拉米夫定耐药性研究进展

Ｄ Ｎ Ａ转 阴率 。
类似物可通过抑制 乙型肝炎病毒 复制 ，降低 Ｈ Ｂ Ｖ—Ｄ Ｎ Ａ的作 用快速而 明显 ，口服 给药方便 ，且 药物 不 良反 应 比较 少 ，被
广泛应用于慢性 乙型肝 炎患者 的抗 病毒 治疗 中… 。但大 多数 接受核苷酸类似物治疗 的患者难 以在短 时间内实现持久应答 ， 必须接受长期 的治疗 ，这就增加 了出现抗 病毒 耐药 的风险 Ｊ 。 本研究患者在 用药后 ２ ４～４ ８周 ，拉米夫 定治 疗组 出现 １ １例 耐药 ，而恩替卡韦组未发现 耐药 病例 ，提示 恩替卡 韦较 少引 起耐药 ，临床使用较拉米夫定更安全 。
表 ２ 两组患者治疗后 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 转阴率比较 （ ｎ（ ％） ］
床 确诊 明确 ，符 合 ２ ０ ０ ５年 １ ２月 中华 医学 会肝病 学分 会 、感 染 病学分会 制定 的 《 慢性 乙型肝 炎防 治指南》 标 准 ；采 用 恩 替 卡韦或拉米夫定进行抗 病毒治疗 ，且在治疗前 １ ２个月 内未 接 受过其他抗病 毒药 物或免 疫调 节剂 治疗 ；病例 资料完 整可 靠 ；患者知 情同意 ，自愿参加 本次研究 。
界 的广泛重视 ，拉米夫 定是最 早被批 准用 于治疗慢 性 乙型肝 炎 的核苷酸类似物 。越来越 多 的循证 医学研 究表 明 ，核苷 酸
１ ． ２ ． ３ 观察指标
—
分别在 药 物治疗 后 ８周 、１ ２周 、２ ４周 和
４ ８周观察两组耐药情况 及 Ａ Ｌ Ｔ复常率 、Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ转 阴率 、Ｈ Ｂ Ｖ
临床合理用药 ２ ０ １ ３年 ９月 第 ６卷 第 ９ Ｃ期
・ ５ １・
・
用 药指 导 ・
恩 替 卡 韦 和 拉 米 夫 定 治 疗 慢 性 乙型肝 炎 的效果 与 耐 药性 研 究

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察【摘要】拉米夫定 ( lamivudine, lam) 是核苷类似物，对慢性乙型肝炎有特殊效果。

乙肝患者长期服用拉米夫定将产生耐药性，从而影响治疗效果。

本文在研究拉米夫定临床疗效的基础上，辅以特殊药物取得较好的效果。

【关键词】拉米夫定；乙型肝炎；疗效观察慢性乙型肝炎是一种世界性疾病，也是发病率最高的传染病之一。

慢性乙型肝炎在我国的发病率是非常高的，据有关资料显示，我国约有1/10的人口为hbsag携带者，其中1/3有肝受损现象。

拉米夫定能够抵制乙肝病毒dna复制，从而起到对病情的控制作用，但长期的使用过程中，病毒部分基因发生变异，耐药性大大增加，甚至出现hbv dna水平升高或肝功能恶化的现象。

因此，探索一条以拉米夫定为主疗药物的全新治疗方案，提高治疗效果非常重要。

1资料与方法1.1一般资料。

从2008至2010年选择64例符合条件的耐药型慢性乙肝患者住院和治疗。

将40例患者随机分成两组，一组为观察组，另一组为对照组。

随机分组后的人员比例为：观察组共20例，男女各10例，平均年龄为37岁；对照组共20例，男女各10例，平均年龄38岁。

以上分组较均匀，具有良好的可比性。

1.2纳入标准。

（1）病例组的治疗方案符合国家2000年修订的病毒性肝炎防治及诊断标准；（2）拉米夫定治疗6个月以上，且患者年龄在20～50岁之间；（3）血清hbv dna转阴后出现hbv dna反弹至5log10拷贝/ml以上，伴丙氨酸氨基转移酶(alt)正常后再次上升大于正常高值2倍，实验室证实ymdd变异。

1.3排除标准。

（1）本试验只针对hbv的效果研究，提前排除hdv、hav、hiv等重叠感染其他传染性疾病（2）合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等；（3）排除使用过其它干扰素、核苷类药物或免疫调节剂等；1.4应用方案。

本试验在继续服用拉米夫定100 mg，1次/d的基础上，观察组辅以阿德福韦酯10 mg，1次/d，口服；对照组则继续按照上述剂量使用拉米夫定。

拉米夫定替诺福韦过去国内对HIV暴露后预防（PEP）和暴露前预防（PrEP）的相关宣教都比较少，近2年，随着需求的增加，各种媒体关于药物预防的知识逐渐增多，专业机构也经常接到相关咨询。

最近国产拉米夫定替诺福韦（3TC+TDF）上市，为PEP药物方案提供了经济实惠的选择。

拉米夫定替诺福韦（3TC+TDF）于2019年1月15日获得CFDA认证。

生物等效性试验支持两种制剂具有生物等效性。

拉米夫定替诺福韦主要药代动力学参数均符合生物等效的判定标准。

已有研究表明，3TC+TDF+LPV/r方案在120周的随访期间能有效病毒抑制，病毒学抑制率分别达到70%（＜40 拷贝/mL）和90%（＜400 拷贝/mL）。

拉米夫定替诺福韦的优势✔ TDF和3TC为理想搭档3TCTDF联用可显著抑制病毒DNA链合成延长，抑制HIV-1反转录酶活性，有效控制病毒复制。

具有超过20年的疗效和安全性。

研究903对3TC+TDF+EFV 方案随访192周病毒学应答结果发现，每日一次TDF/3TC/EFV方案表现出持续的抗反转录病毒活性，且在HIV初治感染者中持续4年获得良好的耐受性。

✔疗效显著，不良反应少，安全性好我国一项前瞻性队列纳入300例HIV/AIDS成年患者，给予TDF+3TC+EFV初始HAART 48周，HAART 12周HIV病毒抑制率（VL＜40 拷贝/mL所占比例）为46.53%，48周时为98.58%。

48周时CD4+ T淋巴细胞≥350个/μL患者从基线42.55%上升到79.08%，说明能在短期内有效控制患者血浆中HIV病毒复制及升高外周CD4+ T淋巴细胞数量。

注：A组为高基线VL组（基线HIV VL≥105拷贝/mL），B组为低基线组（基线HIV VL＜105拷贝/mL）在对不良反应的研究中，TDF+3TC+EFV组合对初治患者48周的不良反应主要为神经系统症状、胃肠道反应、肝功能不全、皮疹、肾功能损害等，主要发生在前1个月，随后耐受不良逐渐下降。

恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙肝患者的疗效和耐受性：一项剂量范围研究Gish R.G;Hadziyannis S.J.;陈云茹【期刊名称】《世界核心医学期刊文摘：胃肠病学分册》【年(卷),期】2006(0)4【摘要】Background &Aims: Entecavir is a nucleoside analogue with potent in vitro activity against lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV). This randomized, dose-ranging, phase 2 study compared the efficacy and safety of entecavir with lamivudine in lamivudine-refractory patients. Methods: Hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and -negative patients (n = 182), viremic despite lamivudine treatment for ≥24 weeks or having documented lamivudine resistance substitutions, were switched directly to entecavir (1.0, 0.5, or 0.1 mg daily) or continued on lamivudine (100 mg daily) for up to 76 weeks. Results: At week 24, significantly more patients receiving entecavir 1.0 mg (79%) or 0.5 mg (51%) had undetectable HBV DNA levels by branched chain DNA assay compared with lamivudine (13%; P < .0001). Entecavir 1.0 mg was superior to entecavir 0.5 mg for this end point (P < .01). After 48 weeks, mean reductions in HBV DNA levels were 5.06, 4.46, and 2.85 log10 copies/mL on entecavir 1.0, 0.5, and 0.1 mg, respectively, significantly higher than 1.37 log10 copies/mL on lamivudine. Significantly higher proportions of patients achieved normalization of alanine aminotransferase levels on entecavir 1.0, 0.5, and 0.1 mg (68%,59%, and 47%, respectively) than on lamivudine (6%). One vir ologic rebound due to resistance occurred (in the 0.5 mg group). Conclusions: In HBeAg-positive and HBeAg-negative lamivudine-refractory patients, treatment with entecavir 1.0 and 0.5 mg daily was well tolerated and resulted in significa nt reductions in HBV DNA levels and normalization of alanine aminotransferase le vels. One milligram of entecavir was more effective than 0.5 mg in this populati on.【总页数】2页(P21-22)【关键词】恩替卡韦;慢性乙肝;耐药患者;核苷类似物;乙型肝炎;DNA;病毒血症;平均下降率【作者】Gish R.G;Hadziyannis S.J.;陈云茹【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R512.62【相关文献】1.阿德福韦联合拉米夫定与恩替卡韦治疗耐药性慢性乙肝疗效比较 [J], 邰立慧2.恩替卡韦联合替诺福韦与恩替卡韦联合阿德福韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎患者疗效比较 [J], 徐建明;李兵;游红勇;宿冬远;张玲;李富宇;周荣幸3.恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙肝患者研究 [J], 张玉泉4.医用臭氧联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的疗效观察 [J], 简希尧;廖晓辉;利旭辉;肖春花;陈海英5.恩替卡韦分散片联合不同剂量异甘草酸镁治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的疗效及安全性 [J], 高德群因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

表 体外交叉耐药性实验结果1
药物
拉米夫定
Lamivudine
恩曲他滨
Emtricitabine
拉米夫定耐药 株
耐药
阿德福韦耐药株
rtN236T rtA181V
有效
部分耐药
耐药
有效
部分耐药
恩替卡韦耐 药株 耐药
未知
替比夫定
Telbivudine
克拉夫定
Clevudine
耐药 耐药
有效 部分耐药
耐药 耐药
赖氨酸
K
lysine
NH2-CH2-CH2-CH2-CH2CH(NH2)-COOH
名称 丝氨酸
一.脂肪族氨基酸(4)
单字母 符号 S
全名 Serine
结构式 OH-CH2-CH(NH2)-COOH
苏氨酸 天冬酰胺
T
Threonine
N
Asparagi
-ne
CH3-CH(OH)-CH(NH2)COOH
• 1.4 rtM250V （rt蛋氨酸250缬氨酸）*（还有rtM204I/V/S）
附 • 常见氨基酸的分类【B】
（-OH羟基、-NH2氨基、-COOH羧基）
名称 甘氨酸 丙氨酸 缬氨酸
一.脂肪族氨基酸（1）
单字母 符号 G
全名
结构式
glycine
CH2-COOH
| NH3
A V
alanine Valine
因此，rtv173L和rtL180M变异经常与 YMDD变异同时发生在拉米夫定耐药 病毒株上。
• 恩曲他滨和替比夫定的分子结构与拉 米夫定十分相似。恩曲他滨和替比夫 定引起的耐药突变与拉米夫定耐药引 起的突变基本相同。

１ 资 料 与 方 法
阿德福韦治疗 ６ 月时复查 Ｈ Ｖ—Ｄ Ａ定 量及肝功 能 个 Ｂ Ｎ
指标 ， 其中 ７ 例 （２５％） ｖ Ｎ ４ ９． 咖 ＿Ｄ Ａ水平不 同程度下降 ： 下
本组慢性 乙型肝炎患者 ８ ， ０例 曾用拉米夫 降 １ｏ ｇ拷贝／ ｌ ｌ ｍ 、 拷 贝／ ｌ ３例 、 ｏ 拷 贝／ ｌ ７ ６例 ２ｌ ｇ ｏ ｍ ４ ３ｌ ｇ ｍ １ 例 、 拷 贝／ ｌ ４ｌ ｇ ｏ ｍ ８例。 随着 Ｈ Ｖ—Ｄ Ａ水平 下降 ， Ｂ Ｎ 肝功 能
维普资讯
浙江临床医学 ２０ ０７年 ５ 月第 ９卷第 ５期
表 ３ 革兰阳性球 菌对抗生素的耐药率 （ 。 ｎ ％）
・
６６ ・ ９
使细菌产生 了超广谱 一内酰胺 酶 （ ｔ） ｍＳ ￣有关 ＿ ， ５ 超广谱 Ｊ
一
内酰胺酶水解青霉素类 、 头孢菌素类 、 曲南药物 ， 氨 造成这
２柳 继 光 ， 晓 英 ， 霞 ． 尿 生 殖 道 支 原 体 检 测 及 对 ８种 抗 生 素 的 邱 宋 泌
体外抗茵活性研 究 ． 中华医院感染学杂志 ，０５ １ （ ）１７～１８ ２０ ，５ ２ ：３ ３．
志 ２０ ．４ ４ ：７ ． ０ ４ １ （）４ １
谢 中华 医院感 染 学杂 南、 呱拉西林／ 他唑 巴坦最高 ， 次为丁胺卡那 ， 其 妥布 霉素 ， 氨 ３ 志祥 ．尿路感染病 原茵 分布及 耐 药性 分布 ． ４王倩 ， 云卓 ． 褚 尿路 感染连 续三年 茵谱监测及 耐 药性分析 ． 中国现 代医学杂志，０４ １ （ ）１４ ０ ２０ ，４ ５ ：０ ～１７．
— －
ｌ ｃａ ｓ ｓ ａ ｄ ｅ ｔ ｎ ｅ －ｓ ｏ １ ｌ －ｌｃａ ｓ ｓ ｐ ｏ ｕ ｉｇ Ｋ ｅ ｓｅｌ ａ ｔｍａ ｅ ｎ ｘ ｅ ｄ ｄ— ｐ ２ ＂ ｎ Ｂ— ａ ｔｍａ ｒ ｄ ｃｎ ｌｂ ｉｌ １ ｕ ｏ ａ

ｍｃ ｐ ｅｅ ｅｃｐｕａ ｄｇｎａ ｉｉ［ ｎｉ ｃｏ ｈｍ— ｉ ｍｓｈｒ－ ｎａ ｓｌ ｅ ｔ ｃ Ｊ ｔ ｅ ｍ ｎ ￣Ａ ｔ ｒｂＣ ｅ ｍｉ ｏｈｒ２０ ，８３： ９ ５ ６ ｔｅ，０ ６ ５ （ ５ — ５ ． ）４
【５ 国侠 ， １１张 柴植人 ， 马英华 ． 胸腺肽联 合氧氟沙星治疗慢性 活动 型布鲁 氏菌病疗 效分 析 【．中国地 方病学 杂志 ， Ｊ 】
录产 物 ， 因此 ，ｃＤ Ａ库难 以被彻 底 消 除 ， 药 后 ， ｃｃ Ｎ 停 易 出现 复 发 。研究 还 发现 ， Ｖ的 复制 率 和更 新 率 ＨＢ 均 较高 ， 清 中总病 毒 载量 可 达 １１ｃｐｅ／ ， 衰 血 ０１ｏｉｓ 半 ｍｌ
２ ０ ，０（ ： 页 ． ０ １２ ３ 插 ）
ｆ 】魏绍 振 ， １ ９ 张玉月 ． 针治疗慢 性布 氏菌病关节痛 的效果 水 观察ｍ． 中国地方病防治杂志 ，９８ １（） ５ １９ ，３３： ． ４ 【Ｏ ２ 】李智 君 ， 刘金涛 ， 郭继华 ． 复方甘草 酸单胺联 合利福平 、 吡嗪酰胺治疗 布氏杆菌病 ２ ３例临床研究【． Ｊ 临床军 医杂 】
李 文鹏 李 彤 庄 辉
北 京大 学 医学部 中图分 类号 ： ５ ２６ ， ３ ８ Ｒ １． Ｒ ７ ２ １０ ８ 北京 ００ ３ 文 章编 号 ：０ ７ ８ ３ （０ ７０ — ０ ２ ０ １ ０ — １ ４２ ０ ）１ ０ ３ — ４
文献标 识码 ： Ａ
ห้องสมุดไป่ตู้
拉 米 夫 定 （ａ ｖｄｎ ，ＭＶ） 第 一 种 用 于 治 １ ｕｉｅＬ ｍｉ 是 疗 慢 性 乙 型肝炎 （ 乙肝 ） 的核 苷 （ ） 似物 ， 新 酸 类 可 明显抑 制 乙肝病 毒（ Ｖ Ｄ Ａ复制 ， 高 Ｈ ｅ ｇ血 ＨＢ ） Ｎ 提 ＢＡ 清转换 率 ，并使 患者 获得 肝脏 生物 化学 和组 织学 改 善 ， 临床上部 分 患者可 表现 为无应 答 ， 随 用药 时 但 或 间延 长 出现反 弹 ， 即对 Ｌ Ｖ产 生耐 药 。近期 研究 结 Ｍ 果表明，Ｂ Ｈ Ｖ对 Ｌ ＭＶ产 生耐 药 可 能涉 及病 毒 、 主 宿 及治疗 方 案等 多因 素的相 互 作用 ， 在 复杂 的机 制 。 存

慢 性 乙型肝 炎病 毒 （ Ｂ ） Ｈ ｖ 感染者 ， 中约 ３ ｏ 其 ｏ万是 ｏ
需要 进行抗 病 毒治 疗的慢性 进展 性肝病 患者 。以前
复发 ； 移植 后感染 Ｈ ｖ的治疗 ；３ 代偿 期 肝硬 化 肝 Ｂ （） 伴有 活 动 性 ｝Ｂ 玎ｖ复 制 者 ；４ 无 症 状 的 ｝Ｂ （） 玎ｖ携 带 者 ， 其是 肝脏组织 病理 学检 查有肝炎 证据 ， 尤 伴有 活 动性病 毒复制 ， 尔有 过 肝 功 能不 正 常 者 ；５ 失 代 偶 （） 偿期 肝硬化 。下列情 况不 适舍 拉米夫 定治疗 ：１ 自 （） 身免 疫性肝 病 ；２遗 传性肝 病 （ Ｗｉｏ 病 、 （） 如 ｌ ｎ 白血病 ｓ 等 ）（） 骨髓 抑 制 （ 红蛋 白 ＜１ Ｌ 白细胞 ＜４ ；３ 有 血 Ｏ 、 ×１ Ｌ 血 小 板 ＜８ Ｌ ， 有 明显 心 、 、 ／ 、 ０ｘ１ ／ ）或 脑 神 经 、 神性 疾病和 不 稳定 性 糖 尿病 ；４ 临 床急 性 乙 精 （）
治 疗措施 主 要 依 赖 于干 扰 素．， ａ 但干 扰 素一 效 并 ａ疗 不 理想 ， 且有一 些不 良反应 ， 一定 程度上 限制 了其应
用。新 近发 展 的核 苷类 似物可 抑制 Ｈ 复制 ， ｌ 是慢 性 乙型肝炎 治疗 的一大 突破 。 目前 已经 上市 的拉米
夫 定 （ａ ｉ ｅ３ ｃ 最具有代 表性 ， 可以显 著地 Ｌｍｎａ ，Ｔ ） 它 抑制 Ｈ ｖＤ Ａ水平 ， 轻 肝 脏 的炎 症 ， 善 临床生 Ｂ Ｎ 减 改
掺入 ｝Ｂ Ｎ 玎ｖ Ｄ Ａ并 导 致 链 延 伸 终 止。 但 ３ ｃ抑 制 Ｔ Ｈ Ｖ的确 切作用方 式 尚未完 全清楚 。 Ｂ
史者、 偶尔有过肝功能不正常者视 为观察对 象。并

2024年拉米夫定市场发展现状引言拉米夫定（Lamivudine）是一种抗病毒药物，属于核苷类逆转录酶抑制剂。

自1995年获得FDA批准上市以来，拉米夫定在治疗人体免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染方面发挥了重要作用。

本文将对拉米夫定市场的发展现状进行分析。

主要市场HIV感染市场拉米夫定作为一线治疗药物，已经成为HIV感染患者治疗方案中的关键组成部分。

根据世界卫生组织（WHO）的数据，截至2020年，全球约有3800万人感染了HIV，其中，拉米夫定被广泛使用。

以美国市场为例，拉米夫定在HIV治疗市场占据了相当大的份额，主要原因在于其疗效明确和使用安全性较高。

乙型肝炎市场拉米夫定在乙型肝炎病毒的治疗中也发挥了重要作用。

乙型肝炎是全球最常见的慢性病之一，估计全球有约2亿人感染乙型肝炎病毒。

拉米夫定作为乙型肝炎病毒逆转录酶抑制剂，具有较高的抗病毒活性，可有效抑制病毒复制，并提高肝炎患者的生活质量。

目前，拉米夫定在亚洲地区的市场需求很大，但在拓展其他地区市场方面仍有一定的发展空间。

竞争环境市场竞争拉米夫定市场竞争激烈，主要竞争对手包括日本共同制药、美国葛兰素史克和印度赛诺菲等跨国制药巨头。

这些公司通过持续的创新和市场营销策略，不断争夺市场份额。

此外，一些国内制药企业也在拉米夫定的研发与生产领域取得了一定的进展，增加了市场的竞争强度。

创新药物的崛起随着科技的进步，更多新型抗病毒药物的研发和上市，对拉米夫定市场造成了一定的冲击。

一些新药物在抗病毒活性、耐药性、安全性等方面表现出明显优势，使得患者在治疗选择上更加多样化。

拉米夫定生产企业需要加大研发投入，不断提高产品的竞争力，以在激烈的市场竞争中保持优势。

发展机遇新兴市场的增长随着全球医疗水平的提高，对治疗HIV和乙型肝炎的需求正在不断增加。

特别是发展中国家，HIV和乙型肝炎的发病率仍然较高，拉米夫定在这些市场有很大的发展潜力。

拉米夫定生产企业可以通过扩大市场推广、降低价格等策略，进一步开拓新兴市场。

维普资讯
７ ２４
浙 江中西医结合 杂志 ２ ０ ０ ２年第 鲞第 １ １
・
综 述 ・
乙型 肝 炎 病 毒 对 拉 米 夫 定 耐 药 性研 究 近 况
杨 泉海 北 京 市佑 安 医 院 北 京 １ ０ ５ ０ ０４
患 者 服 用 拉 米 夫 定 过 程 中 ， 出 现 ＨＢ 若 Ｖ—ＤＮ 反 跳 或 Ａ
成 ， 部 位 是 逆 转 录酶 的 高 度 保 守 区 域 ， 拉 米 夫 定 抗 ＨＢ 该 是 Ｖ 复 制 的结 合 点 。文 献 报 道 ， ＹＭＤＤ 变 异 形 式 有 ４种 ， — ＨＢ
Ｖｐ基 因 区第 ７ ｌ位 鸟 嘌 呤 被 胸 腺 密 啶 取 代 ， 编 码 的 第 ５ ０ ４ 其 ５
（ ＹＭＤ Ｄ— ＹＶＤ ， 致 基 序 的 空 间 构 型 发 生 改 变 ， 而 妨 Ｄ） 导 因
碍 与拉 米 夫 定 的结 合 。 另 外 ， 现 多 聚 酶 Ｂ 区 第 ５ ６位 的 亮 发 ２ 氨 酸 常 被 蛋 氨 酸 取 代 ； 见 的 变 异 第 ５ １位 的 苯 丙 氨 酸一 少 ０ 亮 氨 酸 和 第 ５ ５位 的 亮 氨 酸一 氨 酸 变 异 。 ｌ 蛋
位 蛋氨 酸变 为异亮 氨 酸（ ＹＭ Ｄ Ｄ— ＹＩ ＤＤ） 或 第 ７ ９位 腺 嘌 ； ３ 呤 被 鸟 嘌 呤 取 代 ， 编 码 的 ５ ２位 蛋 氨 酸 变 为 缬 氨 酸 所 ５
效 下 降 ， 少 人 据 此 对 拉 米 夫 定 的 效 果 产 生 疑 问 。因此 ， 拉 不 对
米 夫 定 耐 药 及 耐 药 机 制 研 究 又 成 为 另 一 热 点 。 就 研 究 近 况 现 综 述如下 。 １ 耐药 株 的 产 生 晨 服 拉 米 夫 定 ｌ ０ ／ ， ～ ４周 ＨＢ ０ ｍｇ ｄ ２ Ｖ— Ｄ ＮＡ 水 平 明 显

未 得 到 及 时 处理 ， 出现 生 化学 突 破 （ ｉ ｈ ｍｉ ｌ ｒａ ｔｒ ｕ ｈ ， 会 ｂｏ ｅ ｃ ｅｋ ｈｏ ｇ ） ｃ ａｂ
主要 是 分 析 ＨＢ ＮＡ 下 降 的 情 况 ， 包 括 阿 德 福 韦耐 药 的发 ＶＤ 未 生情 况 。 而 随 后 的 研 究 发 现 ， 米 夫定 耐 药 患 者 改 用 阿 德 福 韦 拉 单 药 治疗 后 ， 德 福 韦 耐 药 的 发 生 率 明 显 增 加 。我 们 知 道 ， 阿 对 核苷类药物初治患者 而言 ， 德福 韦耐 药的发 生时 间较 晚 ， 阿 比 例 也 较 低 。 比较 经 典 的 数 据 是 阿 德 福 韦 治 疗 １ 、 年 ２年 、 ３年 、 ４
米 夫 定 耐 药 治 疗 的新 概 念 ， 别 是 有 关 联 合 治 疗 还 是 单 药 治 疗 特
的 问 题 上 ， 变 了过 去 的 看 法 。 改
一
、
出 现 耐 药 的 动 态 变 化
德 福 韦治 疗 拉 米 夫 定 耐 药 与 联 合 应 用 拉 米 夫 定 和 阿 德 福 韦 的
年、 ５年 时 阿 德 福 韦 基 因 型 耐 药 的 发 生 率 分 别 为 ０ 、 、 ３
即 出 现转 氨 酶 的 升高 ， 可 能 导 致 肝 炎 急 性 发 作 甚 至 肝 功 能 失 并 代 偿 。 二 、 米 夫 定 耐 药 的 危 害 拉 在 已上 市 的几 种 核 苷 类 药 物 中 ， 拉米 夫 定 的 耐 药 发 生 率 最 高 ， 疗 １年 时 ， 药 发 生 率 约 为 １ ～ ３ ， 疗 时 间延 长 耐 治 耐 ４ ２ 治 药 发生 率 升 高 ， 疗 ５年 时 耐药 发生 率 达 到 ６ ～７ ％ 。 临 床 治 ０ ０ 医 生 已 普遍 认 识 到 ， 米 夫 定 耐 药 并 非 只是 引 起 ＨＢ 基 因 序 拉 Ｖ 列 的 改 变 ， 会 带 来 临 床 病 情 的 恶 化 ， 括 ＨＢ ＤＮＡ 水 平 的 还 包 Ｖ

核苷类药物抗病毒耐药分析目的分析核苷类药物抗病毒的耐药性。

方法选取2008年1月～2013年12月在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者为研究对象，所有患者均采用核苷类药物治疗，观察患者核苷类药物的耐药性。

结果在我国用于治疗慢性乙型肝炎的4种核苷类药物（NAs）中，拉米夫定（LAM）治疗1年耐药24.0%，5年耐药70.0%；阿德福韦酯（ADV）治疗5年耐药14.6%；替比夫定（LdT）治疗1年耐药11.0%，2年耐药25.0%；恩替卡韦（ETV）治疗3年耐药1.7%。

结论核苷类药物治疗慢性乙型肝炎具有耐药性，产生耐药性的因素较多。

临床应针对核苷类药物耐药的特点和差异，及时调整用药方案，提高治疗效果。

标签：核苷类药物；慢性乙型肝炎；耐药性核苷类药物（nucleoside and nucleotide analogs，NAs）主要用于慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）的治疗，目前，中国国家食品药品监督管理局已批准4类核苷类药物治疗慢性乙型肝炎[1]。

核苷类药物治疗慢性乙型肝炎患者疗效确切，但常产生耐药性。

NAs耐药不仅可导致治疗失败，还可使疾病进一步进展，引起患者发生肝功能失代偿和肝细胞癌，危及患者生命安全，加大后续治疗的难度[2]。

因此，医学界一直在致力于研究核苷类药物的耐药性的预防和管理，以提高临床治疗疗效、减少耐药性。

本文以本院收治的436例慢性乙型肝炎为研究对象，分析核苷类药物治疗抗病毒的效果及耐药性。

现报告如下。

1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2008年1月～2013年12月，在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者的临床资料，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版》[3]诊断标准，所有患者均给予核苷类药物治疗。

436例患者中，男279例，女157例；年龄28～66岁，平均年龄（35.7±1.46）岁；病程2～10年，平均病程（4.06±1.53）年；使用核苷类药物治疗时间1～7年，平均使用时间（3.14±0.28）年。

鼠的发生发展。

本研究结果:治疗后试验组在主观视觉、周边视觉、视觉适应以及立体视觉等VF 指标分数均显著高于对照组,同样在自理能力、活动能力、社交能力以及心理状况等QOL 指标分数中也高于对照组,差异均具有显著的统计学意义(P 均<0.05)。

另外,试验组治疗后日常生活视力轻度下降总比例显著高于对照组,而中、重度视力下降患者总比例显著低于对照组,且差异具有统计学意义(P 均<0.05)。

综上所述,选择复明片联合吡诺克辛滴眼液治疗糖尿病并轻度白内障患者可有效提高视功能,保障患者视力,改善生活质量,疗效满意,值得临床推广应用。

[参考文献][1]　禹倩倩,姚勇,储兆东,等.糖尿病性白内障和年龄相关性白内障晶状体蛋白质组学的差异分析[J].中华实验眼科杂志,2012,30(6):548-552[2]　高文清.降糖药联合羟苯磺酸钙胶囊治疗糖尿病性白内障疗效和安全性研究[J].中国药业,2015,24(3):7-8[3]　陈杨,王伟群.苄达赖氨酸与吡诺克辛治疗早期白内障效果比较[J].中国乡村医药,2016,23(23):24-25[4]　张超,王陆飞,董宇晨,等.糖尿病性白内障发病机制、流行病学与治疗的新进展[J].中国老年医学杂志,2012,32(5):1082-1085[5]　崔国兵.复明片治疗老年性白内障初发期的临床观察[J].中医临床研究,2014,6(34):111-111[6]　沙倩萍,裴文萱.还原型谷胱甘肽联合复明片治疗早期老年性白内障的临床观察[J].中国药房,2014(36):3417-3419[7]　邵琼华.复明片在手术治疗白内障并糖尿病视网膜病变中的效果[J].西南国防医药,2016,26(1):62-65[8]　陈向东,彭清华,颜家朝,等.复明片治疗糖尿病视网膜病变视网膜光凝术后临床观察[J].湖南中医药大学学报,2016,36(1):63-65[9]　李燕,陈风岩.吡诺克辛钠有关物质检查方法的探讨[J].河北医科大学学报,2011,3(1):262-263[10]李海霞,刘维彬,李智慧,等.吡诺克辛钠滴眼液的质量分析与标准改进[J].药学研究,2015(9):527-529[11]李超英,杨辛欣,李静,等.吡诺克辛钠滴眼液对大鼠诱导性糖尿病白内障的防治作用[J].眼科新进展,2014,34(11):1017-1029[收稿日期]　2017-03-18阿德福韦酯联合疏肝健脾汤治疗拉米夫定耐药的肝郁脾虚型慢性乙型肝炎疗效观察王　垒1,罗　英2,王志华1,袁　娜1(1.华北石油中医医院,河北任丘062552;2.华北石油总医院,河北任丘062552)摘要]　观察阿德福韦酯联合疏肝健脾汤治疗拉米夫定耐药的肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的临床疗效。

于单一 Ａ Ｖ治疗 ， Ｄ 临床上仍有较大争议 ， 本文观察 了 ６ 例慢 ５ 性耐药性 乙肝患者经 Ａ Ｖ与 Ｌ Ｍ联 合治疗 的临床疗 效 ， Ｄ Ａ 并
与 同期 接 受 单 一 Ａ Ｖ治疗 ６ 慢性 耐药 性 乙肝 患 者 的 临 床 Ｄ ｏ例
１ｍ ／ ， 次／ ， ０ ｇｄ １ ｄ疗程 １ 月。观察组给 予阿德 福韦 酯联合 ２个
推 广应 用 。
［ 键词 ］ 慢 性 乙肝 ； 药 性 ； Ｄ Ｌ Ｍ 关 耐 Ａ Ｖ；Ａ
［ 中图分类号 ］ Ｇ ４ ６４
［ 文献标识码］ Ａ
［ 文章编号 ］ １０ ． ０ （０ １０ ．１２ ２ ０２１ １２ １）９０ ３— ７ ０ 年龄 、 性别 、 肝功能及病毒指标 等方 面比较无显 著差异 ， 具有
疗 效果不佳 ， 甚至病情 恶化。对于耐药性 乙肝的治疗 ， 临床 上主张尽早 更换或加用其他抗病毒药物 ，Ｄ Ａ Ｖ是 一种单磷酸 核苷酸类似物 ， 且与 Ｌ Ｍ无交叉 耐药性 ， Ａ 是治疗耐药 性乙肝
一
２． 疗方 法 治
全部患者均给予综合性对症 治疗 ， 包括 ： 常规保肝 、 营养
６ ３／７ ４．± １ ８ ± ５ １４ ７ ５ ± ８ ３ｘ ± × ５ ８２ ７８ １． １ ８ ２ ± ４ ５ ２ ２５ ｉ １ 诬 ５ ４ ｓ
对照组 ６ ３／９ ４．± ０ ７ ± ４ １３ ８ ５ ± ６ ． ｘ ± × ０ １２ ６ １． １５ ９ ２ ± ２ ７ ３ ２ ０ ｌ ５ ８ ￣
拉 米 夫 定 治疗 ， 量 ： 德 福 韦 酯 １ｍ ／ ， 剂 阿 ０ ｇｄ １次／ Ｉ ； 米 ｄＶ服 拉 夫 定 （ 兰 素 史 克 苏 州 制 药 有 限 公 司 生 产 ） 个 月 。 疗 ２ ３指标观察 。 ．

全 部 阴 性 。结 论 乙肝 病 毒 拉 米 夫 定 耐 药 检 测 寡 核 苷 酸芯 片 可用 于 临 床 检 测 病 人 血 清 中 的野 生 型 和 拉 米 夫 定 耐 药 突 变 型 病 毒
株 ， 导临床用药 。 指 关 ｔ 词 乙 型 肝 炎 病 毒 寡 核 苷 酸 芯 片 拉米 夫定 耐药 性
ｏ ｈｉ ｙ ｔｍ ． Ｍ ｅｈ ｄ ３ ＨＢＶ ｆｔ ｃ ｐ ｓ ｓｅ ｈｅ ｔｏ ｓ ８８ ＤＮＡ ｏ ｉ ｖ ｅ ａ ｆｏ ｐ ｔｅ ｔ ｅ ｉ ｉ ａ ｉｕ ｎｅ ｔｅ ｔ ｅ ｎ ９ ｃｈ ｎｃ ｈ ｐ ｔｔｓ Ｂ ａ ｐ ｓｔ ｅ ｓ ｒ ｒ ｍ ａ ｉｎ ｓ ｒｃｅｖｎｇ ｌｍ ｖ ｄｉ ｒ ａｍ ｎｔａ ｄ ５５ ｒ ｉ ｅ ａ ｉｉ ｐ 。 ｉ ｏ ｉ ｔ ｎｔ ｏ ｅ ｉ ｉ ａ ｖ ｄ ｎ ｒ ａｍｅ ｔ ｅ ａ ｎ ｔｒｃｅｖｎｇ ｌｍｉ ｕ ｉ ｅ ｔｅ ｔ ｎ ，ａｎ ５９ ｓ ｒ ｒｍ ｄ３ ｅａｆ ｏ ＨＢＶ ＤＮＡ ｇ ｔｖ ｏ ｔｏｓｗｅ ｅ ａ ｓ ｙ ｄ ｆｒＨＢＶ ｔｔｏ ｉｉｉ ｌ ｏ ｎｅ ａ ｉｅ ｃ ｎ ｌ ｒ ｓａ ｅ ｒ ｏ ｍｕ ａｉｎｓｕｔ ｚｎｇ ｏｉ － ｌ ｇ
Ａｐ ｌ ａ ｏ ｕｄ ｏ ｇ ｅ ｉ ｓ ｐ ｉ ｔ ｎ Ｓｔ ｙ ｆ ＯＨ ｏ ｈ ｐ Ｄｅ ｔ ＨＢＶ ａ ｄ ｃｉ ￣ｃ ｉ ｎｇ ｎ Ｌａ ｉ ｕ ｌ ｕｇ ｍ ｖ ｄ ｎｅ Ｄｒ Ｒｅ ｉｔ ｎｃ ． ｓｓａ ｅ
Ｌ ｎ Ｆｅ ｉ ｎｇ， Ｚｅ ｇ Ａｉ ｎ ｎ ｐｉ ｇ， Ｙａ ｇ Ｎｉ ｇｍｉ ｎ ｎ ｎ， Ｒａ ｏ
血 清 进 行 耐 药 突 变 检 测 ， 时对 照进 行 荧 光 定 量 Ｐ Ｒ检 测 和 Ｄ Ａ序 列 测 定 ，Ｃ ｇ 法 检 测 的 准 确 度 、 用 性 进 行 考评 。结 毒 Ｄ Ａ 多 聚 酶 突 变 标 本 均 能 检测 到 突 变 ；２ 、５ 、５ ８ Ｎ ５ ８５ ２ ５ ５位 密 码 子 突 变 检 测 芯 片法 与 测序 法 的符 合 率 分 别 为

药物与临床 — —
2 年” 4 卷 ’ 7 0 ’第，第期
拉 夫 耐 状 临 调 米 定 药 况 床 查
周莲 奔
(山 东省莱州市人民医院， 山东莱州 26 4的) 1
【 摘要」目的 通过对拉米夫定耐药性的分析， 为临床更合理使用拉米夫定提供参考。方法 通过分析 8 例接受正规开放标 5 记的拉米夫定治疗病人资料。 分析其在服药后9 月、 月、 月 、 月的耐药率及各型患者治疗转归。 2 1 8 1 4 2 结果 拉米夫定用药 9 个月开始耐药， 并随着用药疗程延长， 耐药率逐渐升高， 且发现慢性重度及慢性重型肝炎耐 药后病情恶化、 死亡率较高。 结 论 拉米夫定耐药率较高， 在采用拉米夫定治疗过程中， 应严格制定治疗计划， 定期复查， 以早期发现耐药， 及时更换药物。 【 关键词〕拉米夫定;HBV 耐药性 ;
8
12
31(70. 5)
慢乙 重 肝 型 肝炎 肝硬化
合计
17(77. 3) 3(50. 0)
5(38. 5) 56(65. 9)
者， 在拉米夫定用药9 个月后应及时监测HBv一 DNA水平， 如有 升高， 提示耐药出现， 应及时换用其他核昔类抗乙肝病毒药物抑
制乙肝病毒复制， / 和加用改善肝脏代谢的药物， 或 如果发9 月 1 月 1 月 2 月 合 耐 例 (%) 2 8 4 计 药 数
4 2 6 3 1 5 8
异 15 17 19 2 9
者 脏 备 力 一 肝 免 损伤出 肝 失 代 能 肝 储 能 差， 旦 脏 疫 现， 脏 去 偿
力， 甚至出现肝细胞坏死。因此， 对慢性重度及慢性重型肝炎患
慢乙 度 肝中 慢乙 肝重度
1.2.1 耐药 判断 在治疗过程中转氨酶水平升高， 状况 血清中已经 转阴的HBv一 DNA重新出现， 甚至伴有病情的突发。

（ Ｉ ｃ ａｌ Ｄ 【 ｅｎ ｓ ｓ １ ｎ ｒ ａ ｅ ｉ ｆｂ ｏ ｉ ） ］ ｔ ｌ ） ｉ ａ ｅ ｉ ｃ ｅ ｓ ｄ ｎ ｉ ｒ ｔｃ ｕ ｎ ｉ ｅ Ｇａ ｔｏ ｎ ｆ １ ０ ｒｔ ｈ ｍａ ｌ ｒ ｖ ｓｒ ｅ
ｔ ｒ ｌｇ ｅ ｏ ｏ ｙ． １ ９ １ ０： ２１ ８ １ ９ ６． １ ８ —３ ．
过治疗而逆转 ． 还 有许 多 问题 尚未 解决 ． 侍深 入研 究 ， ： 但 有 如
纤 维 化 乃至 肝 硬 化 发 展 到 何 种 程 度 时 不 能 逆 转 ； 未 建 立 稳 定 尚
（ 稿 日期 ：０ ２０ — Ｉ 收 ２ ０ ５０ ）
苦 参 素治 疗 拉 米 夫 定 耐药 性 乙型 肝 炎 的临 床研 究
ｈ ｐ ｔｃｅ ｐｒｓ ｉｎ ｏ ＰａＩＩ （ｅｎａｅ ｉｈｉｉｏ ．ＪＣｌ ｎ ｅ ｔ １ ９ ｅ ａｉ ｘ ｅｓｏ ｆｍ ｌ ） ］ ｉ ｓ ｎ ｂｔ ｒ ｉ Ｉｖ ｓ ． ９ ８． Ｉ ｏ ｒｔ ｎ
１ ２： ３ — ４ ０ ５ ８５ ９
２ －Ｉｈ ｒＭ Ｊ Ｍａ ｒ ｅ ｒｄ ｔ ｎ ｉ ｉｅ ：Ａ ｏｅ ｉ ｉｊ ｙ ａ ｄ ｒｐ ｉ Ｍ ｔ ｕ ｔｉ ｄ ｇ ａ ａｉ ｎ ｌ ｒ ｘ ｏ ｖ ｒ ｌ ｎ ｎｕｒ ｎ ｅ ａｒ
床 研 究
ｒ ｓ） ｔｏ ｆｒ ｔ ｌ ｅ ｉ ｒ ｓｓ ｈ ｐ ｔ ｔ ｌ ｔ ｅｌａ ） ｔ ｓｓａ ｄ ｒ ｄ ｃ ｄ ｅｃｌ ｉｎ ｏ ａ ｉ ｒｆｂ ｏ ｉ ： ｅ ａ ｉ ｓ ｅｌ ｅ ｃ ｌ ｔ ｐ ｏ ｉ ｎ ｅ ｕ ｅ ｕ ｖ ｃ ａ ｘ
Ｓ ＭＡ 阳性 的活 化 ＨＳ 细 胞 和 Ｔ ＭＰ １阳性 细 胞 逐 渐 减 少 ； Ｃ １ 在 不 能 逆 转 模 型 组 停 止 造 模 后 ６ ｄ中 肝 纤 维 化 无 明 显 逆 转 ． — ０ ａ Ｓ ＭＡ 阳性 的 活 化 ＨＳ 细 胞 和 Ｔ１ 一 Ｃ ＭＰ １阳 性 细 胞 也 无 明 显 变 化 ， 而进 一 步 证 实 了活 化 Ｈ Ｃ细 胞 和 Ｔ ＭＰ １对 肝 纤 维 化 渊 从 Ｓ Ｉ 节 的 关 键 作 用 ． 示 抑 制 活 化 ＨＳ 数量 和 ＴＩ 一 达 将 是 治 提 Ｃ ＭＰ １表 疗 肝 纤 维 化 的关 键 步 骤 。 目前 虽 有 不 少 研 究 证 明 肝 纤 维 化 及 早 期 肝 硬 化 时 可 以 通