促进多肽和蛋白质类药物透皮给药技术的研究进展

［１１］ＡｒｉｎｄａｍＳ，ＭｅｇａｎＥ．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｉｎｓｕｌｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．ｕｓｉｎｇｌｉｐｉｄｅｎｈａｎｃｅｄｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２００２，收稿日期：２００４－０２－１６提高蛋白质及多肽类药物肺部给药生物利用度的方法及其作用机制姜毓丽，张望刚，陈国神（浙江省医学科学院，浙江杭州３１００１３）＼摘要：目的介绍国内外提高蛋白质与多肽类药物肺部给药系统生物利用度的方法及其作用机制的最新研究进展。

方法对国内外最新发表的相关文献进行分析、整理和综合。

结果吸收促进剂、酶抑制剂及脂质体均可使蛋白质及多肽类药物的肺部吸收明显提高，甚至达到治疗所需的生物利用度。

结论蛋白质及多肽类药物的肺部给药系统具有广阔的应用前景。

关键词：蛋白质及多肽类药物；肺部给药；生物利用度中图分类号：Ｒ９６９文献标识码：Ａ文章编号：１００７－７６９３（２００５）０６－０４６８－－０３ＮｏｖｅｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓｔｈｒｏｕｇｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙＪＩＡＮＧＹｕ—ｌｉ，ＺＨＡＮＧＷａｎｇ—ｇａｎｇ，ＣＨＥＮＧｕｏ—ｓｈｅｎ（ＺｈｅｊｉａｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００１３，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥＴｏｒｅｖｉｅｗｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｃａｓ．ＭＥＴＨＯＤＳＴｏｃｏｌｌｅｃｔａｎｄａｎａｌｙｓｅｔｈｅｌａｔｅｓｔｎｅｗｌｙｐｕｂｌｉｓｈｅｄａｒｔｉｃｌｅｓ．ＲＥＳＵＬＴＳＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ，ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｍａｎｄｌｉｐｏｅｏｍｅｓｈａｖｅｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｏａｃｈｉｅｖｅｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂ／ｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓｆｒｏｍｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＰｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｆｉｖｅｒｙｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｎｌｇｓｈａｓｇｒａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓ；ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙ；ｈｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ生物技术药物（ｈｉｏｔｅｃｈｄｒｕｇｓ）是采用ＤＮＡ重组技术或其他新生物技术生产的药物…。

我国多肽类药物研究进展近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为全球药物研发的热点之一，我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。

多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，从发现至今已有超过百年的历史，作为药物应用也已超过70年。

多肽药物是介于小分子和蛋白质药物之间的一种特殊药物，具有活性强、安全性高、特异性强、成药性好等优势，在临床上普遍使用、前景广阔。

多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等。

其中胰岛素是最常见的、也是目前市场规模最大的多肽药物。

目前多肽药物以慢病治疗为主，国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的三驾马车。

与全球市场不同，我国上市的多肽药物主要集中在免疫调节、消化系统、抗肿瘤三大领域，占比将近90%左右，其中免疫调节用药占总市场的一半以上。

我国市场较好的产品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。

近年来，全球医药行业稳健发展，根据弗若斯特沙利文的预测，全球肽类药物市场预计于2025年进一步增加332亿美元至960亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为8.8%。

而我国肽类药物市场2020年仅占全球肽类药物市场的13.6%，但增长速度高于美国及欧洲市场。

预计中国的肽类药物市场将由2020年的85亿美元增至2025年的182亿美元，复合年增长率为16.3%，并进一步增至2030年的3 28亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为12.5%。

根据Cortellis数据库显示，截至目前，全球多肽药物临床试验1176项，已上市药物71个，已注册7个、预登记6个、处于临床Ⅲ期21个、临床Ⅱ期43个、临床Ⅰ期49个、临床6个、临床前139个、发现阶段61个。

多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展【摘要】微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。

本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。

【关键词】【摘要】; 微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。

本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。

【关键词】; 多肽蛋白质微粒制剂世界各国将生物技术药物研究作为一个重点，生物制药企业也日益全球化。

随着生物技术的发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现，这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是多肽、蛋白质类药物还具有分子量大，在体内外的稳定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得多肽、蛋白质类药物的临床应用大受限制。

;;;基于以上特点，多肽、蛋白质类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药，患者的依从性差。

因此，研制开发多肽、蛋白质类药物新剂型和制剂新技术，增加药物的稳定性、膜透过性，增加其半衰期，使其更好地应用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。

而将多肽、蛋白质类药物制成微粒系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，从而达到长效缓释靶向目的。

本文着重对国内外多肽、蛋白质类药物微粒制剂的最新研究进展及存在的主要问题进行介绍。

1; 微球（microspheres）制剂;;;微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。

通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。

多肽药物的合成和研究进展多肽药物是指由两个或者两个以上的氨基酸通过肽键结合形成的化合物。

这种药物具有良好的稳定性和高效性，可以针对性地调节体内的生理活动，因此在药物研发领域具有广泛的应用前景。

然而，多肽药物存在着易被酶降解、生物利用度低等问题，这些限制了它们的临床应用。

针对这些问题，学者们不断地探索新的合成方法，研究新的载体和修饰方法，以提高多肽药物的疗效和安全性。

一、多肽药物的合成方法多肽药物的合成方法主要有两种：化学合成和生物合成。

其中，化学合成是指利用化学反应方法，在实验室内将氨基酸分子通过肽键连接成为一条链的过程。

这种合成方法可以得到高纯度的产品，但其产量较低，合成过程中需要耗费大量的时间和人力物力成本。

而生物合成则是通过生物技术手段，利用生物体内的自然合成过程，由生物体内的纤维蛋白聚合酶（PPS）引导氨基酸聚合成为肽链的过程。

这种方法生产效率高，但产品的纯度有待进一步提高。

二、多肽药物的载体和修饰为了克服多肽药物易被酶降解、生物利用度低等问题，学者们开展了大量的载体和修饰研究。

载体是指将多肽药物和一种或者多种物质结合，以提高药物在体内的生物利用度和靶向效果。

目前常用的载体有脂质体、微球体和聚合物等。

此外，还有一种叫做水溶性载体的新型载体，能够有效地控制多肽药物的释放。

修饰是指在多肽药物的分子结构中引入一定程度的化学改变，以提高其疗效和生物利用度。

目前，很多学者都在研究一些小分子修饰剂，但是这些剂量往往很难控制，有些还会引起不良的副作用。

因此，目前研究的技术主要集中在底物依赖性修饰、外部范围限制修饰和蛋白质融合等方面。

这些技术能够降低药品出现副作用的风险，并提高了其生物利用度和靶向效果。

三、多肽药物的研究进展自20世纪以来，多肽药物在医学领域中得到了广泛的应用，特别是在肿瘤治疗、免疫调节和新型降糖药物等方面。

目前，多肽药物的研究主要包括三个方面：第一，对多肽药物的合成、载体和修饰进行持续性的优化和改进，以提高药物的安全性和疗效。

Journal of China Pharmaceutical University2020，51（4）：433-440学报蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展丁源1，陈新2，涂家生1*，孙春萌1（1中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心，南京210009；2国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）摘要蛋白及多肽类药物近年来越来越多地应用到疾病的预防、诊断和治疗之中，然而，蛋白及多肽类药物通常需要注射给药且缺乏长效剂型，给需要长期用药的慢性病患者带来困扰。

本文综述了通过制剂学手段对蛋白及多肽类药物进行长效化改造的策略，包括缓释注射剂、植入剂、口服制剂以及经皮给药系统，并总结其缓释机制、研究进展和优缺点，以期为此类药物的剂型改良提供研究思路及理论参考。

关键词蛋白及多肽类药物；长效化；缓控释；剂型改良；进展中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2020）04-0433-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200407引用本文丁源，陈新，涂家生，等.蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展［J］.中国药科大学学报，2020，51（4）：433–440.Cite this article as：DING Yuan，CHEN Xin，TU Jiasheng，et al.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugs［J］.J China Pharm Univ，2020，51（4）：433–440.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugsDING Yuan1,CHEN Xin2,TU Jiasheng1*,SUN Chunmeng11Center for Research,Development and Evaluation for Pharmaceutical Excipients and Generic Drugs,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,China Abstract As one of the most important biological drugs,protein and peptide drugs have been increasingly used in the prevention,diagnosis and treatment of diseases in recent years.However,most of them need to be injected and lack of long-acting formulations,which brings many troubles to patients suffering from chronic diseases.In this review,we summarized the strategies for engineering long-acting formulations for proteins and peptides via preparation means,including extended-release injection,implant,oral preparations and transdermal drug deliv⁃ery systems,and analyzed their release mechanisms,research advances,advantages and shortcomings,thereby providing potential approaches for promoting the formulation improvement of these drugs.Key words protein and peptide drugs;long-acting performance;extended-and controlled-release;formulation improvement;advancesThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81972894,No.81673364),the Chinese Pharma⁃copoeia Commission"Reform of the Review and Approval System for Drugs and Medical Devices"Project(No.ZG2017-5-03)and the National Science and Technology Major Project for Drug Innovation(No.2017ZX0910*******)蛋白及多肽类药物通常具有特定的三维结构和作用位点，从而能够在体内发挥特异性的治疗作用，与传统药物相比有更好的临床有效性和安全性。

多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展作者：陈庆华瞿…文章来源：Internet 点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。

目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。

生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。

据Parexl＇s Pharmaceutical R&D Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。

生物技术药物的基本剂型是冻干剂。

常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。

为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。

②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。

缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。

1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。

1.1埋植剂(implant)1.1.1细棒型埋植剂［4］埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。

腔内灌入药物与硅胶(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。

埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。

美国内科医生手册(PDR)上收载了商品名为Norplant?的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。

多肽、蛋白质类药物给药系统摘要随着重组DNA技术的发展．基因工程肽和蛋白质药物的大规模生产已成现实，这类药物应用于临床的数量越来越多。

与传统的化学合成约物相比，其优点受到了广泛的关注，即与体内正常生理物质十分接近，更易为机体吸收，其药理活性高、针对性强、毒性低。

但由丁多肽、蛋门质类约物(1)分子质量大、稳定性高、易被胃肠道中的的蛋白水解酶降解；(2)生物半衰期短、生物膜渗透性差、生物利用度不高、不易通过生物屏障等，故其给药系统的研究一直足约剂学领域的一个热点。

许多学者曾尝试对肽类、蛋白质类约物进衍化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、使用酶抑制刺、采用离子电渗法皮肤给药以及设计各种给药系统解决上述问题．此炎药物一般注射给药，基本剂型足注射剂和冻粉针剂，常需频繁注射，患者顺从性差，且加重了患者的身体、心理和经济负担。

近年来，脂质体、微球、纳米粒等制剂新技术发展迅述歼逐渐完善，国内外学者将其广泛应用于多肽、蛋白质炎约物给约系统(drug deiivery system，DDS)的研究中，为此炎药物的临床应用铺平了道路。

本文就多肽、蛋白质类约物的给药系统及新技术进行综述。

主要介绍注射给药系统和非注射给约系统，及其下属几个分支。

重点介绍非注射给药系统。

关键字给药系统注射非注射l 新型注射给药系统1.1 控释微球制剂为了达到多肽、蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂。

目前已经实际应用的生物可降解材料主要有淀粉、明胶、葡糖糖、清蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PIGA)、聚邻酯、聚内酯和聚酐等；其中PLGA最为常用，改变乳酸乙醇酸的比例或相对分子质量，可得到不同降解时间的微球。

PLGA 微球相对于常规注射剂具有如下优点：(1)释药周期长，避免频繁给药；(2)使用安全；(3)药理作用增强；(4)避免发生明显的不良反应；(5)生物利用度显著提高。

1.2 脉冲式给药系统普通注射剂(疫苗、类毒素)一般至少接种3次，才能确保免疫效果，血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度。

蛋白质药物的研究进展生命科学系07级生物科学（3）班魏海涛摘要：蛋白质药物是生物技术药物中重要组成部分之一。

由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成为医药产品中重要组成部分。

现就蛋白质药物研究的现状做一个综述。

关键词：蛋白质合成给药系统近年随着化学合成和生物工程技术的迅速发展，大量的多肤和蛋白质药物不断涌现[1]，目前国内外此药物已批准上市的约50多种，处于早期或临床研究的也多达700多种[2]。

所谓蛋白质经物，就是采用DNA重组技术或其他新生物技术生产的，在蛋白质水平对疾病进行诊断、预防和治疗的药物。

1蛋白药物的合成1.1化学法合成蛋白质类药物用化学法合成多肽主要依赖于固相肽自动合成仪，它是将氨基端被保护的第1个氨基酸的羧基结合到一个不溶性载体上，使之固定，然后脱掉该氨基酸的氨基端保护基，再将第2个氨基端被保护的氨基酸的羧基与固定的第1个氨基酸的游离氨基缩合形成不溶性二肽，如此反复进行，最后经化学降解和脱保护基后，从载体上脱落目的多肽。

由于产率随每个氨基酸的缩合而递降，合成多肽的长度受到一定限制，一般在30～50氨基酸残基水平。

目前，硫酯键介导的化学连接法已被成功地应用于较小蛋白质和蛋白质结构域的合成，其主要缺点是在连接位点需要特定的亲核性氨基酸残基。

随着方法学的改进与发展，现在已经能够进行连续几个肽片断的连接，促红细胞生成素（EPO）变异体的合成就是一个成功的例子[3]。

下面是用化学法合成的多肽与蛋白质。

表1化学法合成的多肽与蛋白质[4,5]1.2化学—生物法合成蛋白质类药物化学—生物法合成蛋白质主要是利用分子克隆与生物工程技术将化学合成的小片断经特定的介导途径连接于大片断上，例如蛋白质内含子介导法，该法既解决了生物法合成的蛋白质局限于编码氨基酸又能避免化学合成法受到片断大小限制。

近年来，已成功地合成了一些多肽与蛋白质。

表2化学-生物法合成的多肽与蛋白质[6]1.3利用(His)6标识辅助的蛋白类药物合成最近有报道用(His)6标识辅助蛋白质合成的方法[(His)6tag-assistedprotein synthesis][5]。

多肽药物的研究进展及应用近年来，随着生物技术和医学科学的快速发展，多肽药物在医学领域的应用越来越广泛。

多肽是由多个氨基酸残基组成的生物大分子，其结构简单、功能多样，是生命体中极为重要的一类分子。

与传统药物相比，多肽药物具有更高的靶向性和特异性，对机体的毒副作用较小，因而备受医学界的关注。

一、多肽药物的研究进展1. 高通量技术在多肽药物研究中的应用高通量技术是指通过自动装置、大样品量、高速率和增加样品测定的频率等手段，大大加快了实验时间和实验数据的获取，提高了实验效率和研究成果的性价比。

在多肽药物研究中，高通量技术已经越来越广泛地应用。

例如，利用蛋白质芯片技术、大规模质谱分析技术等，可以快速、准确地筛选出具有生物活性的多肽药物。

此外，利用高通量的抗体制备技术，可以对多肽药物的免疫原性进行分析，为多肽药物的药代动力学研究提供了帮助。

2. 空间合成技术的应用空间合成技术是指在微米尺度上精确地控制氨基酸残基的连接方式和位置，从而合成出具有特定结构和功能的多肽分子。

这种技术的应用，不仅可以加快多肽药物的研究速度，而且可以生产出更加高效的多肽药物。

目前，空间合成技术已经被广泛应用于肿瘤治疗、免疫治疗、神经疾病治疗等领域。

3. 晶体学技术的应用晶体学技术是将多肽药物分子结晶为晶体，然后通过X射线或NMR技术分析晶体的内部三维结构，以确定分子的准确结构和功能。

这种技术不仅可以为多肽药物的设计提供重要的理论基础，同时也可以为多肽药物的药代动力学研究提供数据支持。

目前，晶体学技术已经被广泛应用于多肽药物的研究领域。

二、多肽药物的应用与发展1. 肿瘤治疗肿瘤治疗是多肽药物最为重要的应用之一。

目前已经有许多多肽药物已经被应用于肿瘤治疗，例如肿瘤坏死因子(TNF)、Tumor vascular targeting peptide (TVTP)、抗HER-2神经肽等。

这些多肽药物能够通过不同的机制，抑制肿瘤生长，减小肿瘤负荷，实现肿瘤治疗。

透皮给药系统的研究现状摘要：主要介绍透皮给药系统的概念，影响因素;促进药物吸收的促进剂及促进药物吸收的物理学方法，主要有离子导入法、电致孔法、超声波法、微针法、无针注射法、激光法和红外法、加热法。

关键词：透皮给药系统、透皮吸收促进剂、离子导入法、电致孔法、超声波法、微针透皮给药系统、无针注射法。

透皮给药系统或称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems , transdermal therapeutic systems, 简称TDDS,TTS) 是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。

广义的透皮给药系统可以包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾剂等。

该类制剂为一些长期性疾病、慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。

透皮给药制剂与常用普通剂型比较具有以下特点【1】：①可产生持久、恒定和可控的血药浓度,从而减轻不良反应; ②避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度; ③减轻注射用药的痛苦; ④患者可自己用药,出现问题可及时停药,使用方便; ⑤减少给药次数和剂量。

药物渗透进皮肤的途径有毛孔及附属皮脂腺、汗孔、连续的角质层。

自1974年美国上市第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱后，国内外学者对TTS进行了大量研究,包括影响因素，透皮吸收促进剂，促进药物透皮吸收的新技术等。

1.影响药物透皮吸收的因素影响药物透皮吸收的因素有很多，主要有皮肤因素，剂型因素和药物的性质等。

皮肤是人体的天然屏障,角质层形成了透皮给药的限速屏障, 大部分体表的角质层有l5～25层扁平角质细胞,总厚度约为10 gm。

虽然有大分子通过被动扩散而透过角质层的报道, 但一般认为经透皮给药的理想药物分子量应< 400Da。

另外, 一个可行的透皮给药药物的剂量应< 20 mg/d。

因此,皮肤阻碍药物进入体内,大多数药物,即使是剂量低、疗效高的一些药物,透皮速率也难以满足治疗需要,成为研究开发TTS的最大障碍。

蛋白质与多肽类药物探讨摘要：在蛋白质、多肽类的制药和应用中，如何提高其稳定性和吸收率是一个重要的问题。

本文通过蛋白质、多肽类药物的稳定性、给药方式进行分析，对如何提高该类药物的稳定性，促进药物吸收进行了研究。

关键词：药物；制药；蛋白质；多肽引言当前蛋白质、多肽类药物在临床上被广泛的应用，蛋白质类药物如胰岛素、干扰素等，多肽类药物有多肽疫苗、抗菌肽等。

该类药物具有效果显著、副作用低的特点。

但由于该类药物多为大分子物质，因此在保持稳定性和吸收上存在着一定的困难，导致药效难以达到理想的水平。

本文从蛋白质、多肽类药物的稳定性、给药方式进行研究，对如何提高该类药物的稳定性，促进药物吸收进行了研究。

1.蛋白、多肽类的稳定性对于蛋白质、多肽类药物来说，其在稳定性上与其他小分子药物存在着一定的差异。

蛋白、多肽类药物的稳定性不仅取决于一级结构，还受到其空间构型和构象，即高级结构的影响。

该类药物一级结构的稳定性决定了其化学稳定性，主要体现在天然蛋白质、多肽类药物的氨基酸残基容易发生各种反应而被修饰变化；高级结构则决定了其物理稳定性，主要体现在当蛋白质、多肽二级结构的氢键以及三、四级结构的次级键发生变化而导致其三维构象发生改变，进而导致药物变性，使其药物效果发生改变。

通常情况下，蛋白质、多肽类药物具有一定的抵抗外界因素导致其展开变性的能力，即热力学稳定性，一般使用其展开变性后与天然结构下的吉布斯能差进行表示，能差越高表示其越稳定。

蛋白质、多肽类药物抵抗非自然条件导致的不可逆结构变化的能力则被称为动力学稳定性或长期稳定性，其主要是指蛋白质展开速度，一般以半衰期来表示，半衰期越长则表示其越稳定。

2.蛋白、多肽类药物给药系统及障碍在蛋白质、多肽类药物的使用上，给药途径的选择对于药物的吸收情况有着非常大的影响。

（1）蛋白质类药物如果口服给药则会被胃酸或其他消化酶破坏，导致其失去活性，因此口服给药通常仅适用于缤纷多肽类药物。

（2）黏膜给药通常会选择人体的鼻腔黏膜或者口腔黏膜，这些部位的血管分布较多，黏膜通透性较好，且很少受到消化液、消化酶的影响，因此药物吸收率较高，其中鼻腔黏膜是最好的黏膜给药途径。

长效蛋白及多肽药物的研究进展王韬生物学基地班随着生物技术的迅猛发展、生物制品的大面积研发和应用，以蛋白和多肽为主的生物技术药物已广泛应用于临床。

这些药物主要应用于癌症、传染性疾病、艾滋病在内等多种疾病的治疗，与同传统的化学合成药物相比，该类药物由于是通过基因工程制备的，其结构与天然来源蛋白结构相同，与体内正常生理物质十分接近，药理活性高。

但由于这种药物为异原性蛋白，在机体内具有很强的免疫原性，容易被机体免疫系统识别并清除，导致药物在血浆中半衰期缩短。

为了维持药物的疗效需要大剂量反复用药，长期的频繁注射给患者带来了不便和经济上的巨大负担。

因此临床上需要研制长效的蛋白药物，长效蛋白质和多肽药物的研究不但能解决上述现有药物所存在的给药问题，而且能推动新的蛋白质和多肽药物的应用开发，使一些由于半衰期短、副作用大而无法进入实际应用的药物获得理想的临床效果（如抗肿瘤药等），从而为人民身体健康带来福音。

本文主要对影响蛋白酶长效性的主要因素以及目前国内外关于研究长效药物的主要方法进行综述。

1.影响蛋白质和多肽药物长效性的主要因素1.1蛋白酶因素的影响当药物进入系统时，由各种酶引起的代谢，尤其是多种形式的蛋白水解酶的作用，可导致药物降解为小分子肽或者氨基酸。

这类酶广泛存在于胃、肠道、肝脏和肾脏等器官中，其分布具有细胞组织的特异性。

1.2蛋白质物理或化学上的性质变化物理变化包括聚合、沉淀；化学变化包括氨基酸残基的修饰，主要有氧化作用、还原作用、脱酰胺反应、水解反应、β消除、二硫化物交换等几种反应，并且蛋白质在构建中的稳定性和免疫原性以及导致蛋白质化学结构错误变化的环境条件也被认为是影响蛋白质代谢稳定性的主要因素。

1.3受体介导的清除较大的多肽常通过受体介导的方式来清除，有不少例子显示，受体介导的清除可能是一种主要的清除机制。

例如胰岛素，若减少与受体的亲和力就会显著提高其血浆半衰期。

受体介导清除的限速步骤是药物与细胞表面受体形成非共价物的过程。

多肽类药物研究进展多肽类药物是指由氨基酸残基按照特定的结构、顺序和连接方式形成的蛋白质片段或类似物质，具有广泛的生物活性和良好的选择性，是当前最前沿的新药研究领域。

本文将就该领域近年来的研究进展进行探讨，包括多肽类药物的研发、应用、优点、缺点及未来发展趋势等方面。

一、多肽类药物的研发现状随着现代分子生物学技术的飞速发展，多肽类药物的研发技术也日渐成熟。

首先，多肽类药物的研发借鉴了自然界中丰富的多肽资源，如毒蛇毒液、昆虫毒素、革兰氏阳性杆菌外毒素等，通过分离、纯化和改造这些多肽分子，获得了大量新型多肽类药物。

此外，创新性的技术手段也为多肽类药物的研发提供了新的途径，例如基于多肽类药物相互作用机制的计算机辅助药物设计、多肽柔性分子模拟仿真及高通量药物筛选等，为多肽类药物的快速、高效开发提供了有力支持。

二、多肽类药物的应用前景多肽类药物作为一种全新的生物制剂，具有不少优越之处，可用于治疗多种疾病并且效果显著：1.抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗感染等方面：多肽类药物能够调节免疫系统，增强人体抵抗力、抑制病原体生长和繁殖、阻止肿瘤细胞的增殖，有望成为有效治疗疾病的新药。

2.心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、骨科疾病等方面：多肽类药物还可作为创伤后的治疗药物，具有调节心跳、改变体内物质代谢过程、促进修复骨折等功能。

三、多肽类药物的优点和缺点多肽类药物相较于其他类药物有着一定的优点和缺点，主要体现在以下几个方面：1. 优点1）选择性强：多肽类药物具有相较于其他制剂更为精确的靶向作用，对人体其他组织有较小干扰引起的不良反应少。

2）结构独特，活性更高：多肽类药物因其结构独特，更容易与特定的靶标蛋白结合并发挥生物效应。

3）易调整，适宜定制：多肽类药物的分子结构简单，易于修饰，可以根据需求进行分子结构调整，定制出更为适合临床应用的治疗方案。

2. 缺点1）药效持续时间短：多肽类药物在人体内降解速度较快，药效持续时间短，需要多次给药或采用其他方式延长药效。

经皮给药促渗透化学方法研究进展经皮给药系统是目前国内外研究重点，经皮给药促渗透方法有很多种，本文主要介绍化学促渗透方法的研究新进展。

标签：经皮给药；渗透；化学方法；研究进展经皮给药系统(transdermal therapeutic systems,TTS或transdermal drug delivery，TDDS)指通过皮肤表面给药，使药物进入体循环产生全身或局部疗效。

它可避免肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，提高疗效，减少给药次数，给药方便[1]。

经皮给药系统以其独特的优势成为国内外研究的热点，随着新材料、新技术和新设备的不断发展，经皮给药促渗透方法也有了很大发展。

本文主要介绍化学促渗透方法的研究新进展。

1 TTS基质的改进实验证明，药物透皮吸收在较大程度上受赋形剂的影响，基质的改变可大大增加药物透过率。

目前应用较多的黏合基质为聚异丁烯类、聚硅氧烷类和聚丙烯酸酯类。

Kim等[2]曾研究几种黏合基质对他克林透皮的影响，发现丙烯酸酯类基质对透皮有明显促进作用。

2渗透促进剂渗透促进剂是指所有能增加药物透皮速度或增加药物透皮量的物质。

可分为亲脂性溶酶类、表面活性剂类、角质层保湿与软化剂、二组分及多组分系统等。

常用的有氮酮、亚油酸、尿素、α-吡咯烷酮、丙二醇等。

中药促渗剂有川芎提取物、冰片、樟脑、薄荷脑等。

还有新开发的促透剂N，N-二甲氨基异丙酸十二烷酯(DDAIP)和N，N-二甲氨基乙酸十二烷酯(DDAA)。

李国锋等[3]通过比较三种促渗剂氮酮（AZ）、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和单月桂酸甘油酯(GML)为透皮促进剂，以酮基布洛芬为模型药物，发现这三种促渗剂对药物经完整皮肤的促透能力为IPM> GML>AZ，对药物经剥离角质层皮肤的促透能力为GML>IPM>AZ 。

近年来，许多试验研究表明一些中药提取物及成分对药物经皮吸收具有促进作用。

多肽药物的研究发展多肽药物是指由2到100个氨基酸组成的小分子肽链药物，具有较高的选择性和活性，广泛应用于肿瘤、心血管、免疫、内分泌、神经等疾病的治疗和研究。

近年来，随着科技的不断进步和对肽药物研究的深入，多肽药物的研发和临床应用取得了显著进展。

一、合成技术的改进多肽药物的合成是多肽药物研究的关键环节之一、传统的合成方法包括固相合成和液相合成，但都存在一定的局限性。

随着固相合成技术的不断发展，如纳米颗粒固相合成和亲和层析技术的引入，使得多肽药物的合成更加高效和灵活。

此外，新型的反应介质、新的保护基和合成策略的不断涌现，也大大促进了多肽药物合成的发展。

二、生物标记技术的应用生物标记技术是通过连接或修饰具有特殊功能的分子，使其具有辨识特性，可作为成像剂、药物靶向运载体等应用。

在多肽药物的研究中，生物标记技术被广泛应用于药物的合成、疾病的诊断和治疗。

例如，利用荧光标记的多肽药物可以实现药物效果的跟踪和评估，提高临床治疗的效果和安全性。

三、靶向递送系统的开发多肽药物的靶向递送是提高其疗效和减少副作用的关键。

目前，各种新型的靶向递送系统被开发出来，如纳米载体、脂质体、聚合物纳米粒子等。

这些系统可以通过修饰或包覆多肽药物，实现其对靶向组织或细胞的选择性识别和释放。

同时，靶向递送系统还可以用于控制药物的释放和提高药物的稳定性，从而提高多肽药物的生物利用度和治疗效果。

四、新药靶点的发现随着对人类基因组和蛋白质组的深入了解，越来越多的新型药物靶点被发现和应用于多肽药物的研究和开发。

比如，在癌症治疗领域，靶向癌症细胞表面的肿瘤相关抗原的多肽药物被广泛研究和使用。

这些新药靶点的发现为多肽药物的研究和开发提供了更多的可能性和机会。

总而言之，多肽药物的研究发展取得了显著的进展，主要体现在合成技术的改进、生物标记技术的应用、靶向递送系统的开发和新药靶点的发现等方面。

随着技术的不断进步和对多肽药物研究的深入，相信多肽药物将在未来发挥更重要的作用，为疾病的治疗和人类健康做出更大的贡献。

透皮吸收促透方法的研究进展【作者：黄铭朱希强（发表于中国现代应用药学1998年第18卷第4期Vol.18 No.4 19）摘要目的：综述近年来国内外透皮吸收促透方法的研究进展情况。

方法：根据对有关资料分析、归纳、总结各种促透方法如何能发挥最佳促透效果，及应用中存在问题。

结果：各促透方法均有优缺点，适宜条件下，对某种或某类药物促透效果是十分明显的。

结论：各促透方法有广阔的研究和应用前景。

关键词化学促透剂；离子电渗；超声；前体药物；脂质体透皮吸收是通过皮肤给药以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。

它不但可以避免肝脏的首过效应，而且可以降低病人个体间及个体内差异，维持稳态血药浓度。

经皮给药可提供一种长期的给药方法，并可随时停止给药，是一种十分方便的给药方式。

药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。

近几年人们对透皮给药进行了不断研究和改进，完善了许多有效的促进药物透皮吸收的方法，现将研究进展情况概述如下。

1化学方法化学方法是指通过促吸收剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。

其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，从而促进药物在角质层扩散性，增加药物在皮肤中溶解度，使药物透皮吸收率增加。

促透剂种类较多，常用的有醇类、亚砜类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、酮类、有机盐类等。

近几年人们又发现了一些新的透皮吸收促进剂。

Turanen［1］等报道了2种新的促进剂：N，N-二甲氨基异丙酸十二烷酯(DDAIP)和N，N-二甲氨基乙酸十二烷酯(DDAA)，实验表明这2种物质均能促进5-氟尿嘧啶的吸收。

饱合的甘油单醚［2］也是一种理想的吸收促进剂，该物质是从深海鲨鱼中提取的混合物，其促透效果优于油酸和其它不饱和脂肪酸。

较新的促透剂还有d-萜二烯、2-甜没药萜醇、薄荷醇［3］等。

目前报道较多的一种促透剂是氮酮(Azone)，其促透机理为：氮酮分子直接分配介入角质层的双分子脂质层中，从而破坏其有序叠集排列，导致结构松散，流度增加，使药物分子易于转运［4］。