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第１２卷 第３期２０２１年５月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．３Ｍａｙ ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。
目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。
本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。
【关键词】 原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒 许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes affecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical efficacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China Corresponding author: Xu Leibo, Email: xuleibo3@DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email: liushr23@ 通信作者：许磊波，Email: xuleibo3@刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。
论著文章编号1006-8147(2021)01-0043-04基金项目国家自然科学基金（81870444）；天津市自然科学基金（19JCQNJC10300）作者简介罗宇涵（1995-），男，硕士在读，研究方向：外科学，器官移植；通信作者：蒋文涛，E-mail ：**********************.cn 。
索拉非尼治疗肝移植后肝细胞癌复发的单中心回顾性分析罗宇涵1，蒋文涛2，李俊杰2(1.天津医科大学研究生院,天津300070;2.天津市第一中心医院肝移植科,天津300192)摘要目的：通过收集分析单中心索拉非尼治疗肝移植后肝细胞癌复发人群数据,探讨索拉非尼在肝细胞癌肝移植患者中的应用。
方法：收集2011—2016年在天津市第一中心医院肝移植术后肝细胞癌复发使用索拉非尼和最佳支持治疗(BSC )的患者资料41例。
索拉非尼组27例,BSC 组14例。
比较两组的生存时间差异,并探讨索拉非尼的安全性。
结果：索拉非尼组复发后生存时间为4~48个月,中位生存时间11个月;BSC 组生存时间1~24个月,中位生存时间4个月,两组中位生存时间差异具有统计学意义(P <0.01)。
27例服药患者资料中,不良事件发生率不高,3级以上1例,该患者严重腹泻,予停药。
结论：服用索拉非尼整体生存率较BSC 高,部分患者用药后可出现轻微不良事件。
索拉非尼可以较好改善肝移植后肝细胞癌复发患者预后。
关键词索拉非尼;最佳支持治疗;肝细胞癌复发;肝移植中图分类号R735.7文献标志码ASingle center retrospective analysis of sorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantationLUO Yu-han 1,JIANG Wen-tao 2,LI Jun-jie 2(1.Graduate School ,Tianjin Medical University ,Tianjin 300070,China ;2.Department of Liver Transplantation ,Tianjin First Central Hospital ,Tianjin 300192,China)AbstractObjective:To investigate the application of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma liver transplantation by collect -ing and analyzing the single-center data of sorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation.Methods:The data of 41patients who used sorafenib and best supportive care (BSC )for hepatocellular carcinoma recurrence after livertransplantation in Tianjin First Central Hospital from 2011to 2016were collected.The patients were divided into sorafenib group (27cas -es )and BSC group (14cases ).The difference in survival time was compared and the safety of sorafenib was discussed.Results:The sur -vival time was 4-48months and the median survival time after recurrence was 11months in the sorafenib group ;the survival time was 1-24months and the median survival time after recurrence was 4months in the BSC group.There was a statistically significant difference in me -dian survival time between the two groups (P <0.01).In the data of 27patients taking medication,the incidence of adverse events (AEs )was not high.One patient with grade 3or above had severe diarrhea and was stopped medication.Conclusion:The overall survival rate of pa -tients taking sorafenib is higher than that of the BSC group,and some patients may have mild adverse events after taking the drug.Sorafenib can better improve the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation.Key wordssorafenib ;best supportive treatment ;hepatocellular carcinoma recurrence ;liver transplantation肝移植是针对终末期肝病患者的有效治疗方式,也是目前对于肝细胞癌患者最有效的治疗方法。
肿瘤复发对于肝移植术后长期生存的影响吕少诚;史宪杰;梁雨荣;纪文斌;梁斌;张雯雯;刘同友;李会星【期刊名称】《实用器官移植电子杂志》【年(卷),期】2013(000)003【摘要】目的探讨肝移植术后肿瘤复发对于移植患者术后长期生存的影响。
方法回顾性分析解放军总医院2007年1月至2009年12月101例因肝脏恶性肿瘤行肝移植术患者的临床资料，随访终点为2012年12月，并对随访过程中死亡患者的资料进行分析。
结果本院恶性肿瘤患者行肝移植术后1年生存率已达到80%左右，3年生存率已达到70%左右。
随访至2012年12月，死亡35例，其中肿瘤复发是导致患者死亡的首要因素，达到45.7%，术后出血占第二位，达到28.6%。
结论肿瘤复发已成为影响恶性肿瘤患者肝移植术后长期存活的主要因素，如何预防和减少肿瘤复发率是今后肝移植工作的重点。
%Objective To explore the impact of tumor recurrence to long term survival after liver transplantation. Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 101 cases with liver tumor after liver transplantation between January 2007 and December 2009. The end of follow-up data was December 2012,and the data of dead patients were analyzed. Results The one year survival rate after liver transplantation of malignant tumor patients was about 80%,and the three years survival rate was about 70%. Follow up to December 2012, 35 cases were dead. The first important reason to lead patients dead was tumor recurrence,and the rate was 45.7%. The next reason was hemorrhage,with the rate of 28.6%. Conclusions Tumor recurrence has already been thoughtto be the significant element impacting the long term survival of liver transplant recipients with primary malignancy. And the clinical emphasis has lied on the prevention of the tumor recurrence and decreasing its rate.【总页数】4页(P152-155)【作者】吕少诚;史宪杰;梁雨荣;纪文斌;梁斌;张雯雯;刘同友;李会星【作者单位】解放军总医院肝胆外科，北京 100853;解放军总医院肝胆外科，北京 100853;解放军总医院肝胆外科，北京 100853;解放军总医院肝胆外科，北京100853;解放军总医院肝胆外科，北京 100853;解放军总医院肝胆外科，北京100853;解放军总医院肝胆外科，北京 100853;解放军总医院肝胆外科，北京100853【正文语种】中文【相关文献】1.肝细胞肝癌行肝切除治疗对后续补救性肝移植术后肿瘤复发的影响之东西方比较[J], Quirino Lai;吴若林2.肝癌破裂出血再次肝切除术后复发患者肝移植长期生存一例 [J], 张彤;陆敏强;陈规划;易述红;傅斌生;许赤;李华;张剑;王根树;杨杨;蔡常洁3.影响肝移植术后患者长期生存的关键因素及术后健康管理策略 [J], 王乐天;蒲朝煜;陈虹4.影响肝移植术后患者长期生存的关键因素及术后健康管理策略 [J], 王乐天;蒲朝煜;陈虹;5.胸腺法新为基础的药物治疗对肝移植术后肿瘤复发及相关细胞因子的影响 [J], 索龙龙;杜国盛;周林;宋继勇;朱志东;封立魁;杨绍臻因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤手术后如何预防复发转移肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，手术治疗往往是肿瘤综合治疗中的重要一环。
然而，手术后肿瘤仍有可能复发转移，这是患者和医生都极为关注的问题。
那么，肿瘤手术后该如何预防复发转移呢？首先，定期复查是关键。
手术后的患者需要按照医生的建议，定期进行复查。
复查的项目通常包括影像学检查（如 CT、MRI 等）、血液检查（如肿瘤标志物检测）等。
通过这些检查，可以及时发现肿瘤是否有复发或转移的迹象。
一般来说，术后的前两年复查频率较高，随着时间的推移，如果病情稳定，复查的间隔可以适当延长。
但无论如何，都不能忽视复查的重要性。
其次，保持健康的生活方式至关重要。
饮食方面，要均衡营养，多摄入新鲜的蔬菜、水果、全谷物等富含维生素、矿物质和膳食纤维的食物。
减少高脂肪、高糖、高盐和加工食品的摄入。
同时，要避免过度饮酒和吸烟。
适度的运动对于身体的恢复和免疫力的提高也非常有益。
可以选择适合自己身体状况的运动方式，如散步、慢跑、瑜伽等，每周至少进行 150 分钟的中等强度有氧运动。
良好的心理状态同样不可忽视。
肿瘤患者在手术后可能会面临较大的心理压力，如焦虑、恐惧、抑郁等。
这些不良情绪会影响身体的免疫系统，增加肿瘤复发转移的风险。
因此，患者要学会调整心态，积极面对疾病。
可以通过与家人朋友交流、参加康复团体活动、进行心理辅导等方式来缓解心理压力，保持乐观的心态。
在治疗方面，要严格遵循医生的建议进行后续治疗。
对于一些肿瘤，手术后可能需要进行化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗等，以进一步杀灭残留的癌细胞，降低复发转移的风险。
患者不能因为害怕治疗的副作用而擅自中断或拒绝治疗。
增强自身免疫力也是预防肿瘤复发转移的重要措施。
充足的睡眠对于免疫力的恢复和维持非常重要，每天要保证7 8 小时的高质量睡眠。
此外，可以在医生的指导下适当补充一些营养补充剂，如维生素 D、益生菌等。
另外，要注意避免接触致癌因素。
比如，避免长期暴露在阳光下，做好防晒措施，以降低皮肤癌的风险；避免接触化学毒物、放射性物质等。
主堡墅塑壁叠壅查！！！！至！旦釜！！鲞箜！塑曼蔓璺！奠１２１１旦趔！！！！墨竺堡！』！！！垫！！！∑！！：！！！盟竺：！
等待期间射频消融（ＲＦＡ）治疗可获得最高的肿瘤
完全坏死率（１２％～５５％），而经肝动脉化疗栓塞
（ＴＡＣＥ）仅为２２％～２９％。
然而，这些治疗对移植
退出率以及移植术后复发率及移植生存时间的影响
仍不确定。
对于Ｔ２期肝癌患者，若等待供肝时间
小于６个月，使用索拉非尼的成本一效益比最佳［４］。
在降期处理方面，目前缺乏随机对照试验或大
型病例对照研究数据。
目前较多采取的治疗方法包
括ＴＡＣＥ或者ＴＡＣＥ联合无水酒精注射（ＰＥＩ）、
ＲＦＡ、肝切除等口］。
一般认为，降期治疗的效果与
肿瘤的大小及数目密切相关［６］。
它不但可使部分不
符合肝癌肝移植条件的患者符合移植条件，而且可
剔除移植术后高危转移患者，提高术后的生存率。
肝癌肝移植的总体疗效优于手术切除。
但是，
面对肝移植的特殊现状，对可以手术切除的患者先
行手术切除，在术后肝功能失代偿或肝内肿瘤复发
后再行移植的“挽救性肝移植”是可行的策略。
挽救
性肝移植与工期肝癌肝移植的疗效无明显差异，且
可节约２６％的供肝资源。
而且在移植之前获得一
份包括肿瘤大小、数目、卫星灶、有无包膜、分化程
度、有无血管浸润等信息在内的全面病理学资料，可
使挽救性肝移植的实施更具针对性，避免对那些低
分化、血管浸润等生物学特性差、恶性程度高的肝癌
患者施行肝移植。
这样既可以在一定程度上缓解供
肝的短缺，同时也保证了远期生存率口］。
四、移植术后预防性化疗
肝移植术后化疗的目的在于杀灭术前经血循环
发生转移及术中医源性播散的癌细胞，降低术后复
发转移率。
但是，移植术后预防性化疗的具体疗效
仍有争议。
Ｃｈｅｒｑｕｉ总结了６项临床试验研究，结
果表明肝移植术后预防性化疗是必要的，能明确延
长患者生存期。
然而，瑞典进行的一项前瞻性研究
则表明术前及术后应用表阿霉素化疗并不延长局限
于肝内的不能手术切除肝癌患者的肝移植术后生存
率。
仅接受肝移植且未用辅助化疗的患者预期３年
累积生存率为７０％，而辅助化疗组则为６３％，两组
之间差异无统计学意义［８］。
我们的研究凹］显示术后
全身化疗仅有助于改善超过米兰标准肝癌肝移植患者
的预后。
已证实分子靶向药物——索拉非尼对晚期肝
癌患者有效，其在肝癌肝移植术后预防肿瘤复发转移
方面的作用值得期待。
总之，尚需进行多中心、大规
模、前瞻性研究才能进一步明确辅助治疗的确切疗效。
五、免疫抑制剂的选用
；免疫抑制剂的使用可增加移植术后肿瘤复发，・５２５・
但又必须使用，关键是要找到抗排异与抗肿瘤生长之间的平衡点。
激素可促进术后肿瘤复发已经得到公认。
术后缩短激素使用时间、减少使用剂量有助于降低肝癌肝移植术后的复发率。
本所在移植术后３个月停止应用激素，取得了较好的效果［１引。
尽管目前对钙调蛋白抑制剂如环孢素Ａ、ＦＫ５０６的作用仍有争议，但多数研究表明环孢素Ａ和ＦＫ５０６可促进肿瘤生长、在肝癌肝移植术后复发转移中起着负面效应，应该尽早减少应用。
雷帕霉素作为一种具有抗肿瘤特性的新型免疫抑制剂已在肝癌肝移植患者使用。
本所以及美国ＳＲＴＲ的数据［１ｑ均表明，雷帕霉素可延缓肿瘤的复发，延长肝癌肝移植患者的生存。
进一步的随机对照研究已在本所及欧美多个国家开展［１引。
近期应用于临床的ＣＤ４阳性Ｔ细胞ＡＴＰ水平监测联合免疫抑制药物浓度测定，将有助个体化免疫抑制药物的调整，避免免疫抑制药物的过多使用，降低免疫抑制剂对肝移植后肿瘤复发转移以及感染的影响。
六、活体肝移植治疗肝癌
活体肝移植的优势在于扩大供肝的来源、缩短等待供肝的时间以及降低因肿瘤进展而导致的受者在等待期问从移植名单中的脱落率［１…。
但是，活体肝移植缩短的等待时间也使得侵袭性强、恶性程度高的肝癌患者进入移植队列。
而且，移植术后小肝供体缺血再灌注损伤及肝细胞再生引起的多种肿瘤生长细胞因子的分泌，亦促进了肿瘤的生长侵袭能力。
有研究发现相比尸体供肝，活体肝移植治疗肝癌术后有更高的复发率，而且术后长期生存以及无瘤生存率并不满意［１引。
此外，供者的安全性亦是一个令人关注的问题。
因此，活体肝移植治疗肝癌仍存在争议。
七、复发转移的治疗
肝癌肝移植术后复发转移病情进展迅速，复发后患者１年生存率只有１８％。
同时，复发患者的生活质量也会随之大幅下降。
针对不同个体采用适当治疗措施，包括手术切除复发转移灶、ＴＡＣＥ、射频消融、微波、伽玛刀和生物治疗等，可延长患者生命，提高生存质量。
部分患者可带瘤生存超过６～４８个月。
当然应避免不必要的过度治疗。
我们的研究表明，索拉非尼与雷帕霉素合用具有协同的抗肿瘤效应［１引，此结果亦被多个研究中心证实。
移植术后复发转移患者应用雷帕霉素联合索拉非尼，有望改善预后。
此临床效果亦在部分病例得到证实口引。
总之，深入研究肝癌的生物学特性和移植术后。
