糖尿病是一种炎症性疾病
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屮华内分泌代谢杂志
2003
年
8
月第
19
卷第
4
期
Chin J Endocrinol M e ta b . A ugust 2 0 0 3 . V ol 19. No. 4
251
糖尿病是一种炎症性疾病？
李秀钧邬 云红
【 提要】 在
2 型糖尿病的发生发展屮， 炎症因子可能具有重要作用。炎症因子与脂肪内分泌、 氧化应 2 型 糖 尿 病 。炎症学说的提出
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
D M 的 P im a 印 第 安 人 进 行 的 胰 岛 素 钳 夹 实 验 发 现 ， 内
皮 损 伤 的 标 志 物 E- 选 择 素 分 别 与 C R P 和 I R 的 程 度 呈正相关， 支持了上述假说， 但该证据无法证明内皮功 能 紊 乱 为 I R 的 原 因 。近 年 来 ， 噻唑烷二酮的广泛应 用及研究已证实了其抗炎作用在防治内皮功能紊乱及 预防动脉粥样硬化疾病中的作用， 因肝毒性而被禁用 的曲格列酮， 在 T R IP O D 试 验 ns〕 中 显 示 出 对 NIDDM 的预防作用可能部分与该机制有关〔 1W 。 日益增多的证据表明， 在 炎 症 — IR — D M 这 一 病 理生理过程中， 脂肪细胞的内分泌调节功能障碍扮演 了 重 要 角 色 。脂 肪 细 胞 是 产 生 前 炎 症 细 胞 因 子 的 重 要 场 所 。 脂 肪 细 胞 分 泌 过 置 的 T N F -a 、 游离脂肪酸
( 1 .6 〜 2_3) 。 C R P (此 处 特 指 高 敏 C R P )， 主 要 受 循 环 中 IL -6 和 T N F -a 调 节 ， 脂 肪 细 胞 分 泌 的 I L - 6 和 T N F -a 是 刺 激
作 者 单 都
•四
L in d s a y 等 对 2 5 3 0 例 P im a 印 第 安 人 群 进 行 的
的 I R 已 为 人 熟 知 。其 所 致 I R 的 机 制 复 杂 ， 但其中心 环节可能是通过氧化应激， 产生活性氧和活性氮， 通过
N F-KB 及 其 上 游 的 激 活 剂 IKK(3 ， 打断了上述的恶性
循环， 改 善 了 胰 岛 素 的 信 号 传 导 。 其 后 .H u n d a l 等 在 2 型 DM 患者中短期（ 2 周） 应用大剂量的阿司匹林 也 显 著 改 善 了 糖 脂 代 谢 及 IR « 西 苏 格 兰 冠 心 病 预 防 研 究 (W O S C O P S ) 中 ， 对 5 974名 年 龄 在 45 到 6 4 岁 的非DM男性， 随机分为使用普伐他汀和不使用该药 组 ,在研究的5 年期间， 共 发 生 2 型 DM 1 3 9 例 n°3 。 结 果显示， 普伐他 汀 组较 对照 组D M 发病的风险降低了
流行病学研究中发现， 血 清 高 y -球 蛋 白 水 平 可 以 预 测
2 型 DM和糖耐量低减（ IG T )的 发 生 ， 但却不能预测 I G T 转 变 为 D M 。 由 于 y -球 蛋 白 水 平 是 获 得 性 免 疫 激
活的标志， 因此作者还提出免疫功能激活可能在2 型
h i大 亇 华 西 医 院 内 分 泌 科
(2 )急 性 期 反 应 蛋 白 ， 如 C 反应蛋白（ C R P ) ;( 3 ) 细 胞
因子， 如 肿 瘤 坏 死 因 子 (TN F)-c< 、 白介素（ IL )系 列 ； （ 4) 凝血因子， 如 纤 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 物 1 (P A I - 1 >、 凝血 因 子 \1 、 VB及 von W ille b ran d 因 子 （ v W F ); ( 5 ) 脂 肪 因 子， 如脂联素、 抵抗素； （ 6 )其 它 ， 如唾液酸、 血清类粘蛋 白、 淀粉样物质、 7 -球 蛋 白 、 内皮粘附分子和新近发现 的 T a in s 蛋 白 。 以 上 种 种 又 称 为 炎 症 标 志 物 。 可 见 ， 广义的炎症因子褒括了与代谢综合征有关的各种细 胞、 细胞因子和蛋白质成分， 同时也体现出免疫与脂肪 内分泌、 凝血纤溶系统的相互作用与联系。 炎 症因子与2 型 D M 密切关联的证据大多来自临 床 流 行 病 学 的 研 究 。在 美 国 “ 冠状动脉危险因素的社 区研究” （ A R IC > 中 ， 对 12 3 3 0 名 年 龄 在 4 5 〜 6 4 岁 的 非 D M 人群进行了 2 型 D M 危 险 因 素 的 研 究 ™ 。在 随 访 7 年 中 共 有 1 3 3 5 例 新 发 DM， 研究显示白细胞 计 数 最 高 四 分 位 组 对 D M 发 生 的 优 势 比 为 1. 9
肝 脏 合 成 C RP的主要细胞因子。 目前口益积累的证 据表明， C R P 是 2 型 D M 发 病 的 最 强 的 预 测 因 子 。在 美国进行的“ 心血管健康研究” 中， 对 5 888名年龄大 于 6 5 岁的老年人群进行了 3〜4 年 的 随 访 ， 以了解炎 性标志物与老年患者糖代谢异常的关系， 结果显示
LI
X iu -ju ti»
WU
Y u n -lw n g .
D e p a r tm e n t o f
E n d o c r i n o l o g y , W est C h in a H o s p i t a l , S ic h u a ti U n i v e r s it y , C hengclu 610041
激 、 免疫系统相互作用引起胰岛素抵抗和p细胞结构与功能的障碍， 并导致 为糖尿病的发病机制和开发预防糖尿病新药提供了又一个新的研究方向。 【 关 键 词 】 糖 尿 病 ；炎 症 ；细 胞 因 子 类 ；炎 症 标 志 物
Is diabetes m ellitus an
inflam m ato ry disease?
{ C h in J E n d o c r in o l M e ta b . 2 0 0 3 .1 9 ： 251 -2 53 )
糖尿病（ D M )的 病 因 与 发 病 机 制 尚 未 完 全 阐 明 ， 近年来炎症学说备受关注， 认 为 DM 是一种自然免疫 和低度炎症性疾病。 炎症因子包括： （ 1 )免 疫 炎 症 反 应 细 胞 ， 如白细胞；
N F-KB , 而 后 者 又 促 进 T N F -a 转 录 从 而 形 成 低 度 炎 症
信号的正反馈环， 加 重 IR 。作 为 经 典 非 甾 体 类 抗 炎 药 的阿司匹林或水杨酸制剂， 通过非环氧化酶途径抑制
(F F A )、 I L -6 、 P A I-1 及 抵 抗 素 等 ， 引起肌细胞、 肝细胞
在“ 胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究” （ IR A S) 中
F e s t a 等 (:《报 道 ， P A I-1 水 平 的 升 高 独 立 于 其 它 已 知 的 D M 危 险 因 子 而 预 测 2 型 D M 的 发 生 。一 些 横 断 面 研
究 发 现 因 子 、 vW F和 纤 维 蛋 白 原 也 与 胰 岛 素 抵 抗
L in d s a y 提 出 脂 联 素 水 平 的 降 低 也 可 预 测 D M 的 发
生， 并 提 出 脂 联 素 可 能 与 炎 症 及 继 后 发 生 的 2 型 DM 有 关 。还 有 部 分 学 者 报 道 ， 血清唾液酸（ SSA ) 和血清 类粘蛋白与新发DM显著相关。 此外， 一些基础研究和大型DM 预防试验的结果 也进一步支持了 D M 的 炎 症 病 因 学 理 论 。Y uan等〔 《 用大剂量的水杨酸类制剂逆转了肥胖啮齿动物的高血 糖、 高 胰 岛 素 血 症 和 血 脂 异 常 。可 致 I R 的 前 炎 症 因 子 T N F -a . 是 核 因 子 kIK N F -k B ) 抑 制 因 子 激 酶 （ IK K ) 的 激 活 剂 .I K K 通 过 使 k B 抑 制 因 子 （ UB)磷酸化激活
N F-kB 、 P38、 M A K P J N K / S A K P . AG E /AG ER 以 及
蛋 白 激 酶 C (P K C > 系 统 的 活 化 ， 干扰细胞胰岛素信号 传导； 同时， 脂肪细胞又促进炎症因子的合成与分泌， 形 成 恶 性 循 环 。最 近 ， H iro s u m i 等 £IW强 调 JN K ( 转 录 因 子 d u n 激 酶 )在 肥 胖 者 的 IR 发生中具有中心作用。 肥 胖 者 JN K 活 性 异 常 增 加 。反 之 ， 其 异 构 体 JN K -1 缺如， 则脂肪量减少， 胰岛素敏感性亦显著增加。
(IR )的 某 些 特 征 相 关 ， 并 且 在 2 型 D M 的患者中发现
这 些 因 子 升 高 。在 A R IC 研 究 中 ， D uncan等 《 对 新 发 的 D M 人 群 进 行 研 究 后 提 出 •« 因子和其它与炎症有 关 的 止 血 因 子 与 中 年 人 特 别 是 中 年 女 性 D M 的发生 有关， 从而提出炎症介质， 以及特别在女性病人， 内皮 功能的异常在糖尿病发病中的作用。
【 Sum m ary 】 Recent evidences suggest that inflammatory factors play improtant roles in the pathogenesis and development of type 2 diabetes. The interaction of inflammatory factors with adipokines* oxidative stress and immune system causes insulin resistance and impairment of | 3 cell structure and function ， and results in type 2 diabetes. Inflammation hypothesis of diabetes will provide a new research field in the pathogenesis of diabetes and in the development of new preventive and therapeutic drugs for diabetes. 【 Key words】 Diabetes m ellitus ；Inflammation; Cytokines ；M arkers of inflammation
2003
年
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月第
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卷第
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Chin J Endocrinol M e ta b . A ugust 2 0 0 3 . V ol 19. No. 4
251
糖尿病是一种炎症性疾病？
李秀钧邬 云红
【 提要】 在
2 型糖尿病的发生发展屮， 炎症因子可能具有重要作用。炎症因子与脂肪内分泌、 氧化应 2 型 糖 尿 病 。炎症学说的提出
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
D M 的 P im a 印 第 安 人 进 行 的 胰 岛 素 钳 夹 实 验 发 现 ， 内
皮 损 伤 的 标 志 物 E- 选 择 素 分 别 与 C R P 和 I R 的 程 度 呈正相关， 支持了上述假说， 但该证据无法证明内皮功 能 紊 乱 为 I R 的 原 因 。近 年 来 ， 噻唑烷二酮的广泛应 用及研究已证实了其抗炎作用在防治内皮功能紊乱及 预防动脉粥样硬化疾病中的作用， 因肝毒性而被禁用 的曲格列酮， 在 T R IP O D 试 验 ns〕 中 显 示 出 对 NIDDM 的预防作用可能部分与该机制有关〔 1W 。 日益增多的证据表明， 在 炎 症 — IR — D M 这 一 病 理生理过程中， 脂肪细胞的内分泌调节功能障碍扮演 了 重 要 角 色 。脂 肪 细 胞 是 产 生 前 炎 症 细 胞 因 子 的 重 要 场 所 。 脂 肪 细 胞 分 泌 过 置 的 T N F -a 、 游离脂肪酸
( 1 .6 〜 2_3) 。 C R P (此 处 特 指 高 敏 C R P )， 主 要 受 循 环 中 IL -6 和 T N F -a 调 节 ， 脂 肪 细 胞 分 泌 的 I L - 6 和 T N F -a 是 刺 激
作 者 单 都
•四
L in d s a y 等 对 2 5 3 0 例 P im a 印 第 安 人 群 进 行 的
的 I R 已 为 人 熟 知 。其 所 致 I R 的 机 制 复 杂 ， 但其中心 环节可能是通过氧化应激， 产生活性氧和活性氮， 通过
N F-KB 及 其 上 游 的 激 活 剂 IKK(3 ， 打断了上述的恶性
循环， 改 善 了 胰 岛 素 的 信 号 传 导 。 其 后 .H u n d a l 等 在 2 型 DM 患者中短期（ 2 周） 应用大剂量的阿司匹林 也 显 著 改 善 了 糖 脂 代 谢 及 IR « 西 苏 格 兰 冠 心 病 预 防 研 究 (W O S C O P S ) 中 ， 对 5 974名 年 龄 在 45 到 6 4 岁 的非DM男性， 随机分为使用普伐他汀和不使用该药 组 ,在研究的5 年期间， 共 发 生 2 型 DM 1 3 9 例 n°3 。 结 果显示， 普伐他 汀 组较 对照 组D M 发病的风险降低了
流行病学研究中发现， 血 清 高 y -球 蛋 白 水 平 可 以 预 测
2 型 DM和糖耐量低减（ IG T )的 发 生 ， 但却不能预测 I G T 转 变 为 D M 。 由 于 y -球 蛋 白 水 平 是 获 得 性 免 疫 激
活的标志， 因此作者还提出免疫功能激活可能在2 型
h i大 亇 华 西 医 院 内 分 泌 科
(2 )急 性 期 反 应 蛋 白 ， 如 C 反应蛋白（ C R P ) ;( 3 ) 细 胞
因子， 如 肿 瘤 坏 死 因 子 (TN F)-c< 、 白介素（ IL )系 列 ； （ 4) 凝血因子， 如 纤 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 物 1 (P A I - 1 >、 凝血 因 子 \1 、 VB及 von W ille b ran d 因 子 （ v W F ); ( 5 ) 脂 肪 因 子， 如脂联素、 抵抗素； （ 6 )其 它 ， 如唾液酸、 血清类粘蛋 白、 淀粉样物质、 7 -球 蛋 白 、 内皮粘附分子和新近发现 的 T a in s 蛋 白 。 以 上 种 种 又 称 为 炎 症 标 志 物 。 可 见 ， 广义的炎症因子褒括了与代谢综合征有关的各种细 胞、 细胞因子和蛋白质成分， 同时也体现出免疫与脂肪 内分泌、 凝血纤溶系统的相互作用与联系。 炎 症因子与2 型 D M 密切关联的证据大多来自临 床 流 行 病 学 的 研 究 。在 美 国 “ 冠状动脉危险因素的社 区研究” （ A R IC > 中 ， 对 12 3 3 0 名 年 龄 在 4 5 〜 6 4 岁 的 非 D M 人群进行了 2 型 D M 危 险 因 素 的 研 究 ™ 。在 随 访 7 年 中 共 有 1 3 3 5 例 新 发 DM， 研究显示白细胞 计 数 最 高 四 分 位 组 对 D M 发 生 的 优 势 比 为 1. 9
肝 脏 合 成 C RP的主要细胞因子。 目前口益积累的证 据表明， C R P 是 2 型 D M 发 病 的 最 强 的 预 测 因 子 。在 美国进行的“ 心血管健康研究” 中， 对 5 888名年龄大 于 6 5 岁的老年人群进行了 3〜4 年 的 随 访 ， 以了解炎 性标志物与老年患者糖代谢异常的关系， 结果显示
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激 、 免疫系统相互作用引起胰岛素抵抗和p细胞结构与功能的障碍， 并导致 为糖尿病的发病机制和开发预防糖尿病新药提供了又一个新的研究方向。 【 关 键 词 】 糖 尿 病 ；炎 症 ；细 胞 因 子 类 ；炎 症 标 志 物
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{ C h in J E n d o c r in o l M e ta b . 2 0 0 3 .1 9 ： 251 -2 53 )
糖尿病（ D M )的 病 因 与 发 病 机 制 尚 未 完 全 阐 明 ， 近年来炎症学说备受关注， 认 为 DM 是一种自然免疫 和低度炎症性疾病。 炎症因子包括： （ 1 )免 疫 炎 症 反 应 细 胞 ， 如白细胞；
N F-KB , 而 后 者 又 促 进 T N F -a 转 录 从 而 形 成 低 度 炎 症
信号的正反馈环， 加 重 IR 。作 为 经 典 非 甾 体 类 抗 炎 药 的阿司匹林或水杨酸制剂， 通过非环氧化酶途径抑制
(F F A )、 I L -6 、 P A I-1 及 抵 抗 素 等 ， 引起肌细胞、 肝细胞
在“ 胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究” （ IR A S) 中
F e s t a 等 (:《报 道 ， P A I-1 水 平 的 升 高 独 立 于 其 它 已 知 的 D M 危 险 因 子 而 预 测 2 型 D M 的 发 生 。一 些 横 断 面 研
究 发 现 因 子 、 vW F和 纤 维 蛋 白 原 也 与 胰 岛 素 抵 抗
L in d s a y 提 出 脂 联 素 水 平 的 降 低 也 可 预 测 D M 的 发
生， 并 提 出 脂 联 素 可 能 与 炎 症 及 继 后 发 生 的 2 型 DM 有 关 。还 有 部 分 学 者 报 道 ， 血清唾液酸（ SSA ) 和血清 类粘蛋白与新发DM显著相关。 此外， 一些基础研究和大型DM 预防试验的结果 也进一步支持了 D M 的 炎 症 病 因 学 理 论 。Y uan等〔 《 用大剂量的水杨酸类制剂逆转了肥胖啮齿动物的高血 糖、 高 胰 岛 素 血 症 和 血 脂 异 常 。可 致 I R 的 前 炎 症 因 子 T N F -a . 是 核 因 子 kIK N F -k B ) 抑 制 因 子 激 酶 （ IK K ) 的 激 活 剂 .I K K 通 过 使 k B 抑 制 因 子 （ UB)磷酸化激活
N F-kB 、 P38、 M A K P J N K / S A K P . AG E /AG ER 以 及
蛋 白 激 酶 C (P K C > 系 统 的 活 化 ， 干扰细胞胰岛素信号 传导； 同时， 脂肪细胞又促进炎症因子的合成与分泌， 形 成 恶 性 循 环 。最 近 ， H iro s u m i 等 £IW强 调 JN K ( 转 录 因 子 d u n 激 酶 )在 肥 胖 者 的 IR 发生中具有中心作用。 肥 胖 者 JN K 活 性 异 常 增 加 。反 之 ， 其 异 构 体 JN K -1 缺如， 则脂肪量减少， 胰岛素敏感性亦显著增加。
(IR )的 某 些 特 征 相 关 ， 并 且 在 2 型 D M 的患者中发现
这 些 因 子 升 高 。在 A R IC 研 究 中 ， D uncan等 《 对 新 发 的 D M 人 群 进 行 研 究 后 提 出 •« 因子和其它与炎症有 关 的 止 血 因 子 与 中 年 人 特 别 是 中 年 女 性 D M 的发生 有关， 从而提出炎症介质， 以及特别在女性病人， 内皮 功能的异常在糖尿病发病中的作用。
【 Sum m ary 】 Recent evidences suggest that inflammatory factors play improtant roles in the pathogenesis and development of type 2 diabetes. The interaction of inflammatory factors with adipokines* oxidative stress and immune system causes insulin resistance and impairment of | 3 cell structure and function ， and results in type 2 diabetes. Inflammation hypothesis of diabetes will provide a new research field in the pathogenesis of diabetes and in the development of new preventive and therapeutic drugs for diabetes. 【 Key words】 Diabetes m ellitus ；Inflammation; Cytokines ；M arkers of inflammation
