肿瘤抗血管生成药物的毒副反应及其机理-综述

抗肿瘤药物的作用机制及毒副反应由于细胞动力学、药物作用动力学及免疫学方面的研究的发展，以及对药物作用机理的亚细胞水平及分子水平的研究，进步促进了临床肿瘤化疗学科的发展，并取得了较好的疗效根据药物的化学结构、来源及作用原理将抗肿瘤药物分以下六类：一、烷化剂可以进一步分为：1、氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。

其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。

目临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。

该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。

还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。

2、亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。

以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CC NU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。

其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。

主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。

3、乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。

此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。

4、甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。

临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，别病人可引起纤维化为严重的不良反应。

遇到情况应立即停药，换其它药物。

5、其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。

抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，通过抑制肿瘤血管生成来阻止肿瘤的生长和扩散。

在结直肠癌的治疗中，抗血管生成治疗已经被证明是一种有效的治疗策略。

结直肠癌是一种常见的消化系统肿瘤，其发展迅速且易于转移，给患者的生活质量和预后带来了很大的挑战。

传统的治疗方法包括手术切除肿瘤、放疗和化疗，但对于晚期或转移性结直肠癌的患者效果有限。

抗血管生成治疗通过靶向肿瘤血管的形成和发展，为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择。

该治疗方法可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性或阻断其受体来干扰肿瘤血管的形成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

在临床应用中，抗血管生成治疗已经显示出显著的效果。

研究表明，与传统治疗相比，使用抗血管生成药物进行治疗可以延缓疾病的进展和提高患者的生存率。

此外，抗血管生成治疗还具有较少的毒副作用和较好的耐受性，对患者的生活质量改善也起到了积极的作用。

然而，抗血管生成治疗并非适用于所有结直肠癌患者。

个体化的治疗方案和合适的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。

因此，在结直肠癌的临床实践中，医生应根据患者的病情和身体状况，综合考虑各种治疗方法，包括抗血管生成治疗，来制定个体化的治疗方案。

综上所述，抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用具有重要的意义。

通过抑制肿瘤血管的形成和发展，该治疗方法为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择，延缓疾病进展并改善患者的生存率。

然而，个体化的治疗方案和适当的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。

概述结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。

它通常起源于结肠或直肠的黏膜细胞，并以恶性肿瘤形式生长和扩散。

发病率结直肠癌的发病率在全球范围内呈增长趋势。

据统计数据显示，结直肠癌在许多国家的恶性肿瘤发病率排名中居前列。

其发病率因地理位置、环境因素和个体遗传等多种因素而异。

病理特征结直肠癌的病理特征包括肿瘤的组织学类型、分级和浸润深度。

根据肿瘤的组织学类型，结直肠癌可分为腺癌、粘液癌、鳞状细胞癌等。

㊃综述㊃通信作者:刘敏,E m a i l :2120251@q q.c o m 抗血管生成靶向药物导致高血压的研究进展赵小建1,王 琛2,刘 敏1,孙小淋1,张丽娟1(1.河南省人民医院高血压科,河南郑州450003;2.郑州大学第一附属医院心内科,河南郑州450000) 摘 要:随着抗血管生成靶向药物在临床中应用日益广泛,显著改善了肿瘤患者的预后㊂高血压作为以血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ,V E G F )抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物的常见不良反应,严重时影响和限制了抗血管生成靶向药物的临床应用㊂本文就抗血管生成靶向药物导致高血压的机制㊁患者血压管理以及降压药物对靶向抗肿瘤药物疗效的影响等当下研究热点予以综述㊂关键词:血管生成抑制剂;高血压;肿瘤中图分类号:R 979.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)08-0749-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.08.017 目前心脑血管疾病与肿瘤是我国居民死亡的主要原因,而心脑血管疾病死亡占总死亡人数的40%以上,高血压是心脑血管疾病的重要危险因素[1]㊂随着以血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a lgr o w t h f a c t o r ,V E G F )抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物在临床中应用日益广泛,提高了抗肿瘤疗效,显著改善了肿瘤患者的预后[2]㊂高血压作为靶向抗肿瘤药物常见的不良反应之一,严重时不得不使患者增加降压药物或者减量甚至终止靶向抗肿瘤药物,故靶向药导致高血压的机制㊁患者血压管理以及降压药物对靶向抗肿瘤药物疗效的影响等问题成为了当下研究热点㊂现将抗血管生成靶向药物导致高血压的研究进展予以综述㊂1 抗血管生成靶向药物导致高血压的机制肿瘤组织中的血管发生是肿瘤细胞增殖㊁侵袭㊁转移的基础,抗血管生成靶向药物能够显著提高抗肿瘤疗效,延长患者生存,在肿瘤治疗中得到广泛应用㊂抗血管生成靶向药物主要作用靶点包括:V E G F ㊁血小板源性生长因子(p l a t e l e t -d e r i v e d gr o w t h f a c t o r ,P D G F )㊁成纤维细胞生长因子(f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r ,F G F )/F G F 受体(f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ,F G F R )㊁基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s ,MM P )抑制剂等㊂其中以贝伐珠单抗为代表的抗V E G F 单克隆抗体和以索拉非尼等为代表的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(T K I s )在发挥高选择性抗肿瘤作用同时,产生了高血压等不良反应㊂人体的血压的调节是涉及多系统㊁多器官㊁多环节的复杂神经-体液调节过程,其中包括交感-肾素血管紧张素醛固酮系统(r e n i n a n gi o t e n s i n a l d o s t e r o n e s y s t e m ,R A A S )㊁肾上腺素能系统㊁缓激肽-前列腺素系统㊁内皮源性血管活性物质以及血管加压素等㊂各种理化因素通过不同机制使影响心排出量和外周阻力㊁血液容量负荷等可导致高血压产生㊂同样,以V E G F 抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物诱导血压升高也可能是多种病理生理机制综合作用的结果,其机制可能为下:1.1 一氧化氮的产生减少 血管内皮细胞通过V E G F 通路信号转导,使内皮型一氧化氮合酶(e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s yn t h a s e ,e N O S )基因的转录增加,同时又使e N O S 的磷酸化,从而导致一氧化氮(N O )的产生增加,介导N O 依赖的血管舒张㊂血管内皮细胞在基础状态下可持续释放N O ,以维持基础的血管舒张力㊂应用e N O S 抑制剂可引起整体动物明显的血管收缩和血压上升,其中人体和动物实验模型中的许多证据表明,V E G F 抑制剂能减少N O 的产生引起血管收缩,在V E G F 抑制剂诱导的高血压的发展中起重要作用[3-4]㊂此外,N O 还在R A A S 中参与调节肾小球动脉压力以促进钠的排出㊁调节肾血流量及肾小球滤过,因此e N O S 的减少会引起水钠潴留,导致局部或全身血压的升高[5]㊂1.2 内皮素1(E T -1)分泌增多 E T -1在包括人在内的哺乳动物体内均可引起强烈和持久的血管收缩,其在血压调节中起重要作用㊂E T -1与E T A 受体持续结合,可减少血管平滑肌细胞中的N O 产生并导致强烈的缩血管作用,参与多种高血压发生和发展的病理过程[6]㊂K a p pe r s 等[7-8]发现接受舒尼替尼治疗的患者的血循环中E T -1比对照组高两倍,且㊃947㊃‘临床荟萃“ 2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2020,V o l 35,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.在实验动物模型中证实内皮素系统激活程度与舒尼替尼呈剂量依赖性㊂D e等[9]在接受T K I治疗的患者中发现血循环E T-1值明显快速升高,在停止治疗后突然恢复正常㊂1.3微血管结构变化微循环在高血压的病理生理机制中起着至关重要的作用,微血管稀疏是高血压发病的重要环节,表现为小动脉㊁毛细血管空间密度降低㊂M o u r a d等[10]报道接受贝伐单抗治疗的结肠癌患者,在治疗6个月后出现手指背毛细血管密度降低,且贝伐珠单抗的使用剂量与血压升高程度㊁毛细血管网密度减少的程度成正相关㊂S t e e g h s 等[11]发现应用替拉替尼治疗后的患者也出现黏膜毛细血管密度降低㊂由微血管稀疏带来的微循环障碍是高血压靶器官损害的主要靶点,将在高血压的发生发展中恶性循环㊂1.4氧化应激增加氧化应激和相关的氧化损伤是血管损伤的主要原因,参与高血压的发生㊁发展,其中活性氧类(r e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s,R O S)的利用度增加㊁灭活减少是血管收缩功能障碍的关键㊂还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(r e d u c e d n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e, N A D P H)氧化酶是体内重要的氧化酶,也是目前唯一已知的主要作用为产生R O S的酶族㊂N e v e s 等[12]通过动物实验证实V E G F抑制剂通过增加N A D P H氧化酶活性,引起体内氧化应激增加㊁减少N O产生,进而影响血管内皮功能,造成血管舒张功能障碍㊂1.5细胞内游离钙离子浓度增加细胞内游离钙离子是调节血管收缩的关键因素,动脉平滑肌细胞内C a2+浓度升高是小动脉血管平滑肌细胞收缩和增生的病理基础,是导致血压升高的原因㊂V E G F抑制剂通过改变钙离子通道活性,增加平滑肌细胞内游离钙离子浓度,增加血管收缩,这可能也是V E G F 抑制剂导致血压升高的原因之一[13]㊂1.6肾损伤肾脏是机体调节血压和水盐平衡最重要的器官之一,致密斑感受肾小管中盐浓度的改变,通过旁分泌途径直接调节球旁器区域颗粒细胞分泌肾素和入球小动脉舒缩,直接改变肾小球对水盐的滤过率和远端小管对盐的重吸收,而R A S S的活化又直接参与全身血管的舒缩功能,进一步调节血压㊂V E G F受体在肾脏内皮㊁系膜㊁毛细血管细胞等组织中高水平表达,V E G F信号通路在肾小球结构和功能中起到重要的作用;抗血管生成药物的影响肾脏V E G F的表达,使肾脏足细胞和内皮细胞将无法正常生长增殖㊁肾功能受损,导致肾性蛋白尿,引起肾血栓性微血管病,致使肾小球硬化萎缩㊁血压升高[14]㊂2抗血管生成靶向药物相关性高血压发病状况V E G F抑制剂诱导的高血压十分常见,几乎所有相关临床试验均报道能导致血压升高,但不同抗血管生成靶向药物导致的高血压发生率不同,部分患者血压升高程度与V E G F抑制剂呈剂量依赖性㊂R a n p u r a等[15]针对应用贝伐珠单抗治疗治疗的12656例20种实体瘤患者进行了m e t a分析,结果提示贝伐珠单抗治疗组患者的高血压发生率为23.6%㊂国产新药阿帕替尼治疗晚期胃肠道肿瘤患者,其高血压发生率为35.2%[16]㊂R o b i n s o n等[17]通过动态血压监测,显示V E G F抑制剂引起的血压升高可在治疗开始后的数小时内迅速出现,而高血压的发生率高达90%以上㊂同一药物在不同肿瘤中相关高血压的发生率也不相同,肾癌患者在接受抗血管生成治疗时更易发生高血压㊂对于索拉非尼相关不良反应研究进行M e t a分析中发现肾癌组高血压发生率高于非肾癌组[18]㊂不同V E G F抑制剂联合使用时,高血压的发病率可达100%[19]㊂3高血压的产生与抗血管生成靶向药疗效预测一些临床特征性的毒副反应可预测某些抗血管生成靶向药的疗效,因此有学者认为,高血压也可能是预测抗血管生成靶向药物疗效的生物标记㊂在接受贝伐单抗治疗的结肠癌患者中,发生高血压的患者有更长的无进展生存期[20]㊂相似的结果出现在82例接受贝伐珠单抗治疗的复发性成胶质细胞瘤患者中,发生高血压的与未发生高血压的患者相比,中位无进展生存期P F S分别为6.7个月和3.5个月[21]㊂接受舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者,出现高血压的患者有更高的部分缓解率[22]㊂但也有回顾性研究结果显示,高血压的发生与肿瘤患者预后并无相关性[23]㊂高血压是否可作为肿瘤患者抗血管生成靶向药物疗效生物标记尚存在争议,需更多前瞻性的临床试来验证㊂4抗血管生成靶向药物导致高血压的诊断与评估4.1血压监测高血压作为靶向抗肿瘤药物常见的心血管不良反应,尽早发现有利于确定启动降压治疗的时机㊁优化治疗方案,以及确立更合适的血压控制目标和进行患者的综合管理㊂患者的血压监测包括诊室血压测量和诊室外血压测量,后者包括动㊃057㊃‘临床荟萃“2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2020,V o l35,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.态血压监测和家庭血压监测㊂患者的血压监测与评估应在应用靶向抗肿瘤药物之前,在治疗的第1个周期中,应每周检查血压值,后续疗程至少每2或3周检查1次㊂血压监测过程应持续到疗程结束,如果发现血压升高,则必须进行进一步的评估血压升高的程度㊁特点以及是否合并可逆原因,如疼痛㊁恶心㊁睡眠障碍㊁焦虑抑郁等㊂4.2高血压分级与分层血压的分级㊁危险分层是治疗方案制定的重要依据,我国虽无针对靶向药导致高血压诊治的指南或专家共识,但‘中国高血压防治指南2018年修订版“对于靶向药物导致高血压的病人同样适用,其将高血压定义为:在未使用降压药物的情况下,非同日3次测量诊室血压,收缩压ȡ140mmH g和(或)舒张压ȡ90mmH g;患者既往有高血压史,目前正在使用降压药物,血压虽然低于140/90mmH g,仍应诊断为高血压;动态血压的高血压诊断标准为:平均收缩压/舒张压24hȡ130/80 mmH g;白天ȡ135/85mmH g;夜间ȡ120/70 mmH g;将高血压患者按心血管风险水平分为低危㊁中危㊁高危和很高危4个层次㊂美国国立癌症研究所(N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e,N C I)制订的通用不良反应术语标准(c o n m o nt e r m i n o l o g y c r i t e r i af o ra d v e r s ee v e n t s, C T C A E)5.0版本对由靶向抗肿瘤药物治疗引起的高血压作了分级,具体如下:1级,收缩压120~139 mmH g,或(和)舒张压80~89mmH g;2级,如果既往在正常值范围内,收缩压140~159mmH g,和(或)舒张压90~99mmH g;反复或持续性(ȡ24小时)舒张压升高>20mmH g或血压大于140/90 mmH g;需要给予单药治疗;3级,收缩压ȡ160 mmH g,或(和)舒张压ȡ100mmH g;需要医学干预,甚至需要多种药物治疗或强化治疗;4级,危及生命(如恶性高血压,一过性或持久性神经功能受损,高血压危象);需要紧急治疗;5级,死亡㊂5抗血管生成靶向药物相关性高血压的治疗一般来讲,高血压治疗的根本目标是降低高血压的心脑肾与血管并发症发生和死亡的总危险,治疗方案的制定也应根据患者的血压水平和总体风险水平㊂抗血管生成靶向药物诱导的高血压本质上属于药物性高血压,往往有明显的剂量依赖性,但肿瘤治疗的特殊性决定这类药物疗程的长期性,因此高血压在患者疗程期间长期存在,此类患者也应为以改善生活方式和降压药物为主的综合治疗方案㊂5.1非药物治疗以改善生活方式为主的非药物治疗能降低血压㊁预防或延迟高血压的发生㊁降低心血管病风险,包括健康生活方式㊁消除不利于身体和心理健康的行为和习惯应在患者应用抗血管生产靶向药物治疗前开始,贯穿患者治疗的全过程㊂生活方式干预主要包括如下:减少钠盐摄入,每人每日食盐摄入量逐步降至<6g,增加钾摄入;合理膳食,平衡膳食,减少饱和脂肪和胆固醇摄入;控制体重;戒烟,避免被动吸烟;限制饮酒;适当运动;放松心情,减轻精神压力㊂肿瘤是一个重大的负性心理事件及应激事件,其中最为突出的是精神紧张㊁焦虑和抑郁情绪,恶性肿瘤人群中焦虑的患病率为49.69%,抑郁的患病率为54.90%,明显高于健康人群[24]㊂临床医生往往关注的是和疾病本身相关的信息㊁资料,而患者心理健康容易被忽视㊂精神紧张可激活交感神经从而使血压升高,精神心理因素可能参与㊁协同促进抗血管生成靶向药物期间高血压的产生㊂医生应对患者进行压力管理,指导患者进行个体化认知行为干预,缓解患者焦虑和精神压力㊂5.2降压治疗策略对于普通高血压患者,根据危险分层不同,由改善生活方式衔接到启动药物治疗的过度观察期可从数周至1~3月,而服用靶向抗肿瘤药物的患者高血压往往与靶向药物程剂量依赖性,尽早的药物干预治疗可降低抗血管生成靶向药的中断率,更有效预防或延迟脑卒中㊁心肌梗死㊁心力衰竭㊁肾功能不全等并发症发生㊂‘中国高血压防治指南2018年修订版“建议如在改善生活方式的基础上,血压仍超过140/90 mmH g和(或)目标水平的患者应给予药物治疗,根据人群不同采用个体化的治疗策略:一般患者血压目标需控制到140/90mmH g以下,在可耐受和可持续的条件下,其中部分有糖尿病㊁蛋白尿等的高危患者的血压可控制在130/80mmH g以下;65~79岁的普通老年人,血压ȡ150/90mmH g时推荐开始药物治疗;ȡ80岁的老年人S B Pȡ160mmH g时开始药物治疗[25]㊂依照美国预防㊁检测㊁评估与治疗高血压全国联合委员(J N C)指南,N C I建议服用抗血管生成靶向药物期间患者血压应将至140/90mmH g以下;对于高危和高危患者,在开始治疗前,血压应低于140/90mmH g;血压ȡ160/90mmH g㊁降压药物治疗后仍未控制或发生高血压急症时,应考虑停药或减少抗血管生成药物的剂量[26]㊂㊃157㊃‘临床荟萃“2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2020,V o l35,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.5.3降压药物的选择常用降压药物包括钙通道阻滞剂(C C B)㊁血管紧张素转换酶抑制剂(A C E I)㊁血管紧张素受体拮抗剂(A R B)㊁利尿剂和β受体阻滞剂五类,以及由上述药物组成的固定配比复方制剂㊂血压控制达标是这些降压药物减少心脑血管并发症的最主要原因,而药物之间的差别总体很小,五大类降压药物均可作为初始和维持用药的选择,应根据患者的危险因素㊁亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况,合理使用药物,优先选择某类降压药物㊂为了达到目标血压水平,大部分高血压患者需要使用两种或以上降压药物联合治疗,科学的两药联合时,降压作用机制应具有互补性,同时具有相加的降压作用,并可互相抵消或减轻不良反应㊂5.3.1钙通道阻滞剂(C C B)非二氢吡啶类C C B 药物(如维拉帕米㊁地尔硫卓)均属于细胞色素P450中亚型3A4(C Y P3A4)的抑制剂,进而可能影响索拉非尼㊁苏尼替尼等过此同工酶代谢的药物在肝脏内分解代谢,导致血药浓度升高,因此索拉非尼㊁苏尼替尼治疗期间避免非二氢吡啶类C C B药物应用[27]㊂研究发现二氢吡啶类C C B药物硝苯地平能够诱导V E G F分泌,促进肿瘤新生血管生长,可能影响抗血管生成靶向药物的疗效,此外,一些小样本观察性研究报道长期应用C C B类降压药能增加癌症风险,但后来大型的病例对照研究均未能证实长期服用C C B 与所有癌症发生的相关性[28-29]㊂二氢吡啶类C C B没有绝对禁忌证,在临床上应用广泛,以二氢吡啶类C C B为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险,在没有足够证据表明其能增加癌症风险的前提下仍然是推荐用药之一,但心动过速与心力衰竭患者应慎用㊂5.3.2 A C E I/A R B A C E I作用机制是抑制血管紧张素转换酶,阻断血管紧张素Ⅱ的生成,抑制缓激肽的降解而发挥降压作用,A R B是阻断血管紧张素Ⅱ1型受体而发挥降压作用,A C E I/A R B对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用,能改善高血压肾损害导致的蛋白尿或微量白蛋白尿,对于抗血管生成靶向药物导致的蛋白尿同样适用㊂体内和体外实验研究发现A C E I/A R B可以抑制包括乳腺癌㊁肺癌和前列腺癌的细胞增殖和肿瘤转移,其机制可能是抑制R A A S系统及其促血管生成的作用㊁降低V E G F的表达[30]㊂A C E I/A R B对于肺癌的影响仍然存在较大争议㊂一项包含992061名患者的队列研究,发现使用A C E I与肺癌风险增加相关,尤其是在使用A C E I超过5年的人群[31],另一荟萃分析显示A R B也能提高肺癌发生风险[32],但应注意的是干咳作为A C E I类药物常见的不良反应,能促使患者进行呼吸系统的检查,可能导致A C E I人群中肺癌的前期诊断数量,因此关于A C E I/A R B是否增加肺癌的发生风险,仍需要设计更加严谨的队列研究来证实㊂5.3.3利尿剂以氢氯噻嗪和吲哒帕胺为代表的利尿剂主要通过利钠排尿㊁降低容量负荷而发挥降压作用,尤其适用于老年高血压㊁单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者,也是难治性高血压的基础药物之一㊂F r i e d m a n等[33]发现氢氯噻嗪㊁氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复合制剂使用时间增加时唇癌的风险也会增高㊂F a c o n t i等[34]发现氢氯噻嗪能增加皮肤癌发生风险,吲达帕胺与皮肤癌风险增加无关㊂因此,对于皮肤癌㊁唇癌患者选择利尿剂时推荐吲达帕胺㊂5.3.4β受体阻滞剂β受体阻滞剂主要通过抑制过度激活的交感神经活性㊁抑制心肌收缩力㊁减慢心率发挥降压作用㊂高选择性β1受体阻滞剂的不良反应较少,保护靶器官㊁降低心血管事件风险,尤其适用于伴快速性心律失常㊁冠心病㊁慢性心力衰竭㊁交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者㊂哮喘㊁慢性阻塞型肺病作为禁忌证,可能限制了部分老年呼吸系统肿瘤患者的使用,但W a n g等[35]发现β受体阻滞剂能改善非小细胞肺癌患者的预后㊂5.3.5其他降压药物α受体阻滞剂虽然不作为高血压治疗的首选药,但可作为难治性高血压患者的治疗㊂多沙唑嗪和特拉唑嗪通过诱导凋亡抑制前列腺癌细胞株生长,对于前列腺癌有一定的治疗作用[36]㊂单片复方制剂是由不同作用机制的两种或两种以上的药组成,是联合治疗的新趋势,尤其适合高血压㊁肿瘤等慢性病患者㊂A C E I/A R B与利尿剂或钙拮抗剂联合是单片复方制剂的常用联合方案,可改善治疗的依从性及疗效,并可互相抵消或减轻不良反应㊂在使用单片复方制剂后血压仍不能控制时,可以选择增加复方制剂的剂量,也可以加用第3种降压药物,即把R A A S阻断剂㊁钙拮抗剂与利尿剂3种药物联合起来使用㊂6小结抗血管生成靶向药物在实体瘤治疗中的应用越来越广泛,使一些肿瘤的疗效明显提高,但高血压作为抗血管生成治疗中最常见的不良反应,严重时能影响和限制了抗血管生成靶向药物的临床应用㊂患㊃257㊃‘临床荟萃“2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2020,V o l35,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.者服用抗血管生成靶向药物期间血压的监测㊁评估和治疗对于长期维持这些药物的有效治疗剂量㊁疗程至关重要㊂二氢吡啶类C C B㊁A C E I/A R B㊁利尿剂是临床上最常用的降压药物,对于抗血管生成靶向药诱导的高血压同样适用,单片复方制可改善治疗的依从性及疗效,是联合治疗的新趋势,尤其适合高血压㊁肿瘤等慢性病患者㊂部分降压药物是否可增加肿瘤发病风险㊁影响肿瘤预后等问题仍存在争议,仍需要大量前瞻性对照研究证实㊂参考文献:[1]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.‘中国心血管病报告2018“概要[J].中国循环杂志,2019,34(3):209-220.[2] T o u y zR M,L a n g N N,H e r r m a n n J,e t a l.R e c e n t a d v a n c e s i nh y p e r t e n s i o n a n d c a r d i o v a s c u l a r t o x i c i t i e s w i t h v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r i n h i b i t i o n[J].H y p e r t e n s i o n,2017,70(2):220-226.[3] C o r t i F,S i m o n sM.M o d u l a t i o no fV E G Fr e c e p t o r2s i g n a l i n gb yp r o t e i n p h o s p h a t a s e s[J].P h a r m ac o lR e s,2017,115:107-123.[4] L a n k h o r s t S,B a e l d e H J,K a p p e r s MH,e t a l.G r e a t e rs e n s i t i v i t y o fb l o o d p r e s s u r et h a nr e n a lt o x i c i t y t ot y r o s i n ek i n a s er e c e p t o ri n h i b i t i o n w i t hs u n i t i n i b[J].H y p e r t e n s i o n, 2015,66(3):543-549.[5] T h i j s AM,v a n H e r p e n C M,S w e e p F C,e t a l.R o l e o fe n d o g e n o u s v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r i ne n d o t h e l i u m-d e p e n d e n t v a s o d i l a t i o n i n h u m a n s[J].H y p e r t e n s i o n,2013,61(5):1060-1065.[6] Y u z u g u l e n J,D o u t h w a i t e J A,W o o d E G,e t a l.C h a r a c t e r i s a t i o n o f p r e p r o e n d o t h e l i n-1d e r i v e d p e p t i d e si d e n t i f i e sE n d o t h e l i n-l i k e D o m a i n P e p t i d ea sa m o d u l a t o ro fe n d o t h e l i n-1[J].S c i R e p,2017,7(1):4956.[7] K a p p e r s MH,v a nE s c hJ H,S l u i t e r W,e t a l.H y p e r t e n s i o ni n d u c e db y t h e t y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r s u n i t i n i b i s a s s o c i a t e dw i t h i n c r e a s e d c i r c u l a t i n g e n d o t h e l i n-1l e v e l s[J].H y p e r t e n s i o n,2010,56(4):675-681.[8] K a p p e r sMH,d eB e e rV J,Z h o uZ,e ta l.S u n i t i n i b-i n d u c e ds y s t e m i c v a s o c o n s t r i c t i o n i ns w i n e i se n d o t h e l i n m e d i a t e da n dd oe s n o t i n v o l v e n i t r i c o x i d e o r o x i d a t i v e s t r e s s[J].H y p e r t e n s i o n,2012,59(1):151-157.[9] D e J e s u s-G o n z a l e z N,R o b i n s o n E,P e n c h e v R,e t a l.R e g o r a f e n i bi n d u c e sr a p i da n dr e v e r s i b l ec h a n g e si n p l a s m an i t r i c o x i d e a n de n d o t h e l i n-1[J].A mJH y p e r t e n s,2012,25(10):1118-1123.[10] M o u r a d J J,d e sG u e t zG,D e b b a b iH,e ta l.B l o o d p r e s s u r er i s e f o l l o w i n g a n g i o g e n e s i s i n h i b i t i o n b y b e v a c i z u m a b.Ac r u c i a l r o l e f o rm i c r o c i r c u l a t i o n[J].A n nO n c o l,2008,19(5):927-934.[11]S t e e g h sN,G e l d e r b l o m H,R o o d t J O,e t a l.H y p e r t e n s i o n a n dr a r e f a c t i o nd u r i n g t r e a t m e n tw i t ht e l a t i n i b,as m a l lm o l e c u l ea n g i o g e n e s i s i n h ib i t o r[J].C l i n C a nc e rR e s,2008,14(11):3470-3476.[12] N e v e sK B,R i o sF J,v a nd e rM e y L,e t a l.V E G F R(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r)I n h i b i t i o n i n d u c e sc a rd i o v a s c u l a r d a m a ge v i a r e d o x-s e n s i t i v e p r o c e s s e s[J].H y p e r t e n s i o n,2018,71(4):117-10490.[13]S i m o n s M,G o r d o n E,C l a e s s o n-W e l s h L.M e c h a n i s m sa n dr e g u l a t i o no fe n d o t h e l i a lV E G Fr e c e p t o rs i g n a l l i n g[J].N a tR e vM o l C e l l B i o l,2016,17(10):611-625.[14] L a n k h o r s t S,K a p p e r sMH,v a nE s c h J H,e t a l.T r e a t m e n t o fh y p e r t e n s i o n a n d r e n a li n j u r y i n d u c e d b y t h e a n g i o g e n e s i si n h i b i t o r s u n i t i n i b p r e c l i n i c a l s t u d y[J].H y p e r t e n s i o n,2014,64(6):1282-1289.[15] R a n p u r aV,P u l i p a t i B,C h uD,e t a l.I n c r e a s e dr i s ko fh i g h-g r a d eh y p e r t e n s i o n w i t h b e v a c i z u m a bi n c a n c e r p a t i e n t s:am e t a-a n a l y s i s[J].A mJH y p e r t e n s,2010,23(5):460-468.[16] L i J,Q i nS,X u J,e t a l.R a n d o m i z e d,d o u b l e-b l i n d,p l a c e b o-c o n t r o l l ed p h a s eⅢt r i a l o f a p a t i n i b i n p a t ie n t s w i t hc h e m o t h e r a p y-r e f r a c t o r y ad v a n ce d o r m e t a s t a t i ca d e n o c a r c i n o m ao ft h es t o m a c ho r g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n[J].JC l i nO n c o l,2016,34(13):1448-1454. 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贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌的相关不良反应及处理原则程刚;张力【摘要】@@ 一个世纪以前,研究者发现肿瘤的生长伴随着血管化程度而增加.随着研究的深入,人们认识到血管生成是肿瘤发展的关键步骤,并提出了抑制血管生成以治疗肿瘤的新策略[1,2].【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2010(013)006【总页数】5页(P563-567)【作者】程刚;张力【作者单位】100730,北京,卫生部北京医院肿瘤内科;510060,广州,中山大学肿瘤防治中心【正文语种】中文【中图分类】R734.2一个世纪以前，研究者发现肿瘤的生长伴随着血管化程度而增加。

随着研究的深入，人们认识到血管生成是肿瘤发展的关键步骤，并提出了抑制血管生成以治疗肿瘤的新策略[1,2]。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是最重要的促血管生成因子，广泛表达于人体组织，主要通过与内皮细胞表面的VEGF受体2（VEGFR2）结合，激活下游通路的级联效应而发挥其促血管生成作用，效应包括：促进内皮细胞增殖；动员骨髓中内皮祖细胞进入循环并归巢、分化、分裂形成新血管；增加血管通透性等。

VEGF在成人中的正常生理作用有限并受到高度调控，但肿瘤细胞可大量分泌VEGF并促进肿瘤血管的生成。

血管靶向药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种人源化单抗，能特异性地结合VEGF分子并阻断其作用。

基于一系列临床研究验证的生存获益，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年首次批准贝伐珠单抗用于治疗转移性结直肠癌；2007年批准其用于诊疗晚期非小细胞肺癌[3]。

作为第一个在全球获准上市的抗血管生成的单抗药物，目前在全球市场贝伐珠单抗已先后获准用于诊疗晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等，已用患者超过50万例。

在晚期非小细胞肺癌治疗领域，其与化疗联合已成为一线标准方案之一。

国外众多的临床研究已显示，贝伐珠单抗的严重不良反应发生率低，毒性与化疗药物无重叠，但作为一种全新的肿瘤治疗策略，国内临床医生对其特殊不良事件的经验尚少。