关节活动自如；神经系统检测无异常。
实验室及辅助检查：肝肾功能、心肌酶、心电图均未见异常。
颈部超声提示双侧颈动脉及椎动脉弥漫性硬化斑块（图1B），心脏超声心动图提示主动脉瓣增厚、钙化伴少量反流（图1C、图1D）；冠状动脉未见明显粥样斑块。
眼底检查正常。
二、家系基因突变分析高通量测序示先证者携带LDLR基因第4外显子c.418G＞A纯合突变（图3A），导致LDLR第140位谷氨酸被赖氨酸替代（p. E140K），命名为LDLR-E140K，纯合突变分别来自患儿父母，二人携带相同的LDLR 基因c.418G＞A杂合突变（图3B、图3C）。
LDLR-E140K为人类基因突变数据库（human gene mutation database，HGMD）收录的高胆固醇血症患者中检出的已知突变。
该突变未在千人数据库中收录，人类外显子组整合数据库（Exome Aggregation Consortium，ExAC）记录其频率为0.000 02。
生物信息分析软件SIFT、PolyPhen2及Mutation_Taster均预测该变异有害，依据ACMG于2015年发布的"序列变异解读标准和指南"评估为致病性变异[6]。
家系中Ⅲ-15、Ⅳ-17、Ⅳ-18携带LDLR-E140K基因杂合突变。
注：NCBI为美国国立生物技术信息中心；箭头所示为突变位点图3 家族性高胆固醇血症先证者全外显子高通量测序及父母验证结果A：先证者LDLR基因存在c.418G＞A（p.E140K）纯合突变；B：先证者之父（Ⅳ-5）Sanger验证结果示LDLR基因存在c.418G＞A （p.E140K）杂合突变；C：先证者之母（Ⅳ-14）Sanger验证结果示LDLR基因存在c.418G＞A（p.E140K）杂合突变三、基因型与表型分析家系基因型和血脂检测总结见表1。
根据2014年EAS的HoFH诊断标准，先证者携带LDLR-E140K基因纯合突变，治疗前LDL-C＞13 mmol/L，并且10岁之前出现皮肤及跟腱黄色瘤。
故基因和临床均符合HoFH诊断，由于2个等位基因为相同变异，故为真HoFH。
患儿父母及家系中患儿外祖父Ⅲ-15、患儿舅父Ⅳ-17、Ⅳ-19携带LDLR-E140K基因杂合突变，且均LDL-C＜13 mmol/L，故基因和临床诊断为HeFH。
先证者HoFH临床表型重，确诊时已经出现心血管损伤，颈动脉、升主动脉内膜增厚及粥样硬化，主动脉瓣增厚及钙化，并出现主动脉关闭不全表现。
治疗上给予低脂饮食、体育锻炼生活指导，考虑患儿已经出现早期心血管病变，给予双重滤过胆固醇血浆置换联合口服普伐他汀钠药物治疗，血浆置换术每2~3周1次，已治疗10个月，患儿病情平稳。
患儿父亲出现角膜环，双侧颈动脉硬化并斑块形成，家系中其他HeFH患者尚未发现动脉粥样硬化以及冠状动脉粥样硬化性心脏病表型。
HeFH与未携带突变家系成员血脂参数比较，HeFH患者总胆固醇、LDL-C和ApoB明显高于未携带突变成员（野生型）（P均＜0.05，表2）。
讨论LDLR基因突变是FH最为常见的致病基因，目前已经确定1 000多个突变位点，包括错义突变、移码突变、缺失突变等[7,8,9]。
本研究家系的先证者父母为近亲结婚，且均携带相同杂合LDLR-E140K基因突变，临床及基因诊断均符合HeFH，先证者携带纯合LDLR-E140K基因突变，多次检查LDL-C＞13 mmol/L，且出生时即有皮肤黄瘤病，3~4岁大关节区开始出现黄色瘤，临床及基因诊断符合HoFH，且基因型为真HoFH。
家系中除了先证者为HoFH外，发现5个成员为HeFH，所有HeFH 家系成员LDL-C均升高，患儿父亲出现角膜环和主动脉内膜增厚，其他HeFH尚未发现心血管病变。
未携带LDLR-E140K基因突变的家系成员，总胆固醇、LDL-C、ApoB均正常，基因型表型分析确定LDLR-E140K基因突变在本家系中存在共分离现象，为致病性变异。
LDLR-E140K基因突变在HGMD数据库和ClinVar均有报道（https：///clinvar/variation/251213），但都是在FH队列研究的基因筛查中发现，共15例，未进行家系研究，本研究家系中先证者的纯合LDLR-E140K基因突变经过权威机构查新为首次发现。
由于HoFH患儿从出生起就暴露在高水平的LDL-C环境中，动脉粥样硬化疾病的发生发展从出生即开始[2,10]。
儿童HoFH属于严重的罕见病，表型的严重程度取决于残留的LDLR活性，活性越低表型越严重。
已有功能研究表明，LDLR-E140K基因突变导致LDLR活性减低。
Rubinsztein等[11]通过分子克隆实验证实LDLR-E140K基因突变可导致MnlⅠ酶切位点消失，Webb等[12]通过体外功能实验证实该变异降低LDLR的活性。