3-潘家华-甲基丙二酸(尿)血症的诊断与治疗

治疗
• 左旋肉碱：急性期静脉或肌注每日100~300mg/kg，缓解期 每日30~100mg/kg，长期维持（因甲基丙二酸、丙酸等有 机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，致肉碱消耗增加，补充 肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性 ，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后）。 • 甜菜碱(betaine)及叶酸：合并同型半胱氨酸血症患者， 1000~3000mg/d，叶酸10~20mg/d降低血液同型半胱氨酸 浓度，改善患儿神经系统情况。
• 遗传性： • 继发性：转钴胺素Ⅱ（参与肠道维生素B12转运）缺陷、 慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗可导致维 生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿症。
遗传性
• • • • 常染色体隐性（异常等位基因的两个拷贝）遗传； 甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶维生素B12代谢障碍两大类； 两类均导致患者体内毒性代谢产物甲基丙二酸等蓄积，线粒体能量代 谢功能降低，引起以神经系统损害为主的多脏器损害； 早婴期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。
发病机制
• 甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷：完全缺陷（mut 0型---最严重）、部分缺 陷（mut -型），编码基因位于6p21，已发现10种突变，维生素B12无反 应型； 辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷：5类缺乏（CblA、CblB、CblC、 CblD、CblF、 CblH ）， CblA，CblC，CblD，CblF型多为维生素B12反 应型，CblB型中半数患者维生素B12有效； mut0，mut-，CblA和CblB型患者临床表现类似，仅有甲基丙二酸尿症； CblC，CblD，CblF型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸 血症。
临床表现---诱因
• 应激：部分患者呈急性发病或间歇性发病，发热、感染（预防接种后出现 了代谢危象）、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加，可诱 发急性发作； 高蛋白饮食、输血等：因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸 、异亮氨酸、缬氨酸蓄积； 丙戊酸、大环内酯类药物：导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍 ，引起急性代谢紊乱。
甲基丙下甲基丙二酸在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作 用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环（ATP）； 甲基丙二酰辅酶A变位酶（甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A ）缺陷 ，即甲基丙二酸与琥珀酸的异构作用障碍；
发病机制
• 上游：甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积； • 下游：琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍； • 结局：引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤----脑组 织病理：脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性 、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿，均与线粒体 功能不良有关。
• • • 怀疑：对原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等； 检查：尿酮体、血气、血氨、血糖、心肌酶谱等； 确诊：气相色谱、串联质谱联用分析尿、血、脑脊液有机酸定量检测：甲基丙二酸 浓度 ---尿：正常<2mmol/mol·肌酐，24h的排出量<5mg，在甲基丙二 酰辅酶A变位酶缺陷的患者尿甲基丙二酸浓度为270~13000mmol/mol·肌酐， 24h总量可达240~5700mg，经治疗后患者尿甲基丙二酸排出可明显减少， ---血浆：正常难以检出，患者可达200~2500mmol/L， ---脑脊液：与血浆浓度接近； • • 病型分析：皮肤成纤维细胞、淋巴细胞、肝组织纤维母细胞酶学分析或基因诊断； 产前诊断：通过胎盘绒毛细胞、羊水细胞酶学检查、母亲尿液及羊水甲基丙二酸测 定。
• •
临床表现 --- 一般表现
• • • 常无特异性； 病情轻重差异大：多以发育落后、癫痫、瘫痪、营养不良等症状多处就医； 临床症状复杂多样（脊髓、外周神经<运动协调能力差、智力发落后、血尿、蛋 白尿、混合性营养性贫血、抽搐>、肝、肾、眼、血管、皮肤）： -----误为围产期脑损害、败血症、急慢性脑病（昏迷首发）或脑变性病， -----慢性：常见喂养困难、呕吐、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退， -----急性：惊厥、昏迷、呼吸急促、呼吸暂停，严重时脑水肿、脑出血， -----代谢紊乱：代酸、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、 肝损害、肾损害（可不伴严重酸中毒，高血氨，低血糖等）， -----免疫功能低下：易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红 斑。
vit B12试验性治疗
• 肌注大剂量vit B12 1mg/d，3~5d ，对照治疗前后尿甲基 丙二酸浓度，判断对vit B12的反应性； • vit B12有效型：维生素B12长期维持剂量为1mg每周至每 月肌肉注射1次或每天口服10~20mg或每日口服甲基钴胺 素500~1000μg； • vit B12无效型： 以饮食治疗为主。
预后
• • • • 取决于病型、发现早晚及长期治疗的合理性，早期诊断和治疗降低死 亡率，减少神经系统后遗症 ； 钴胺素合成缺陷者发病较变位酶缺陷者晚，经过治疗后大多能存活； Mut 0型预后最差，维生素B12无反应型预后不佳，Cb1A型预后最好； 神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间有关。
• • •
不明原因的血尿、蛋白尿、肾功能低下，注意有神经系统受累
mut0，mut-，CblA和CblB型患者临床表现仅有甲基丙二酸尿症
CblC，CblD，CblF型患者特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症
精神 障碍、意识丧失、抽搐、肌力下降等
影像学---脑CT、MRI扫描
• • 对称性基底节损害，以苍白球损害为主； 白质损伤---脱髓鞘变性（甲基化功能不良、脂肪酸毒性有关）：婴幼 儿白质发育落后、年长儿脑白质变性出现较早，随病情进展出现弥漫 性脑萎缩； 脑积水：因弥漫性的颅内血管硬化导致。
• • •
治疗原则：减少毒物生成和（或）加速毒物清除
• • • • • 以限制蛋白质摄入为基础，补充左旋肉碱； Vit B12试验治疗：有效型：补充Vit B12，肌注较口服更有效； 伴同型半胱氨酸血症：正常饮食，以Vit B12、甜菜碱和左旋肉碱为主 ； 不伴同型半胱氨酸血症：需要给予特殊奶粉（不含缬氨酸、苏氨酸、 蛋氨酸及异亮氨酸）及左旋肉碱治疗为主； 长期随访并发症：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少，癫痫。
祝每一位患哮喘的小朋友都能得到
美丽的包河---省立医院的后花园
合理治疗， 早日康复！ 谢谢！
病例摘要
• 入院查体：T37.0℃ P170次/分 R62次/分 WT4.93kg BP81/74mmHg 身长54cm 头围38cm ；前囟1.0×1.0cm，平坦；面色苍白，口周绀 ，哭声弱，呻吟，皮肤发花，反应差，呼吸急促，眼睑、颈部及足背部 水肿，无特殊面容。颈软，双肺呼吸音略低，未闻及啰音。心率170次/ 分，律齐，心音低钝，无杂音。腹软，肝肋下3cm，剑下3cm，质软； 脾左肋下未触及，肠鸣音3次/分。四肢肌张力正常。前臂毛细血管再充 盈时间4秒。拥抱反射不完全。 辅检：外周血：WBC 6.06~7.03×109／L，N 38.9~53%，RBC 2.67~ 2.11 ×1012／L，Hb 91.00g/L，Hct 26.00~19.50%，BPC170 ~ 53×109／L，CRP、PCT、心肌酶、肝功、肾功能、Ig及T细胞亚群、 TORCH、EBV正常，血氨 53μmol/L，TnI 2.39μg/l（高）；尿常规 WBC 2+、Pr 3+ ，细菌计数 273.1 /μl，WBC 224.3 /μl；EKG：窦速 、右室高电压、T波轻度改变；胸片：肺炎、心影饱满；心超：左室舒 缩功能减低、肺动脉高压（中度）。
临床表现---其它表现
• • • 肝脏损害：黄疸，肝大，肝功能异常； 骨：骨质疏松较为常见，重时可致骨折； 肾损（首发）：肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病 、遗尿症等，重者合并溶血尿毒综合征，表现为微血管性溶血性贫血、 血小板减少、肾功能衰竭、高血压； 血液：反复巨幼细胞性贫血、粒细胞减少，血小板减少，严重时甚至出 现骨髓抑制； 消化：少数合并口炎、舌炎、角膜溃疡、一过性糖尿病等异常； 特殊（相似）面容：高前额、宽鼻梁、内眦赘皮、三角形嘴。
治疗（急性期）
• • • • • 以补液、纠酸为主，必要时进行腹透或血透（血氨大于600µmol/L）； 保证热量及液体供给：以减少机体蛋白分解，必要时予小量胰岛素； 左旋肉碱：静脉或肌注每日100~300mg/kg; 限制天然蛋白质的摄入：控制使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围； 甲硝唑每天10~20mg/kg或新霉素每天50mg/kg，减少肠道细菌产丙酸。
甲基丙二酸（尿）血症的诊断与治疗
潘家华 安徽省立医院儿科
病例摘要
• 患儿，男，25天； • 吃奶、反应差1天入院，呕吐1次，非喷射性淡黄色液体， 量多，中尿少，大便为黄稀便，含少许粘液， • G2P1，足月顺产，羊水Ⅲ°污染，无窒息及抢救史，出生 体重3.7kg，母孕期正常，生后正常开奶，母乳喂养。 • 患儿生后14天，因反复哭闹，腹部B超示“阑尾炎”抗感 染治疗8天，痊愈出院。
•
图1 MMA-HC患儿，4个月，外侧裂增宽，岛盖周围的额颞叶萎缩；侧脑室 前后角及第三脑室明显增大，脑积水。 图2 MMA-HC患儿，1岁，侧脑室前后角周围白质呈高信号。 图3 MMA患儿，1岁。双侧苍白球对称性高信号和双侧额部硬膜下积液 以及弥漫性的脑萎缩。
诊断--- 临床误诊率较高
饮食管理
• vit B12无效型：单独~---理想方式为限制天然蛋白质， 补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊治疗 奶粉（ XMTVI Anaiog 1.5~2g/kg ），婴幼儿期天然蛋白 质每日摄入量应控制在1.0~1.2g/kg，儿童30~40g/d， 50~65g/d维生素B12、左卡尼汀等药； • vit B12有效型：中等量蛋白质摄入，使血、尿甲基丙二酸 浓度维持在理想范围； • 检测氨基酸浓度。