当前位置：文档之家 › 超声透皮给药

超声透皮给药

  • 格式：ppt
  • 大小：921.50 KB
  • 文档页数：22

下载文档原格式

  / 22

合集下载

[超声透皮给药]报告

[超声透皮给药]报告

2021/9/8
12
低频超声透皮给药效的局限性
•超声波对皮肤有损害作用
离体皮肤在强度为2～3 W/ cm2,高频超声(1～3 MHz)辐照下能发生肉眼可见的改 变 ,组织学研究发现角质细胞的多种改变如表皮剥离、水肿和真皮上层胶原纤维 的降解 ,而单用热处理未发现这些损害,透射电子显微镜可见胞浆内细胞器和胶原 纤维的改变、皮肤表面可见孔洞。但只要不是长期的 ,这些损害是可恢复的。
2021/9/8
2
超声透皮给药的优点
•定点给药，给药速度快、起效快、作用直接、提高疗效； •提高生物利用度，减少总用量（全身药量1/5）； •无血药浓峰谷变化，血浆浓度稳定，无全身作用，避免毒副作用， 药效持久稳定； •适用范围广：化学药物、生物药物、天然药物； •能达到深部组织和内脏器官，最深能达10厘米； •无痛、无创、方便、安全、无交叉感染 •减少肝脏的降解； •不会被消化道降解（如多肽类药物中的胰岛素）
可用于关节疼痛、颈椎、腰椎、前列腺等局部病症，也可以用于手术麻醉， 胰岛素的透皮给药调节血糖，皮肤免疫等等。
2021/9/8
3
低频超声透皮给药机制
关于超声促渗的作用机制历来阐述较多 ,当低频超声（20~100KHz） 用于透皮给药时，会出现热效应、空化效应、机械效应和辐射压力等， 通过这些作用来促进皮肤渗透性的增加。通过一系列的实验已经证明， 空化作用是主要的机制。
角质层 位于表皮的表层，主要由角质细胞 （已死亡的）和细胞间脂质构成。
屏障功能：具有抗酸碱能力，能吸收短波紫 外线，反射可见光和防止体液流失，也是阻 止化学物质和微生物侵入机体的主要屏障。
5
空化效应的作用机制（主要机制）
液体介质中空化现象以稳态和瞬态两种形式存在。 稳态空化是指那些在平衡半径附近振动多次的气泡,这些气泡在振动过程中伴随着一系 列二阶现象发生 ,包括辐射力和微声流 ,后者可使振动气泡表面处存在很高的速度梯度和 黏滞应力 ,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应 ,活体组织主要是这种气泡。其 作用是 瞬态空化存在的时间非常短 ,在这个过程中 ,空化核迅速膨胀 ,随即又突然收缩以至崩溃 发生内爆 ,产生冲击波 ,使处于空化中心的细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏。

超声治疗的临床应用(药物导入篇)

超声治疗的临床应用(药物导入篇)

超声直流电药物导入沈阳市赛镝医疗器械有限公司2014-01-01 什么是超声“药物导入”（靶向给药）治疗在超声波治疗的同时利用超声作用直接将治疗药物穿过完整的皮肤进入体内而产生局部和全身疗效的治疗方法。

简而言之是超声波治疗与超声透皮给药相结合的联合治疗。

其治疗作用：1、超声波治疗；2、超声把药物经皮肤这个特殊通道进入体内产生的，区别于口服、肌注、静脉滴注等给药方法，是第三种给药途径。

超声“药物导入”（靶向给药）治疗在临床使用上的作用特点1、无肝脏首过效应，药物直达病灶部位2、药效稳定、持久3、无血药浓度峰谷现象4、无痛苦、无创伤、安全、方便5、温热理疗超声“药物导入”（靶向给药）治疗的安全性超声波是一种机械波，对人体无创、无毒、无辐射，安全无副作用。

超声“药物导入”（靶向给药）治疗的临床应用临床上主要应用于儿科（腹泻、肺炎、遗尿、厌食等）、肝病科（甲乙肝、脂肪肝等）、骨科（颈腰椎病、肩周炎、关节炎、软组织损伤、股骨头坏死、骨折后愈合等）、妇科（附件炎、盆腔炎、痛经、月经不调）、中医全科等。

超声“药物导入”（靶向给药）治疗的原理超声波可以提高生物膜、毛孔的通透性。

超声波作用前，毛孔为50μm 左右；超声波作用后毛孔扩大到110μm左右，而药物分子大小为80μm左右。

另外，通过温热效应和促渗剂（水化剂、角质层剥离剂）的应用对皮肤进行预处理，增加皮肤的通透性；通过机械效应“内按摩”产生允许生物大分子药物通过的生物孔道。

人为造成药物通过的直接通道，使药物顺利通过。

通过以上方法的协同作用促进了药物向体内的有效转运。

并结合中医经络理论，通过对相应穴位的刺激达到疏通经络、行气活血、扶正祛邪及提高人体免疫能力的功效，超声波的理疗和扩张毛孔促进药物透入的双重功效实现了“1+1＞2效应”。

超声“药物导入”（靶向给药）治疗的临床效果超声导入治疗的治疗范围，不仅取决于透入的药物和透入的部位（在这里超声导入治疗作用类似与注射器，治疗范围取决于药物），还具有温热理疗功能。

超声透皮给药

超声透皮给药

超声透皮给药似乎遇到了阻碍，然而，
1995年，动物实验证实 ,利用低频超声波能 够促进具有生物活性的大分子渗透 ,明确了 频率是超声促渗的一个主要参数，自此开 始了对低频超声促渗的研究。
研究发现低频超声(20～100 kHz) 在促进 经皮运输上更有效 ,Tachibana第1 个在无毛小鼠 身上用 48 kHz的超声波经皮导入胰岛素 5 min , 导致血糖明显下降了 80 %。Tezel等通过测定离 体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性 ,发现低频 超声(20 kHz左右)比高频超声更能提高渗透性 ,
2.空化效应
空化就是声致气泡各种形式的活性 ,在液体介质中很容易发生空化现象。 在负性期 ,气泡增大接近它们的平衡半径;在正性期 ,压力增大 ,引起气泡半径 的减小(有时候是剧烈的减少) 。一旦气泡发生内爆 ,局部温度可以升高到几千 摄氏度。气泡增减和气泡的寿命依赖于超声的参数(声压的幅度 , 环境压力 ,频 率 ,液体特性 ,液体中溶解气体的存在) 。液体介质中空化现象以稳态和瞬态两 种形式存在。稳态空化是指那些在平衡半径 Rr 附近振动多次的气泡〔平衡半 径的单位μm ,Rr与频率F ( kHz)有关 : F ×Rr =3 000 ,即频率是 1 MHz 时平衡半径 是 3μm ,频率是 20 kHz时平衡半径是 150μm〕 ,这些气泡在振动过程中伴随着 一系列二阶现象发生 ,包括辐射力和微声流 ,后者可使振动气泡表面处存在很 高的速度梯度和黏滞应力 ,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应 ,活 体组织主要是这种气泡。瞬态空化存在的时间非常短 ,在这个过程中 ,空化核 迅速膨胀 ,随即又突然收缩以至崩溃发生内爆 ,产生冲击波 ,使处于空化中心的 细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏。空化现象可能在细胞和组织存 在 ,并对细胞和组织造成一定影响。扫描电镜显示超声波(1. 1 MHz ,1. 5 W/ cm2)辐照后人皮肤角质层表面有直径1～3mm的小凹陷 ,在超声波

中药延胡索超声体外经皮给药实验分析

中药延胡索超声体外经皮给药实验分析

世界中医药 2015年11月 第10卷·787·功能超声治疗仪对小白鼠进行体外透皮实验，超声强度设置为0.1W/cm ²，频率设置为300-1400KHz，分别在5、10、15、20min 时对皮肤进行固定接触，并连续输出20min。

采用高效液相色谱法[2]对红花乳膏中的羟基红花黄色素A 的含量进行测定，并进行统计。

1.3观察指标分别记录5、10、15、20min 以及连续输出20min 时的观察组和对照组的羟基红花黄色素A 的渗透量；并观察羟基红花黄色素A 的渗透量在不同超声频率（300-1400 KHz）中的情况。

1.4数据处理以SPSS18.0软件处理数据，计量资料用（均数±标准差）表示，T 检验比较。

P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果（1）观察组不同时间段的羟基红花黄色素A 的渗透量明显高于对照组，P<0.05。

详见表1。

（2）超声频率在900 KHz 和1000 KHz 时羟基红花黄色素A 的渗透量分别为（122.5±4.8）μg/cm 和（129.6±5.2）μg/cm，明显高于其他频率时的渗透量，P<0.05。

表1.两组不同时间段羟基红花黄色素A 的渗透量比较[（ χ±S），μg/cm] 组别 5min 10min 15min 20min 连续20min 观察组 7.5±0.8* 47.6±4.5* 69.5±4.6* 90.2±7.4* 136.8±10.3 对照组 0 18.7±3.4* 33.7±5. 44.5±6.6 0注： *：与对照组比较，差异具有统计学意义，P<0.05。

3 讨论红花具有活血通经、祛淤止痛的功效，其药物制剂在临床上运用十分广泛，其中中药红花乳膏可治疗各种静脉曲张、末梢神经炎、血液循环障碍、腿脚麻木或青紫等淤血症，且经皮给药可以有效避免肝脏损伤和胃肠道破坏。

超声透皮给药研究进展

超声透皮给药研究进展
医学信息 ２ １ 年 １ 月第 ２ 卷第 １ 期 Ｍ ｄ ａＩ ｏ ａｏ． ．０ １Ｖ１２． ０ １ ０１ １ ４ １ ｅｉ １ｎ ｒ ｔｎ Ｎ ｖ２ １． ｏ ４ Ｎ ． １ ｃ ｆｍ ｉ ｏ ．
超 声透皮 给药研 究进展
谢 菡 ， 葛卫 红 ， 峰 于
（ ． 京 市 中国 药科 大 学 ， 苏 南京 １南 江 ２ ０ ０ ；． 京 大 学 附属 鼓 楼 医 院 药剂 科 ， 苏 南京 １０ ０ ２南 江 ２００ ） １０ ０
更佳 １ ６ 。
１超 声 透 皮 给 药 的 原 理
超声透皮给药虽然能够减轻 患者 的痛苦 ， 实现无创给药 ， 但是其安全性一 直是研究者关注 的问题 。 ｅ ｖ Ｌｖ 吲以无毛小 鼠为对象进行 了组织学试验 ， 将无 毛 小 鼠暴露在 治疗超 声（ＭＨ ，Ｗ／ ２之下 ， １ ｚ２ ｅ ） ｍ 结果 表明超声 未造成 组织伤害 。
空化作用分为稳态空化和瞬时空化。稳 态空 化是指空泡 的周期性膨胀和 振 动， 而瞬时空化是指空泡的膨胀和破裂。角化细胞 （ｅａ ｎｃｔ ） ｋｒ１ ｏｙ ｓ 脂质分子 ｉ ｅ 层 界面处空化气 泡（ａｉ ｔｎ ｕｂ ） Ｃｖ ａｏ ｂｌ 的振动 引起皮肤角质层 脂质双分 子层 ｃｉ ｂ ｅ 的振动， 造成角质层脂 质结构排列 的无序化 ； 在界面处空化气泡破裂产生 的冲 击波也有助于角质层脂质排列 的无序化 ； 空化气泡 的振动能使 大量 的水穿透 进人无序化的脂质区域形成水性通道 ， 药物通过这些通道 的扩散 要比正常脂 质通道快得 多， 因此 ， 超声波导人法比被动扩散渗透效率高 。 有人认 为空化作用不太可能改变角质层 的结构 ， 原因是角质层细胞 没有 足够的空 间形成 瞬间空腔 ， 细胞间通道宽度仅 ０ １ ０ ３ ｍ， ． — ． 相反汗腺的直径 ０ Ｏ 有 ５ ｍ， 故还有人认 为当汗腺管 口被软膏或胶封住 时， 汗腺管 中充满着 液体 ， 药物在超声波的作用下可通过汗腺从汗腺壁 上直接 进入毛细血管 网， 而不再 向下扩散进入 真皮层 。因此 ， 空化作用 的机制还有待于进一步研究 。

药剂学-透皮给药制剂

药剂学-透皮给药制剂
(1) 扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和 水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液 浓度大于接收液浓度 (至少10 倍以上)。
用于经皮麻醉的SonoPrep的利多卡 因在42病人的临床实验中，使用 SonoPrep的部位的麻醉时间由1小时 减少到5分钟。
（三）、物理方法
3 、 无针注射系统
利用N2超高速流体通 过对固体粒子进行加速 使药物粉末穿透角质层 释放到表皮和真皮表面， 此系统的最大特点是无 需在角质层上做功即可 将固体药物粉末通过皮 肤释放到体内。
1、二甲基亚砜 (DMSO)
(1) DMSO ? 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药
物增溶。 ? 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 (2)癸基甲基亚砜（DCMS ） ? 用量较少，对极性药物的促进能力大于
非极性药物。
2、氮酮类化合物
? 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂 性药物。
3、表面活性剂
? 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分 相互作用，改变皮肤透过性质。
三、提高透皮吸收的方法
（一）、化学方法(Chemical method) ：
1、透皮吸收促进剂 2、前体药物
（二）、药剂学方法(Pharmaceutical method) ：
1、脂质体
2、醇质体 3、传递体
（三）、 物理方法(Physical method) ：
1、离子导入 2、超声波 3、无针注射
药物包裹在脂体中。 只能使药物停留在角质层的表面，药物无法深入 透过皮肤，不可用作药物载体。
（二）、药剂学方法
2、 新型脂质体（传递体， transfersomes ）
变形能力比普通脂质体大 5个数量级 可穿过自身大小 1/5的小孔 高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤 可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤 制备脂质体材料及脂质体本身的稳定性等 仍是这项技术需要面对的问题 维生素C? 维生素C棕榈酸酯 酮洛芬? 酮洛芬异丙酯

药物超声导入疗法

药物超声导入疗法超声疗法是指应用>20KHz的超声波，通过各种方式作用人体以治疗疾病的方法。

药物超声导入疗法又称药物超声促渗透疗法，是指利用超声波从体外促进药物经皮肤或粘膜吸收的一种新型药物促渗透技术，这项技术早在20世纪40年代就开始应用于运动医学，经过近60年的研究与应用，药物超声透入技术日趋成熟，并成为传统经皮给药的一种极具潜力的替代治疗，广泛应用于外科、内科、儿科、皮肤科等各项疾病的治疗。

治疗原理超声波的治疗原理主要表现在机械效应，温热效应和理化效应三个方面。

1、机械效应机械效应的来源:一是超声波在介质中前进所产生的机械效应，称为行波场中的效应，使人体组织中各质点受到交替变化的压缩和伸张，产生的正压、负压以及巨大加速度；另一是超声波在介质中传播时由反射而产生的机械效应，称为驻波场效应，可影响人体组织压力、张力，使人体组织液中不同质量的离子产生不同运动速度，运动速度差引起离子间的摩擦。

因此机械效应可使机体组织细胞内物质运动，可引起容积变化，产生细胞浆流动，细胞质粒振荡、旋转、摩擦;可刺激细胞膜的渗透性，促进新陈代谢，加强血液循环和淋巴循环，改善组织营养。

2、温热效应超声波在人体内可产生热量，在不同超声剂量作用下产热程度不同。

剂量越大，产热越多;超声波频率越高，在肌体内穿透越浅，产热越高。

此外，在同一剂量及频率下，机体组织不同产热也不同，肌肉是脂肪产热的2倍，神经组织产热是肌肉的2倍。

3、理化效应在以上机械效应和温热效应的作用下，可继发物理和化学的反应，如弥散作用、触变作用、空化作用、聚合作用和解聚作用等，治疗中一般采用800KHz以上的频率并根据肌体不同部位控制一定的治疗剂量，就可以达到安全治疗的目的。

a.弥散作用：超声波可以提高生物膜的通透性，促进药物离子在组织细胞间的流动。

从而增强生物膜弥散过程，促进物质交换，改善组织营养。

b.触变作用：超声作用下，可使凝胶转化为溶胶状态。

对肌肉，肌腱的软化作用，以及对一些与组织缺水有关的病理改变。

低频超声透皮给药的作用机制和影响因素

低频超声透皮给药的作用机制和影响因素【摘要】低频率超声可以提高药许多药物的透皮传输，其机制有多种解释，但最被普遍认可的是超声的空化作用，多数研究人员认为超声是通过改变皮肤角质层角化细胞的排列结构来促进药物的透皮吸收。

低频超声透皮给药在离体和动物活体实验研究上得到广泛的应用，不论是小分子药物的透皮吸收还是大分子药物的透皮吸收都取得了不错的成果。

然而临床上应用低频超声介导药物进行治疗的相关报道不多。

若低频超声给药的安全性得到证实，低频超声透皮给药必将成为一种安全、快速、可控、有效、经济的新型给药方式。

【关键词】透皮给药；低频超声；作用机制；影响因素低频超声透皮给药，是指利用低频超声波来促进药物的透皮渗透。

最早关于超声透皮给药的文献报道要追溯到1954 年，Fellinger 和Sehmidt 用超声介导氢化可的松药膏治疗手指关节的多发性关节炎。

1995 年8 月美国麻省理工学院的三位科学家首次在美国《科学》杂志第11 期上报道了利用低频超声波介导成功地将胰岛索透人皮内的试验后，利用低频超声促进透皮给药的研究就成为各国科研人员关注的焦点。

Polat BE等［1］对转运蛋白质，激素，疫苗，脂质体可行性做出了相关报道。

Maruani A 等［2］报道了有关低频超声可提高各类固醇透皮运输。

Kelly S等［3］报道采用低频超声促进寡核苷酸的透皮吸收。

1低频超声给药低频超声透皮给药利用低频超声波来促进药物的透皮渗透。

主要使用频率范围为20kHz〜16MHz，其中低频超声波(20kHz〜100kHz)对药物的促渗作用要比高频超声波(1MHz〜16MHz)更加有效。

为了防止超声波对皮肤造成损伤，一般超声波的强度和频率都应保持在相对较低水平，最佳强度为0〜4 W?cm-2，最佳频率为0.5〜1.5MHz。

低频超声透皮给药可将药物分子传递到体内，适用药物的范围较广，不仅仅局限于水溶物质和电离物质，而且药物不会被电解破坏，也不存在极化问题，更无电刺激现象；与传统注射给药相比较不存在感染的危险；与口服制剂给药相比，不存在首过效应，是一种新型的给药方式。

低频超声透皮给药的研究进展与应用

低频超声透皮给药的研究进展与应用屠熙1尹芹芹2张文胜2综述黄华1审校1(四川人学电气信息学院医学信息工程系，成都610065)2(四川人学华西医院麻醉与危重急救研究室，成都610041)《生物医学工程学杂志》2008年06期摘要低频超声可以增强包括大分子药物在内的许多药物的透皮传输，其主要机制是超声的空化作用，大多数人认为是通过改变角质层角化细胞排列结构来提高皮肤渗透能力的。

低频超声透皮给药已被人们用于离体实验和动物活体实验，到日前为止，无论是小分子透皮传输还是大分子透皮传输都有很多成功的例子。

但是真正通过低频超声透皮导入药物进行治疗的临床应用报道很少，需要更进一步大量的临床试验以确定其安全性与实用价值。

一旦其安全性得以证实，合适的低频超声透皮仪研制成功，低频超声快速透皮必将成为一种安全、有效、可控、经济的新型给药方式。

关键词低频超声超声导入空化作用增透效应中图分类号R318.6;R312文献标识码A文章编号1001-5515(2008)06-1474-051引言所谓超声透皮给药，是指超声可以增强包括大分子药物在内的许多药物的透皮传输。

最早文献报道超声透皮要追溯到1954年，Fellinger和Schmidt用超声成功导入氢化可的松药膏治疗手指关节的多发性关节炎[1]。

后来一系列实验证明超声对很多药物的渗透都是有效的[2]。

虽然，20kHz-16MHz频率范围内的超声都曾被用于提高皮肤的渗透系数，但是人们发现低频超声(f<100kHz)的增透效应更好[3，4]。

自美国麻省理工学院三位科学家在1995年8月美国《科学》第11期上首次报道了利用低频超声波介导，成功地将胰岛素透入皮内的试验后，利用低频超声介导透皮给药的研究已成为热点并引起广泛重视，并且大量基础研究已证实该种方法在给药途径上的优点。

低频超声导入法不仅能用于像利多卡因[5]、肾上腺酮这样的低分子量药物的透皮注入，还能用于胰岛素[6]、γ-干扰素和红血球生成素这样的高分子量蛋白的透皮注入。

透皮给药制剂


主要包含含量测定、体外释放度检验，体外经皮 透过性测定及粘着性能检验等。
2、体内评价
主要是指生物利用度测定和体内外相关性研究
透皮给药制剂
第38页
(二)其它一些质量控制
粘性是TDDS制剂主要性质之一。
1、粘附力测定
粘附力指是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生 抵抗力。
通常采取测定剥离力方法，普通使用剥离角度为 180°。
药品释放是先溶解在水溶性聚合物中，继而向骨 架分配，扩散经过骨架到达皮肤表面。
透皮给药制剂
第19页
三、经皮吸收制剂分类
包囊储库型：
将药品制成微型胶囊后分散在胶粘剂中，涂布在 背衬膜上，加保护膜而成。亦能够将经皮吸收促 进剂制成微型胶囊，与药品一起分散在压敏胶或 聚合物骨架中，促进剂释放速率控制药品经皮吸 收速率。
透皮给药制剂
第14页
三、经皮吸收制剂分类
充填封闭型：
与复合膜型不一样是其药品储库是液体或软膏和 凝胶等半固体充填封闭于背衬膜与控释膜之间。
透皮给药制剂
第15页
三、经皮吸收制剂分类
多储库型：
该类系统能够有经皮吸收促进剂和药品两个储库， 二者之间用控释膜隔开，控释膜用于控制经皮吸 收促进剂释放速度进而控制药品经皮吸收速度。 该类系统适合用于药品与促进剂长久接触会产生 相互作用或促进剂需控制释放情况。
透皮给药制剂
第16页
三、经皮吸收制剂分类
使用者活化型：
有些药品制成经皮给药系统在存放过程中不稳定， 为克服这个问题，有些人设计了(UATS)，这种系 统含有没有渗透活性药品及活化剂，二者之间由 隔膜分隔开，无渗透活性药品在存放过程中较稳 定，应用前使用者稍施压力使隔离膜破裂，无渗 透活性药品与活化剂混合转变成具渗透活性药品。
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
超声透皮给药
超声透皮，即超生促渗，也称超声药 物透入疗法、是指利用超声波促进药物经 皮或粘膜吸收。
皮肤具有特殊的屏障功能，能够有效的限 制与外界环境的交换以及外源复合物的渗透。 然而，皮肤又是许多药物的主要给药的主要途 径。经皮给药的方式有很多优点： （1）减少肝脏的降解： （2）血浆浓度稳定； （3）不会被消化道降解（如多肽类药物中的胰 岛素）
超声促渗的作用机制
关于超声促渗的作用机制历来阐述较 多 ,对发挥主要作用的机制说法各执一词 ,目 前认为超声波可能通过热效应、机械效应、 空化效应和辐射压力来促进皮肤渗透性的 增加。
1.热效应
超声在介质中传播时均可显著的产热 ,产热过程即是机械能 在介质中转变成热能的能量转换过程。产热程度与强度呈正相 关 ,与频率呈负相关 ,即强度越大产热越大 ,Asano 等在暴露于高 频超声波(1 MHz ,1～2 W/ cm2,持续模式)的小鼠皮下放置温度探 针 ,发现强度为 1 W/ cm2时温度为 6 ℃;强度为 2 W/ cm2时温度 为 11 ℃,同时伴有皮肤的损伤;频率越高 ,穿透越浅 ,吸收越多 ,产 热越高。此外 ,探头的移动与否、偶合剂的不同形式对产热程度 均有影响。热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因 素高频超声 ( 1～3MHz) 使用冷却系统后很多分子量1 3 8～781 KD的分子(叠氮胸腺嘧啶、地高辛、氢化可的松、 D - 甘露醇、 雌二醇、水杨酸)经皮渗透率没有显著的增加 ,但热效应对低频 超声促渗的影响不大 。
药物在不同频率的超声波导入下的 促渗效果比较(体外实验)
雌二醇 皮质酮 水杨酸
超声(20 kHz)导入促渗倍数
3
80
400*
超声(1 MHz)导入促渗倍数
13
4
-
超声(2 MHz)导入促渗倍数
-
-
无明显促进作用

超声(10 MHz)导入促渗倍数
-
-
4
超声(16 MHz)导入促渗倍数
-
-
2.5
大分子物质如胰岛素和低分子量肝素 经皮渗透增加的更明显 ,超声波并没有破坏 这些药物的生物活性 ,这些经皮渗透入体内 的药物在体内显示了它们的生物活性 ,如胰 岛素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝 作用。以上研究结果表明低频超声对提高 皮肤渗透性的意义 ,目前 ,低频超声促渗技术 的研究被广泛应用于临床。
超声透皮给药似乎遇到了阻碍，然而， 1995年，动物实验证实 ,利用低频超声波能 够促进具有生物活性的大分子渗透 ,明确了 频率是超声促渗的一个主要参数，自此开 始了对低频超声促渗的研究。
研究发现低频超声(20～100 kHz) 在促进 经皮运输上更有效 ,Tachibana第1 个在无毛小鼠 身上用 48 kHz的超声波经皮导入胰岛素 5 min , 导致血糖明显下降了 80 %。Tezel等通过测定离 体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性 ,发现低频 超声(20 kHz左右)比高频超声更能提高渗透性 , 同时发现在特定的频率下强度需要高于一定的 强度(即阈强度)才能显著提高渗透性。在无毛 小鼠和人体 ,20 kHz超声波能够使葡萄糖的经皮 渗透比对照组提高 100倍。
然而，如何才能建立广泛的经皮给药， 一直是经皮给药的研究目标，但是传统的 化学促进剂不能让高分子量得物质穿透皮 肤。20世纪60年代，利用超声作为物理促 进剂的经皮给药技术——超声促渗技术，开 始广泛的运用于运动医学。
超声透皮给药的发展历史
首先被研究用于经皮给药的是高频超声 （1~3MHz），至今高频超声仍被用于治疗中，表皮 的外层角质层是药物经皮渗透的主要屏障 ,最初的 想法是用高频超声在这层皮肤上聚集超声能 ( ultrasonic energy),但疗效并不确切。临床研究发现 在运动医学中使用高频超声（频率为 1～3 MHz、强 度为 1～2 W/ cm2,治疗时间为 5～10 min ,采用持续 或脉冲模式)促渗技术治疗疼痛 ,治疗组与对照组没 有显著差异。20 世纪 80 年代 ,体外研究证明超声波 能够促进多种药物经皮吸收 ,然而 ,相反的研究结果 表明超声波对皮肤渗透性的影响轻微 ,甚至无影响。
2.空化效应
空化就是声致气泡各种形式的活性 ,在液体介质中很容易发生空化现象。 在负性期 ,气泡增大接近它们的平衡半径;在正性期 ,压力增大 ,引起气泡半径 的减小(有时候是剧烈的减少) 。一旦气泡发生内爆 ,局部温度可以升高到几千 摄氏度。气泡增减和气泡的寿命依赖于超声的参数(声压的幅度 , 环境压力 ,频 率 ,液体特性 ,液体中溶解气体的存在) 。液体介质中空化现象以稳态和瞬态两 种形式存在。稳态空化是指那些在平衡半径 Rr 附近振动多次的气泡〔平衡半 径的单位μm ,Rr与频率F ( kHz)有关 : F ×Rr =3 000 ,即频率是 1 MHz 时平衡半径 是 3μm ,频率是 20 kHz时平衡半径是 150μm〕 ,这些气泡在振动过程中伴随着 一系列二阶现象发生 ,包括辐射力和微声流 ,后者可使振动气泡表面处存在很 高的速度梯度和黏滞应力 ,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应 ,活 体组织主要是这种气泡。瞬态空化存在的时间非常短 ,在这个过程中 ,空化核 迅速膨胀 ,随即又突然收缩以至崩溃发生内爆 ,产生冲击波 ,使处于空化中心的 细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏。空化现象可能在细胞和组织存 在 ,并对细胞和组织造成一定影响。扫描电镜显示超声波(1. 1 MHz ,1. 5 W/ cm2)辐照后人皮肤角质层表面有直径1～3mm的小凹陷 ,在超声波
( 1MHz ,4. 3W/ cm2)辐照的无毛小鼠皮肤上也见到了直径5～1 5 mm溃疡形成的小凹陷 。这种“小凹陷”( pit ) 在20 kHz超声波 照射下的铝箔表面也可以见到[ 12 ]可通过测量小凹陷来测定空 化现象 ,小凹陷的数量与强度呈正相关 ,与探头到皮肤之间的距 离呈负相关。扫描电镜能显示超声辐照过的活体小鼠皮肤角质 层表面直径有 100～150μm 的损害[ 13 ],与20 kHz时稳态空化的 气泡大小相符 ,在该研究中还发现人离体皮肤毛囊基底有轻微改 变。在研究鱼皮时发现 ,细胞膜破裂、细胞间和胞质内形成空 泡 ,而皮内的温度没有明显的升高[ 14 ]。介质除去空气后 ,超声 波照射未发现这些损害 ,提示空化是主要的作用机制。然而 ,这 还不能证明人体角质层内存在空化现象。理论上人体皮肤角质 层存在空化现象 ,因为角质层溶解了氧气和氮气 ,且角质细胞间 有腔隙 ,空化现象在 5μm 直径的汗水和皮脂腺导管中都可能存 在。