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第七章 缺血再灌2013-14-2

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缺血再灌注ppt课件

缺血再灌注ppt课件
㈠ 自由基的概念与类型 ㈡ 氧自由基生成增多的机制 ㈢ 自由基的损伤作用
8
㈠ 自由基的概念与类型
概 外层轨道上含有单个不配对电子 念 的原子、原子团和分子的总称 类 1. 氧自由基： O2·－ OH · 型 2. 脂性自由基：L · LO · LOO ·
3. 其它：Cl · CH3 · NO ·
9
心肌舒缩功能↓ 心肌顿抑的发生机制
35
㈡ 心肌代谢变化（ATP↓）
㈢ 心肌超微结构的变化 线粒体损伤 Ca2+蓄积→颗粒增多 肌原纤维断裂
36
二、脑缺血-再灌注损伤的变化 ㈠ 脑能量代谢变化
乳酸堆积、cAMP↑、氧化脂质生成↑
㈡ 脑氨基酸代谢变化
兴奋性氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸) ↓ 抑制性氨基酸(GABA和丙氨酸等）↑
缺血-再灌注损伤
Ischemia-reperfusion injury
1
研究背景
治疗手段的改进
溶栓疗法
冠脉搭桥
PTCA
体外循环
器官移植
2
概 血液再灌注后缺血性 念 损伤进一步加重的现象
缺血后再灌注 不能使组织、器官功能恢复 加重组织、器官的功能障碍和
结构损伤
3
第一节 缺血-再灌注损伤的 原因及条件
(三) 脑组织学变化
脑水肿、脑细胞坏死
三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化
37
防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础
一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件 二、改善缺血组织的代谢 三、清除自由基 四、减轻钙超载 五、其它
38
后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
39
主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广 告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客 户满意！

缺血再灌注损伤宣讲培训课件

缺血再灌注损伤宣讲培训课件
④ 减少ATP生成
2、蛋白质功能抑制 3. 破坏核酸及染色体一碱基羟
化、DNA断裂，引起染色体 畸变或细胞死亡。
二、钙超载
各种原因引起的细胞内钙 含量异常增多并导致细胞结构 损伤和功能代谢障碍的现象称 为钙超载。
(一) 细胞内钙超载的机制
1、钠离子/钙离子交换异常
① 细胞内高钠离子对钠离子/钙离子 交换蛋白的直接激活
(三) 自由基的损伤作用
1、膜脂质过氧化
① 破坏膜的正常结构 不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调， 膜的液态性、流动性降低，通透性 增加，细胞外钙离子内流增加。
② 间接抑制膜蛋白功能 钙泵、钠泵及钠离子/钙离子交 换系统导致胞浆钠离子、钙离 子浓度升高，造成细胞肿胀和 钙超载。
③ 促进自由基及其它生物活性物质 生成
三、微血管损伤和白细胞 的作用
(一) 再灌注时血管内皮细胞 与白细胞激活
缺血时心肌白细胞聚集，再灌 注期，血管内皮细胞和白细胞 激活进行性增加。
(二) 血管内皮细胞与中性粒细胞
介导的缺血-再灌注损伤
1、微血管损伤
结扎狗冠状动脉造成心肌局 部缺血后,再开放结扎动脉，重新 恢复血流，部分缺血区并不能得到 充分的血流灌注，这种现象称为无 复流现象。
缺血再灌注损伤宣讲
一、缺血－再灌注损伤
缺血后再灌注,不仅不能使 组织、器官功能恢复，反而加 重组织器官功能障碍和结构损 伤。此现象称缺血－再灌注损 伤。
二、氧反常
用低氧溶液灌注组织器官 或在缺氧条件下培养细胞一定 时间后，再恢复正常氧供应， 组织及细胞的损伤不仅未能恢 复，反而更趋严重。这种现象 称为氧反常。
① 微血管血液流变学改变：中性粒 细胞粘附在血管内皮细胞上，血 小板和红细胞聚集。

病理生理学习题 缺血-再灌注损伤

病理生理学习题 缺血-再灌注损伤

第七章　缺血－再灌注损伤一、单项选择题（最佳选择题，每小题仅有一个正确答案）１畅缺血－再灌注损伤是（ ）。

Ａ畅缺血后恢复血流灌注引起的后果Ｂ畅缺血后恢复血流灌注引起的更严重的组织损伤Ｃ畅无钙后再用含钙溶液灌注引起钙超载Ｄ畅缺氧后再用富氧液灌注引起的更严重的组织损伤Ｅ畅是缺血的延续２畅缺血－再灌注损伤发生的原因主要是（ ）。

Ａ畅血管痉挛，组织缺血 Ｂ畅血管内血栓形成，阻断血流Ｃ畅器官在缺血耐受期内恢复血流Ｄ畅器官在可逆性损伤期内恢复血流Ｅ畅以上都不对３畅缺血－再灌注损伤可见于（ ）。

Ａ畅心 Ｂ畅脑 Ｃ畅肾 Ｄ畅肺 Ｅ畅各种不同组织器官４畅下列说法正确的是（ ）。

Ａ畅所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血－再灌注损伤Ｂ畅缺血时间越长越容易发生缺血－再灌注损伤Ｃ畅心、脑较其他器官易发生再灌注损伤Ｄ畅低温（２５℃）低压灌注可诱发再灌注损伤Ｅ畅高钙灌注可减轻再灌注损伤５畅下列情况中不会引起再灌注损伤的是（ ）。

Ａ畅器官移植 Ｂ畅断肢再植 Ｃ畅冠状动脉溶栓Ｄ畅动－静脉瘘 Ｅ畅心脏直视手术６畅钙反常损伤程度主要与（ ）。

Ａ畅无钙灌注的时限有关　Ｂ畅灌注液的温度有关Ｃ畅灌注液的ｐＨ有关Ｄ畅再灌注时钙浓度有关Ｅ畅再灌注时的氧分压有关７畅心肌缺血－再灌注损伤时，白细胞数目的变化规律为（ ）。

Ａ畅缺血期↓、再灌注期↑ Ｂ畅缺血期↑、再灌注期↑Ｃ畅缺血期↑、再灌注期↓Ｄ畅缺血期↓、再灌注期↓Ｅ畅缺血期正常、再灌注期↑８畅再灌注时组织内白细胞浸润增加的机制主要是（ ）。

Ａ畅组胺和激肽的作用 Ｂ畅Ｃ３ａ、Ｃ５ａ的作用Ｃ畅ＬＴＣ４的作用Ｄ畅花生四烯酸代谢产物的作用Ｅ畅趋化性炎症介质的作用９畅缺血－再灌注损伤的发生机制中最主要的、为人们公认的是（ ）。

Ａ畅无复流现象 Ｂ畅高能磷酸化物缺乏 Ｃ畅钙超载Ｄ畅氧自由基损伤 Ｅ畅白细胞作用１０畅黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶需要有（ ）。

Ａ畅镁依赖性蛋白水解酶 Ｂ畅锌依赖性蛋白水解酶 Ｃ畅钙依赖性蛋白水解酶Ｄ畅钼依赖性蛋白水解酶Ｅ畅铜依赖性蛋白水解酶１１畅黄嘌呤氧化酶存在于（ ）。

7第七章 缺血-再灌注损伤

7第七章 缺血-再灌注损伤

① 细胞膜结构破坏
-S-S-
OH HO
OH HO
CH3-SO 脂肪酸氧化
脂质脂质-脂质交联
从氧化的脂肪 酸释出的 丙二醛MDA 丙二醛MDA
② 细胞器膜结构破坏 溶酶体破裂释放溶酶体酶， 溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞 线粒体肿胀、功能障碍， 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少 肌浆网Ca ATP酶活性降低使摄取的 肌浆网Ca 2+ -ATP酶活性降低使摄取的 减少， Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷
第二节 原因和条件
1、原因 先缺血， 先缺血，后再灌 2、 影响因素 缺血、 (1) 缺血、缺氧时间 (2) 需氧程度 (3) 侧支循环 (4) 再灌注条件
第三节 发病机制
活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍
一、活性氧的作用
（一）活性氧和自由基的概念和种类 1、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 活性氧 指化学性质活泼的含氧代谢物。 指化学性质活泼的含氧代谢物。 氧自由基
ห้องสมุดไป่ตู้
心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现
缺血性损伤 发病环节 微小血管 心肌功能 心律失常 缺血、 缺血、缺氧 早期无堵塞现象 进行性下降 多缓慢发生 较少为室颤 α-阻滞剂有效 心电图 ST段抬高， ST段抬高，R波增 段抬高 高 再灌注性损伤 再灌注 微小血管堵塞、 微小血管堵塞、出现无复流现象 心肌顿抑 多突然发生 很快转化为室颤 β-阻滞剂有效 ST段不抬高， 波降低， ST段不抬高，R波降低，出现病理 段不抬高 性u波
过氧化氢( 过氧化氢(H2O2) 脂氢过氧化物 及其裂解产物 1O ) 单线态氧( 单线态氧( 2
2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含 指外层电子轨道上含 有单个不配对电子的原子、 有单个不配对电子的原子、原子团和分子 的总称。 的总称。

缺血再灌

缺血再灌

④微血管病变：再灌注可使微血管内皮细胞肿胀加重 微血管病变： 和胞浆形成突起物伸向管腔， 和胞浆形成突起物伸向管腔，这可引起血管腔狭窄甚 至闭塞，又为血小板、 至闭塞，又为血小板、白细胞聚集及纤维蛋白沉积提 供条件，从而促进血栓形成和管腔阻塞。 供条件，从而促进血栓形成和管腔阻塞。
⑤心脏节律变化：再灌注后常出现心律失常，主要表 心脏节律变化：再灌注后常出现心律失常， 现为室性心律紊乱，包括室性心动过速和心室颤动， 现为室性心律紊乱，包括室性心动过速和心室颤动， 其发生的频率及程度比缺血后心律失常更严重， 其发生的频率及程度比缺血后心律失常更严重，可导 致猝死，且很难用抗心律失常药防治。 致猝死，且很难用抗心律失常药防治。
二、心、脑、肠的缺血再灌注损伤 (一)心肌缺血再灌注损伤 心肌缺血再灌注损伤最为常见,其病理变化为： 心肌缺血再灌注损伤最为常见,其病理变化为： ①功能改变：再灌注损伤表现为心室顺应性、心肌收缩性 功能改变：再灌注损伤表现为心室顺应性、 和心输出量下降。 和心输出量下降。 代谢变化：缺血时心肌ATP CP含量迅速下降 由于ATP ATP、 含量迅速下降。 ②代谢变化：缺血时心肌ATP、CP含量迅速下降。由于ATP 降解， ADP、AMP含量升高 腺苷酸降解为核苷类， 含量升高， 降解，使ADP、AMP含量升高，腺苷酸降解为核苷类，其含 量 升 高 。 再 灌 注 受 损 细 胞 内 ATP 多 、 总 核 酸 含 量 以 及 ATP/ADP比值进一步下降 并因再灌注时血流的冲洗， 比值进一步下降， ATP/ADP 比值进一步下降 ， 并因再灌注时血流的冲洗 ， 核 苷类明显下降。 苷类明显下降。 ③结构改变：再灌注受损细胞内水、Na+、Cl-和Ca2+的含量 结构改变：再灌注受损细胞内水、Na+、 明显增加，心肌细胞急剧肿胀(暴发性水肿) 心肌挛缩加重， 明显增加，心肌细胞急剧肿胀(暴发性水肿)，心肌挛缩加重， 肌膜和肌原纤维发生断裂和节段性溶解。线粒体肿胀、 肌膜和肌原纤维发生断裂和节段性溶解。线粒体肿胀、嵴断 甚至线粒体破裂和消失，线粒体内Ca 裂，甚至线粒体破裂和消失，线粒体内Ca2+大量聚积形成致 密颗粒。 密颗粒。

缺血再灌注

缺血再灌注

注意事项：
1.冠脉穿线时进针宜浅，否则易引起传导阻滞致死。 冠脉穿线时进针宜浅， 冠脉穿线时进针宜浅 2.严格掌握缺血时间。 严格掌握缺血时间
Байду номын сангаас
（1）肌原纤维痉挛 ） （2）线粒体功能障碍 ）
Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2
ATP↓
（3）激活 2+依赖性的酶，进一步损伤生物膜 ）激活Ca 依赖性的酶， 激活蛋白酶 激活磷脂酶A 激活磷脂酶 2 黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶 生物膜磷脂降解 氧自由基增加
能促进血小板黏附、聚集及释放等反应，促进血栓形成 （4） Ca2+能促进血小板黏附、聚集及释放等反应，促进血栓形成。 ）
心肌缺血-再灌注损伤机制： 心肌缺血 再灌注损伤机制： 再灌注损伤机制 3.白细胞作用 白细胞作用
白细胞聚集的原因： 白细胞聚集的原因：
组织损伤，膜磷脂降解， 组织损伤，膜磷脂降解，产生白三烯等趋化物质 激活的白细胞，释放 激活的白细胞，释放LTB4等趋化物质 等趋化物质 白细胞聚集
白细胞聚集在再灌注损伤中的作用： 白细胞聚集在再灌注损伤中的作用：
实验步骤
1.取家兔，称重，耳缘静脉注射20%氨基甲酸乙酯（5ml/kg）麻醉，固定于 取家兔，称重，耳缘静脉注射 氨基甲酸乙酯（ 取家兔 氨基甲酸乙酯 ）麻醉， 手术台上。 手术台上。 2.颈部正中切口，作气管插管，与呼吸机相连。 颈部正中切口，作气管插管，与呼吸机相连。 颈部正中切口 调节潮气量为10ml/kg，呼吸频率为 次/分，呼/吸=2/1 调节潮气量为 ，呼吸频率为30次 分 吸 3.颈总动脉插管，将压力换能器与生物信号采集系统相连。 颈总动脉插管，将压力换能器与生物信号采集系统相连。 颈总动脉插管 4.双侧前后肢插入电极，记录心电图。 双侧前后肢插入电极，记录心电图。 双侧前后肢插入电极 5.左4肋间开胸 剪开心包，暴露心脏，以左冠状动脉主干为标志， 5.左4肋间开胸，剪开心包，暴露心脏，以左冠状动脉主干为标志，在左 肋间开胸， 前降支处用小园针穿过心肌表层，暂不结扎缝线。 前降支处用小园针穿过心肌表层，暂不结扎缝线。 6.记录正常数据，观察指标包括：心电图、血压\心室内压最大变化速度 记录正常数据，观察指标包括：心电图、血压 心室内压最大变化速度 记录正常数据 （±dp/dtmax） 7.结扎缝线，引起冠脉闭塞，观察上述各项指标变化。(心肌缺血性损伤 结扎缝线，引起冠脉闭塞，观察上述各项指标变化。 心肌缺血性损伤 心肌缺血性损伤) 结扎缝线 8. 20-45分钟后松开缝线，解除结扎，恢复血液灌注，继续观察 分钟后松开缝线， 分钟后松开缝线 解除结扎，恢复血液灌注，继续观察30-90 心肌缺血-再灌注损伤 分钟，记录上述各项指标的变化。 心肌缺血 再灌注损伤) 分钟，记录上述各项指标的变化。 (心肌缺血 再灌注损伤

病理生理学习题 缺血 再灌注损伤

第七章　缺血－再灌注损伤一、单项选择题（最佳选择题，每小题仅有一个正确答案）１畅缺血－再灌注损伤是（ ）。

Ａ畅缺血后恢复血流灌注引起的后果Ｂ畅缺血后恢复血流灌注引起的更严重的组织损伤Ｃ畅无钙后再用含钙溶液灌注引起钙超载Ｄ畅缺氧后再用富氧液灌注引起的更严重的组织损伤Ｅ畅是缺血的延续２畅缺血－再灌注损伤发生的原因主要是（ ）。

Ａ畅血管痉挛，组织缺血 Ｂ畅血管内血栓形成，阻断血流Ｃ畅器官在缺血耐受期内恢复血流Ｄ畅器官在可逆性损伤期内恢复血流Ｅ畅以上都不对３畅缺血－再灌注损伤可见于（ ）。

Ａ畅心 Ｂ畅脑 Ｃ畅肾 Ｄ畅肺 Ｅ畅各种不同组织器官４畅下列说法正确的是（ ）。

Ａ畅所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血－再灌注损伤Ｂ畅缺血时间越长越容易发生缺血－再灌注损伤Ｃ畅心、脑较其他器官易发生再灌注损伤Ｄ畅低温（２５℃）低压灌注可诱发再灌注损伤Ｅ畅高钙灌注可减轻再灌注损伤５畅下列情况中不会引起再灌注损伤的是（ ）。

Ａ畅器官移植 Ｂ畅断肢再植 Ｃ畅冠状动脉溶栓Ｄ畅动－静脉瘘 Ｅ畅心脏直视手术６畅钙反常损伤程度主要与（ ）。

Ａ畅无钙灌注的时限有关　Ｂ畅灌注液的温度有关Ｃ畅灌注液的ｐＨ有关Ｄ畅再灌注时钙浓度有关Ｅ畅再灌注时的氧分压有关７畅心肌缺血－再灌注损伤时，白细胞数目的变化规律为（ ）。

Ａ畅缺血期↓、再灌注期↑ Ｂ畅缺血期↑、再灌注期↑Ｃ畅缺血期↑、再灌注期↓Ｄ畅缺血期↓、再灌注期↓Ｅ畅缺血期正常、再灌注期↑８畅再灌注时组织内白细胞浸润增加的机制主要是（ ）。

Ａ畅组胺和激肽的作用 Ｂ畅Ｃ３ａ、Ｃ５ａ的作用Ｃ畅ＬＴＣ４的作用Ｄ畅花生四烯酸代谢产物的作用Ｅ畅趋化性炎症介质的作用９畅缺血－再灌注损伤的发生机制中最主要的、为人们公认的是（ ）。

Ａ畅无复流现象 Ｂ畅高能磷酸化物缺乏 Ｃ畅钙超载Ｄ畅氧自由基损伤 Ｅ畅白细胞作用１０畅黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶需要有（ ）。

Ａ畅镁依赖性蛋白水解酶 Ｂ畅锌依赖性蛋白水解酶 Ｃ畅钙依赖性蛋白水解酶Ｄ畅钼依赖性蛋白水解酶Ｅ畅铜依赖性蛋白水解酶１１畅黄嘌呤氧化酶存在于（ ）。

缺血-再灌注损伤医学教学课件

第七章 缺血-再灌注损伤
（Ischemia – Reperfusion injury）
病例分析
患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体 查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min， 律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电 图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分 子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶 静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤）， 立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、 室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙 肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠 状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段 78%狭窄。
1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加
2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加
黄嘌呤氧化酶(XO) 10%
Ca+2依赖性蛋白酶
黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%
3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧
白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发。
•OH OONO-
•NO O2
NADPH
n
NADPH
e
O2•-
协助维持维生 素E的活性状态
半胱氨酸 维生素C GSH
H2O2 + 2GSH GSHpx 2H2O + GSSG
（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制
1. 线粒体内单电子还原生成氧自由基增加 2. 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 3. 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 4. 儿茶酚胺的自身氧化 5. 体内清除活性氧的能力下降
无复流现象(no-reflow phenomenon )
恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血 流灌注的现象称无复流现象 .

病理生理学课件：缺血-再灌注损伤


细胞内
肌浆网 钙结合蛋白（CaBP) 线粒体
细胞内钙代谢示意图
电压依 赖性或Βιβλιοθήκη 受体依 赖性钙通道Ca2+
Ca2+ B Pr
Ca2+ SR Mt Ca2+
Ca2+泵 Na+-Ca2+载体
（一）钙超载发生的机制
Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤
Na+-Ca2+交换异常
（钙超载时进入细胞的主要途径）
黄嘌呤氧化酶增多
缺血时：
XD
ATP↓→Ca2+入胞↑ Ca2+依赖性蛋白酶 ATP→ADP→AMP→腺苷、肌X苷O
次黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶增多
缺血:
(1) ATP被消耗 次黄嘌呤堆积
XD
再灌注:
恢复供氧
O2 XO 黄嘌呤 + O·-2+ H2O2
O2 O·-2+ H2O2 +尿酸
OH ·
中性粒细胞激活
（2）促进OFR及其它生物活性物生 成
（3）改变血管正常功能 （4）线粒体膜损伤，ATP生成减少
2.蛋白质功能抑制
蛋白质-蛋白质交联
脂质-蛋白质交联
蛋白质断裂
二硫交联
-S-S-
O HH O CH3-S-
OO
O HH
O 氨基酸氧化
O
O
HH
HH
O
O
脂质-脂质交联
2.蛋白质功能抑制 自由基
蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍
（三）缺血-再灌注时OFR生成增多的机制
黄嘌呤氧化酶形成 中性粒细胞呼吸爆发 线粒体的损伤 儿茶酚胺的自身氧化

缺血再灌


单现象开始
1960年，Jennings第一次提出心肌缺血－再灌注损伤的概念
在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重
1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后 的病人发生心肌细胞反常性坏死 1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时， 粘膜损伤更严重
钙超载引起缺血－再灌注损伤的机制
１.促进氧自由基生成
２.加重酸中毒
３.破坏细胞（器）膜
４.线粒体功能障碍
５.激活多种酶的活性
损伤刺激 线粒体 肌浆Ca2+↑
肌浆网
ATP酶
ATP↓
磷脂酶
磷脂分解
蛋白酶
膜和骨架 蛋白破坏
核酶
染色体 损伤
三、白细胞的作用
局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不 到充分的灌注，称此为无复流现象。
缺血－再灌注时钙超载的机制
1 Na+/Ca2+交换异常
3Na+/Ca2+
胞内高Na+的影响 胞内高H+的影响
Na+↑
Na+/H+
蛋白激酶C（PKC）活化的影响
NE
α1受体
H+
Ca2+
PIP2
PLCβ
Gq
Na+ IP3 DAG PKC
3Na+
Ca2＋
Ca2＋
2 生物膜损伤
细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤
中性粒细胞介导的再灌注损伤 微血管内血液流变学改变 微血管损伤 再灌注 损伤 细胞损伤 微血管口径改变
微血管通透性增加
IRI的主要发病机制
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成形术（PTCA）
放臵支架
PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高
三、缺血-再灌注损伤的条件
（一）缺血的时间和程度
（二）组织器官的结构、功能和代谢特点
1、侧支循环 2、对氧的需求量 3、组织缺血前的功能状态
（三）再灌注条件
低温、低压、低pH、低钠、低钙—减轻
高钠、高钙—加重
缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响
2、血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶途径产生增加
黄嘌呤氧化酶(XO) 10%
Ca2+依赖性蛋白酶
黄嘌呤脱氢酶(XD)90%
②ATP降解 ①钙超载 激活此酶
③再灌提供大量氧
3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧
呼吸爆发
(respiratory burst ) 白细胞吞噬时伴耗 氧量显著增加的现 象。
NADPH氧化酶
· OH是体内最活跃 的氧自由基，对机 体危害最大。
Fenton反应
Fast
2、脂性自由基
为氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作 用后生成的中间代谢产物，包括脂氧自 由基（ LO· ）、脂过氧自由基（ LOO· ）。
多聚不饱 和脂肪酸 氧自由基 脂氧自由基 LO· 脂过氧自由基 LOO·
3、氮中心自由基
作用下可生成· OH，或通过均裂生
成· OH 。· OH的生成是H2O2导致氧
化应激的主要机制。 O2 + H2O2
Fe2或Cu2+
O2 + OH + OH

Fenton反应
（二）缺血-再灌注时活性氧增多的机制
线粒体产生活性氧增加 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶途径产生增加 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 儿茶酚胺的自身氧化
（1）细胞核DNA损伤 碱基修饰：活性氧与碱基发生加成反应，改变DNA结构，
影响遗传信息的正确表达。 DNA断裂：破坏核酸分子的完整性，导致遗传突变。
DNA交联：导致DNA复制、转录障碍，遗传信息表达受阻
（2）线粒体DNA损伤 导致线粒体的生长、分化和功能障
碍；活化凋亡蛋白酶，诱导细胞凋亡。
4、细胞间基质破坏
活性氧的损伤作用 钙超载 白细胞的损伤作用
一、活性氧的损伤作用
（一）活性氧的概念和种类
活性氧（reactive oxygen）： 指化学性质活泼的含氧代谢物。
氧自由基
单线态氧(1O2) 过氧化氢 (H2O2) NO
脂性过氧化物 及其裂解产物
自由基的概念及特点
自由基 (free radical)：指外层电子轨道 上含有单个不配对电子的原子、原子团 和分子的总称。
2、脂性自由基
多聚不饱和脂肪酸
H2 O
氧自由基
脂氧自由基 LO·
脂过氧自由基 LOO·
3、氮中心自由基
精氨酸
NOS NO 氧自由基 过氧亚硝酸根 ONOO-
4、其他：Cl · 、CH3 ·
1、氧自由基 (oxygen free radical)
以氧为中心的自由基称为氧自由基。 O2 包括：超氧阴离子(O2· )、羟自由基(· OH)。 98~99% 4e- + 4H+ 细胞色素氧化酶系统
化花生四烯酸代谢，增加多种生物活性物质 （如前列腺素、血栓素、白三烯等）生成， 促进缺血-再灌注损伤。
（3）细胞信号转导功能异常
去甲肾上腺素
α1受体
肌醇磷脂（PI）的脂质过氧化可以使1，4，5-三磷酸肌醇（IP3） 和二酰甘油（DG）等生成障碍，使细胞信号转导异常。
2、蛋白质失活 使蛋白质错误折叠、变性、聚合、 降解或肽链断裂，使酶、受体、离子 通道等产生功能障碍。
缺血再灌注导致白细胞活化后，iNOS表 达上调，导致NO大量生成。NO及其代谢 产物过氧亚硝酸根（OONO—）、过氧亚 硝酸（HOONO）、羟自由基（· OH）都
可导致组织损伤。
6、体内清除活性氧的能力下降
Mn-SOD CuZn-SOD
酶性抗氧化剂
超氧化物歧化酶（SOD）
过氧化氢酶（CAT）
谷胱甘肽过氧化物酶 （GSH-Px） 清除 H2O2
第七章 缺血-再灌注损伤
（Ischemia–reperfusion injury）
病理生理学教研室
张敬各
病例分析
患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。 查体：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min， 律齐。既往有高血压病史 10年，否认冠心病史。心 电图显示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、 低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用 尿激酶静脉溶栓。 10 时 40 分出现阵发性心室颤动 （室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室 性心动过速、室颤，共除颤 7 次，同时给予利多卡 因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平 稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右 冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。
包括一氧化氮（NO）和过氧亚硝酸根（ONOO –） NO是L-精氨酸在NOS催化下产生的一种气体自
由基。能与其他自由基反应生成毒性更强的自由
基：ONOO –、过氧亚硝酸（HOONO）和· OH。
NO+ O2 e +H+ ONOO
H+
HOONO
· OH+NO2
NO的作用具有双重性，由内皮型NOS合成的NO具有 保护作用，由诱导型NOS合成的NO显示毒性作用。
1、膜脂质过氧化
2、蛋白质失活 3、DNA损伤
4、细胞间基质破坏
1、膜脂质过氧化（ lipid peroxidation） 正常
生物膜的主要成分是极性脂质（磷脂、胆固醇）和 膜蛋白（酶等），是活性氧攻击的主要部位。膜磷 脂富含多价不饱和脂肪酸，易发生脂质过氧化。
正常
损伤后
（1）破坏膜的正常结构
_ • + + O NADP + H + 2 _ • NAD+ + H+ + O2
NADPH + O2
NADP + O2
NADH氧化酶
4、儿茶酚胺的自身氧化
缺血（应激） 交感-肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多
单胺氧化酶
代偿调节作用
自氧化生成
_ • O2
5、诱导型NOS（iNOS）表达增强
单核细胞和中性粒细胞中含有iNOS。
细胞膜受体失活、离子通道变构、酶 活性改变
溶酶体破裂释放溶酶体酶，引起细胞 结构破坏 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少；通 透性增强，凋亡因子溢出，诱导凋亡
肌浆网Ca 2+-ATP酶活性降低，摄取的 Ca2+减少，导致细胞内钙超载
（2）促进其他生物活性物质生成
磷脂酶C、D被激活，分解膜磷脂，催
1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3
小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。 此后发现几乎所有的器官都可能发生缺
血-再灌注损伤。
一、缺血-再灌注损伤概念
组织器官缺血后恢复血液供应不仅
不能使其功能得到恢复、损伤结构得到
修复，反而造成其功能障碍和结构破坏
进一步加重的现象，称为缺血-再灌注损
伤(ischemia-reperfusion injury)。
① 活性氧清除能力下降
② 活性氧大量产生 过多时造成组织细胞损伤
英国物理学家霍金的故事：霍金被称为“宇宙之王”，
他因患Cu,Zn-SOD基因突变导致家族性脊髓侧索硬化
症（是一种致死的神经退化性疾病，发病初期影响上 下肢的运动神经元，进而引起皮质、脑干和脊索中的
运动神经元变性、退化，最后导致进行性瘫痪和死
化学性质活泼:易和其他物质反应形成新自由
基
氧化性强 半衰期短：平均寿命仅1ms
自由基的种类(Categories of free radicals)
1、氧自由基(oxygen free radical, OFR)
- _ e-+2H+ -+H+ e e e • O2 H2 O2 O2 H2 O • OH + +H
1960年，Jennings第一次提出
心肌缺血-再灌注损伤的概念
在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反 而加重，出现超微结构不可逆性损伤（爆
发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成等）。
冠脉支架臵入前后
1967年，Bulkley 和 Hutchins发现冠脉血管再 通后的病人发生心肌细胞 反常性坏死。
质膜钙通道：①电压依赖性钙通道
②受体操纵性钙通道
细胞内钙库释放通道：内质网(ER)/肌浆网(SR)
为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
主要内容
概念与病因学
缺血-再灌注损伤的发病机制
缺血-再灌注损伤时机体的代谢 与功能变化 防治的病理生理学基础
第一节 概念与病因学
简史
认识就从这简单现象开始
1955年，Sewell结扎狗冠 状动脉后，如突然解除结 扎，恢复血流，动物室颤 而死亡。
离体大鼠心脏
室颤发生率（%）
100
80 60 40 20 0 1 3 5 10 15 （分） 20 25 30
室颤发生率（%）
在体不麻醉
100 80 60 40 20
0
1
3
5
10
15
20
25
30
（分）
第二节 缺血-再灌注损伤 的发病机制
(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)
活性氧可使透明质酸酶降解、 胶原蛋白交联，从而使细胞间基 质变得疏松、弹性降低。
活性氧的损伤作用 钙超载 白细胞的损伤作用
二、钙超载( calcium overload)
各种原因引起的细胞内钙含量 异常增多并导致细胞结构损伤和功 能代谢障碍的现象，称为钙超载 （calcium overload）。