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Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Carl Rosow博士阿片类镇痛药的药理学定义1.阿片－罂粟中的混合生物碱2.鸦片是天然生物碱，即吗啡或可待因3.阿片类物质是天然或人工合成的化合物，具有吗啡样特性。
目前已合成数百种阿片生物碱及肽，但所有临床上可用阿片类镇痛药都是生物碱.构效关系1.大多数阿片类镇痛药类似吗啡(见图) .2.吗啡（Morphine）的显著特征包括5元环, 3－和6 -羟基(酚羟基)，N -甲基哌啶环及13位上的四价碳，吗啡具旋光性，而只有左旋异构体具镇痛作用.3.吗啡结构的简单修饰可使镇痛活性增强●可待因是吗啡3位甲氧基化取代●海洛因是吗啡3位和6位氧乙酰基取代.4.用一些较大的结构(烯丙基、环丙基、环丁基)取代N－甲基的化合物通常具有阿片拮抗剂特性，将吗啡和氧吗啡酮的N－烯丙基取代分别产生拮抗剂纳洛芬和纳洛酮.5.吗啡广泛修饰后仍然有激动剂活性，哌替啶(度冷丁，Meperidine)是一种只有吗啡结构片断的人工合成的阿片类物质(见上图) .阿片类镇痛药的分类1.基于内在活动●激动剂(吗啡、芬太尼)●纯拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)●混合激动剂-拮抗剂(纳布芬、布托啡诺)2.基于μ , κ , δ阿片受体亚型的相互作用●三种受体都已被克隆，也在基因敲除小鼠中证实.●每种受体有2-3 (或以上)种亚型，但基因产物仍未确定。
都属于G蛋白偶联受体超家族.●大多数阿片类镇痛药是相对选择性μ阿片受体激动剂，各μ受体激动剂效果下面讨论.●少数镇痛药(喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺)是κ受体激动剂，但不具高选择性。
实验性选择κ受体激动剂产生镇痛作用，但也产生罕见作用，如利尿及躁动.●选择性δ激动剂主要是肽类，该受体可能与μ受体一起发挥作用(变构效应相互作用? ) .内源性阿片肽1 .脑啡肽包括多种来自前脑啡肽大分子(也称为前脑啡肽A)的化合物 .●重要的化合物为5肽，如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽，为δ受体相对选择性配体.●广泛分布于中枢神经系统●吗啡样作用，调节神经递质的释放(见第3页)●与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存.2 .内啡肽(主要是β -内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC) .● POMC还是ACTH 和MSH的前体物质，与β -内啡肽一起发现.●β -内啡肽是一个31肽氨基酸，在人和动物体内具有镇痛活性，优先与μ受体结合.●主要集中在垂体和下丘脑.3 .强啡肽是来自强啡肽原分子(也称为前脑啡肽B) .●强啡肽A是一个17肽氨基酸，是一种强的高度选择性κ受体激动剂.●与脑啡肽分布类似.4 .阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方.5 .调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放.6 .在不同的领域发挥功能，如激素的分泌、体温调节和心血管系统控制.阿片类激动剂－药效学1.一般作用机制●阿片类镇痛药与Gi/GO相互作用抑制腺苷酸环化酶.初级传入神经突触后神经元μδκ受体引起↓Ca2+内流↓递质释放μ受体引起↑K+内流，膜超极化脊髓痛觉传导神经元突触前神经末梢●通过增加钾离子外流使突触后膜超极化●突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等●阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.●神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制.阿片中间神经元疼痛抑制性神经元μ受体2. 一般临床性质阿片类镇静药的急性和慢性效果急性镇痛缩瞳呼吸抑制恶心呕吐镇静骨骼肌张力过强欣快感便秘血管舒张尿潴留心动过缓胆道痉挛咳嗽抑制慢性耐受性依赖性●临床使用的所有μ阿片受体激动剂都产生这样的效果.●药物间无质的差别(如组胺释放)，通常不涉及特殊的阿片受体机制.●阿片类镇痛药的理化性质以及起效速度和作用时间差别很大，因此临床选择往往是基于药物代谢动力学考虑.3.中枢神经系统的作用a .镇痛和情绪机制：●经背侧角直接的脊髓影响使疼痛信息受到抑制，这可能牵涉到速激肽样P物质释放的突触前抑制●通过脑干的下行抑制性通路的激活减少疼痛信号传导●阿片类物质作用于边缘皮层改变疼痛情绪反应.●阿片类物质可作用于外周感觉神经元受体，在伴随组织炎症时的疼痛可能很重要.临床特点：●选择性止痛剂量时不产生催眠或损害知觉.●通常情况下，病人报告说，疼痛依然存在，但强度降低，不再困扰他们.●情绪兴奋，有时可以产生欣快感、幸福感，飘飘欲仙被认为是阿片类药物滥用的重要原因.●某些类型的疼痛对阿片类药物的反应性好，效果更持久，灼痛较切口锐痛要好，神经痛(如神经根压迫痛)就非常抗拒.●相对效价(见文)通常取决于术后痛，其它疼痛的类似数据一般不详，实际给药量在不同病人之间不同.b.镇静催眠●昏睡、沉闷感、以及注意力难以集中屡见不鲜.●睡觉可能与疼痛缓解有关，尽管这些药物都不是安眠药，老年人或衰弱病人及服用其他中枢神经抑制剂(乙醇、苯二氮卓类)的人群最容易出现这种情况.c.中枢神经系统毒性●烦躁不安和情绪激动不常发生(使用哌替啶和可待因发生率较高) .●哌替啶主要代谢产物－去甲哌替啶，可引起惊厥。
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片受体拮抗药的药理及临床应用作者：王明强来源：《健康必读·下旬刊》2012年第08期【中图分类号】R781.6 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2012)08－0375－01【摘要】目的：探讨阿片受体拮抗药的药理和在临床上的应用。
方法：因阿片受体拮抗药对多种阿片受体亚型均有拮抗作用，有强大的中枢作用和心血管作用。
结果：临床表明阿片受体拮抗药可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制、镇静，以及严重中毒引起的血压降低、休克等，肌内或静脉注射可迅速翻转吗啡的作用，阻断吗啡与阿片受体的结合。
另外对吗啡成瘾者可诱发戒断综合征，对动物酒精中毒有促醒作用。
结论：阿片受体拮抗药在临床上有很好的应用价值。
【关键词】阿片受体拮抗药；纳洛酮；纳曲酮；纳美芬阿片受体拮抗药，如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等，应用历史悠久，在解救阿片类药物中毒中发挥着积极作用。
脂溶性强，易通过血脑屏障，脑内药物浓度能够迅速达到治疗水平，竞争性地与阿片受体结合，可拮抗与这些受体结合的麻醉性镇痛药，如吗啡。
临床上阿片受体拮抗药的代表药是纳洛酮。
下面就以纳洛酮为代表，浅谈一下阿片受体拮抗药的药理及临床作用。
1 资料和方法1.1 一般资料1.1.1 阿片受体拮抗药的药理应用①纳洛酮的药理学作用纳洛酮【NX】，又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮，是羟二啡酮的衍生物，是20世纪60年代合成的阿片受体拮抗药。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30 倍，易于通过血脑屏障，而且其与阿片受体的亲和力大于吗啡，脑啡肽，因而能与吗啡竞争性结合阿片受体，从而解除吗啡样物质的作用。
②中枢作用纳洛酮能拮抗GABA受体，解除GABA对大脑的抑制作用；纳洛酮还可以增强神经细胞对CO2的敏感性，改善呼吸状况，使呼吸加深加快，恢复意识。
③心血管作用纳洛酮能拮抗前列腺素的作用，使血管收缩，增强心肌收缩力。
④其他作用稳定细胞膜对Ca离子的通透性，抑制中性粒细胞和血小板活化因子，其扩张血管和抗凝作用。
阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体主要分为：μκδσ型，前三种受体最近已被成功克隆，并已确定其一级结构。
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀。
内源性阿片肽：主要有脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽。
它们在脑内的分布与阿片受体相一致，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，这种作用可被纳洛酮所拮抗各种内阿片肽对不同类型的阿片受体的亲和力不同，现认为亮啡肽及强啡肽分别为κδ受体的内源性配体，内吗啡肽对μ受体有极高的亲和力和选择性，是μ其配体。
σ受体的内源性配体尚未明确。
阿片受体功能在中枢及外周神经系统中，内阿片肽与其他神经肽或神经递质、调质共存，可能作为神经递质、神经调质或神经激素，与阿片受体构成强大的内源性痛觉调质系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重要的调节作用。
μ受体激动药的镇痛作用最强。
κ受体则与内脏化学刺激疼痛有关，并参与吗啡依赖的形成。
δ受体参与吗啡的镇痛作用。
σ受体被激动则引起幻觉和烦躁。
OFQ（孤啡肽）对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏及异常疼痛作用；在脊髓具有镇痛作用。
OFQ在下丘脑、脑干、海马、杏林复合体、丘脑含量较高，提示它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动调控等功能。
阿片类药物的作用机制可能是通过与体内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。
脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放P物质，从而干扰痛觉冲动传入中枢。
……疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血脑屏障，可避免中枢的不良反应。
阿片受体激动药吗啡吗啡及其他胡镇痛作用阿片生物碱都具有由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核作为基本骨架。
体内过程：肌肉注射吸收良好，15~30min出现作用。
45~90min达高峰，作用持续时间4~6h。
仅少量通过血脑脊液屏障，可透过胎盘、乳汁中。
主要经肾排出。
药理作用中枢神经系统镇痛作用：高选择性、高效、范围广、作用持久，同时伴有镇静作用。
