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第七章 缺血-再灌注损伤

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缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤

（三）OFR的损伤作用 OFR的损伤作用
生物膜脂质过氧化（ 1、生物膜脂质过氧化（lipid peroxidation) 增强 （1）破坏膜的正常结构及功能 ） （2）间接抑制膜蛋白功能 ） 3）促进OFR及其它生物活性物生成 （3）促进OFR及其它生物活性物生成 （4）减少ATP生成 ）减少 生成
（二）影响因素
1、 缺血时间 过长过短都不易发生 不同动物不同器官差异 、 缺血时间: 过长过短都不易发生;不同动物不同器官差异 2、 侧枝循环 易形成者不易发生 、 侧枝循环: 3、 需氧程度 心\脑易发生 、 需氧程度: 脑易发生 4、 再灌注条件 高温 高压 高钠 高钙可诱发 高压\高钠 、 再灌注条件: 高温\高压 高钠\高钙可诱发
间接激活Na （3）PKC间接激活 +-Ca2+交换蛋白 ） 间接激活
肾上腺素能受体激活G蛋白 如α1肾上腺素能受体激活 蛋白 肾上腺素能受体激活 蛋白-PLC →H /Na +交换激活
+
2. 生物膜损伤
（1）细胞膜损伤 → 钙内流↑ ） 钙内流↑ 膜屏障作用↓ 膜屏障作用↓ Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 激活磷脂酶， FR使细胞膜脂质过氧化 使细胞膜脂质过氧化 （2）线粒体受损 → ATP↓ ） ↓ （3）肌浆网膜受损 → 摄取钙↓ ） 摄取钙↓
黄嘌呤氧化酶（XO） 1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
XO的作用： 的作用： 的作用 次黄嘌呤+O 次黄嘌呤 2
黄嘌呤+ 黄嘌呤 O·-2 +H2O2 ↓XO 尿酸+ 尿酸 O·-2 +H2O2 氧自由基的生成需要三个条件： 氧自由基的生成需要三个条件： XO OH· 次黄嘌呤 O2 XO

病理生理学习题 缺血-再灌注损伤

病理生理学习题 缺血-再灌注损伤

第七章　缺血－再灌注损伤一、单项选择题（最佳选择题，每小题仅有一个正确答案）１畅缺血－再灌注损伤是（ ）。

Ａ畅缺血后恢复血流灌注引起的后果Ｂ畅缺血后恢复血流灌注引起的更严重的组织损伤Ｃ畅无钙后再用含钙溶液灌注引起钙超载Ｄ畅缺氧后再用富氧液灌注引起的更严重的组织损伤Ｅ畅是缺血的延续２畅缺血－再灌注损伤发生的原因主要是（ ）。

Ａ畅血管痉挛，组织缺血 Ｂ畅血管内血栓形成，阻断血流Ｃ畅器官在缺血耐受期内恢复血流Ｄ畅器官在可逆性损伤期内恢复血流Ｅ畅以上都不对３畅缺血－再灌注损伤可见于（ ）。

Ａ畅心 Ｂ畅脑 Ｃ畅肾 Ｄ畅肺 Ｅ畅各种不同组织器官４畅下列说法正确的是（ ）。

Ａ畅所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血－再灌注损伤Ｂ畅缺血时间越长越容易发生缺血－再灌注损伤Ｃ畅心、脑较其他器官易发生再灌注损伤Ｄ畅低温（２５℃）低压灌注可诱发再灌注损伤Ｅ畅高钙灌注可减轻再灌注损伤５畅下列情况中不会引起再灌注损伤的是（ ）。

Ａ畅器官移植 Ｂ畅断肢再植 Ｃ畅冠状动脉溶栓Ｄ畅动－静脉瘘 Ｅ畅心脏直视手术６畅钙反常损伤程度主要与（ ）。

Ａ畅无钙灌注的时限有关　Ｂ畅灌注液的温度有关Ｃ畅灌注液的ｐＨ有关Ｄ畅再灌注时钙浓度有关Ｅ畅再灌注时的氧分压有关７畅心肌缺血－再灌注损伤时，白细胞数目的变化规律为（ ）。

Ａ畅缺血期↓、再灌注期↑ Ｂ畅缺血期↑、再灌注期↑Ｃ畅缺血期↑、再灌注期↓Ｄ畅缺血期↓、再灌注期↓Ｅ畅缺血期正常、再灌注期↑８畅再灌注时组织内白细胞浸润增加的机制主要是（ ）。

Ａ畅组胺和激肽的作用 Ｂ畅Ｃ３ａ、Ｃ５ａ的作用Ｃ畅ＬＴＣ４的作用Ｄ畅花生四烯酸代谢产物的作用Ｅ畅趋化性炎症介质的作用９畅缺血－再灌注损伤的发生机制中最主要的、为人们公认的是（ ）。

Ａ畅无复流现象 Ｂ畅高能磷酸化物缺乏 Ｃ畅钙超载Ｄ畅氧自由基损伤 Ｅ畅白细胞作用１０畅黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶需要有（ ）。

Ａ畅镁依赖性蛋白水解酶 Ｂ畅锌依赖性蛋白水解酶 Ｃ畅钙依赖性蛋白水解酶Ｄ畅钼依赖性蛋白水解酶Ｅ畅铜依赖性蛋白水解酶１１畅黄嘌呤氧化酶存在于（ ）。

缺血-再灌注损伤

缺血-再灌注损伤

第二节 缺血-再灌注损伤的 发生 机制
一.自由基的作用
自由基(free radical)：外层轨道上含有单个不配对电 子的原子、原子团和分子 氧自由基：O2. – OH. 1O 活性氧 H 2 O2 2
(reactive oxygen)
O2 eO2. – e-+2H+ H 2O 2 e-+H+ H 2O OH. e-+H+ H2O
1O +AO2. –+A 2 内过氧化物的热分解
物理方法 氧气放电 光敏反应
1
O2的反应：亲电子性很强的氧化剂
氧自由基生成增多的机制
• • • • 黄嘌呤氧化酶的形成增多 中性粒细胞的呼吸爆发 线粒体 儿茶酚胺的自身氧化
ATP
缺 血 期
再 灌 注 期
AMP 黄嘌呤脱氢酶 2+ Ca 腺嘌呤核苷 [Ca2+]i 内流 缺血 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶(XO) . –+H O 黄嘌呤 + O 次黄嘌呤 2 2 2 XO O
脂性自由基：氧自由基 + 多价不饱和脂肪酸
L. LO. LOO.
其它自由基： Cl. CH. NO等
超氧阴离子自由基(O2. – )：
O2和O2. –的电子排布
O2氧化酶(XO) 醛氧化酶 NADPH氧化酶 NADH氧化酶 ……
(2).非酶促反应 蛋白质、低分子化合物、 较稳定自由基的自动氧化 (3).水的辐射分解等
自由基对膜的损伤
二.钙超载
钙超载(calcium overload)： 结构损伤 细胞 功能代谢障碍 [Ca2+]i
缺血再灌注损伤导致细胞损伤和死亡的共同通路
正常细胞Ca2+运转体系

病理生理学 缺血再灌注损伤(思维导图)

病理生理学 缺血再灌注损伤(思维导图)

缺血再灌注损伤发生机制自由基合成增多概念自由基（free radical）：外层电子轨道上有不成对的原子电子或分子 主要包含：氧自由基（OH-是目前最活跃的自由基）、其他自由基自由基的合成及清除生成1、氧化磷酸化（获得一个电子O2-，获得两个电子H2O2，获得三个电子OH-）2、其他反应清除1、抗氧化物质2、抗氧化酶：超氧化物歧化酶（SOD）岐化O2-为H2O2；过氧化氢酶清除H2O2;谷黄甘肽过氧化物酶清除OH-机制线粒体损伤中性粒细胞激活：再灌注期间，中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，即呼吸爆发（respiratory burst）黄嘌呤氧化酶增加：XD通过钙离子转化为XO，XO可催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤，黄嘌呤转化为尿酸与O2-（黄嘌呤氧化酶（XO）与黄嘌呤脱氢酶（XD)主要存在于毛细血管内皮细胞内）儿茶酚胺自身氧化增加：缺血-再灌注属于应激反应，大量儿茶酚胺自氧化产生自由基影响1、膜脂质过氧化2、蛋白质功能抑制3、核酸破裂与DNA断裂（主要为OH-)由于氧化物质增加而抗氧化物减少导致的失衡造成的损伤称之为氧化应激细胞内钙超载概念1、钙稳态：正常情况下细胞通过一系列转运机制使得胞内维持低钙状态2、钙超载：由于各种原因导致的细胞钙转运障碍或钙含量增加导致细胞功能结构损伤机制Na-Ca交换异常：反向转运增强是导致钙超载的主要途径蛋白激酶C（PKC）激活生物膜损伤：细胞膜损伤、线粒体膜损伤、内质网膜损伤影响1、能量代谢障碍（线粒体代谢及结构损伤）2、细胞膜及结构蛋白分解3、加重酸中毒钙超载机制再灌注损伤的结果，又是再灌注损伤的原因（正反馈机制）炎症反应过度激活机制细胞粘附因子增加趋化因子与细胞因子增加影响1、微血管损伤：& 微血管血流动力学改变（无复流现象） & 微血管通透性增加2、细胞损伤概述缺血性损伤（ischemic injury）：由于各种原因导致的组织血液灌流减少，而致使细胞发生损伤缺血-再灌注损伤（ischemic-reperfusion injury）：恢复某些缺血组织器官的灌注及氧供反而会加重组织的损伤病因1、组织器官缺血后恢复血流供应2、医疗技术导致3、体外循环参与的手术治疗条件1、缺血时间（骨骼肌4h，肾脏1h，肝脏45min，冠脉15min）2、侧支循环3、缺氧程度4、再灌注条件影响心肌再灌注性心律失常特点：1、室性居多2、再灌注区可恢复细胞越多越易发生3、缺血数量越多再灌注越快缺血程度越重越易发生机制：不均一性，心肌钙超载，自由基改变心肌膜通透性稳定性，再灌注儿茶酚胺增加心肌舒缩功能障碍心肌顿抑微血管阻塞心肌结构改变脑（脑水肿，脑细胞坏死最明显）机制：兴奋性氨基酸毒性作用（谷氨酸，天门冬氨酸）、自由基炎性介质增加，钙超载其他肺肝肾肠防治恢复血流且控制再灌注条件（低温，低钠，低压，低流速，低钙，高钾）清除自由基，减轻钙超载应用细胞保护及抑制剂激活内源性保护机制。

缺血-再灌注损伤

缺血-再灌注损伤

机制:
内皮素 （ET） ↑ 一氧化氮（NO）↓
血栓素A2（TXA2）↑
前列环素（PGI2）↓
后果:
有助于无复流现象的发生，加重组织损伤
（3）微血管通透性增高
机制：可能与白细胞释放的某些炎性介质有关
后果：①引发组织水肿
②导致血液浓缩，有助于形成无复流现象
③有利于中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，
直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤


(三)心肌超微结构变化

肌原纤维结构破坏 (出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解) 线粒体损伤 (极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、 基质内致密物增多)

台湾野柳公园蘑菇石
二、脑缺血-再灌注损伤的变化 (一)脑能量代谢变化
ATP等均在短时间内减少 cAMP含量增加
cGMP含量下降
（二）脑氨基酸代谢变化
诊断: 心肌梗塞 问题:
1、为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
2、如何防治？
台湾阿里山
3、核酸及染色体破坏 染色体畸变
核酸碱基改变
DNA断裂
（四）判断指标
O2-、OH· 1O2、H2O2 、
XO
MDA ( LPO )
SOD、CAT、GSH-PX VitC、VitE、 VitA
台东八仙台
二、钙超载
（一）钙超载的概念
钙超负荷
calcium overload CO
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多 并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
膜磷脂降解→线粒体膜受损→ATP生成↓→细胞膜、 肌浆网Ca2+ 泵功能障碍→胞浆Ca2+↑
（三）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1、激活XO→OFR生成↑ 2、激活ATP酶→加重细胞内酸中毒 3、激活PL→膜磷脂降解→直接造成生物膜受损

【医学ppt课件】缺血-再灌注损伤

【医学ppt课件】缺血-再灌注损伤
线粒体 损伤
2. 线粒体功能障碍
3. 再灌注性心律失常
Ca2+超载使心肌动作电位后形成后除极
系AP后短暂的震荡性除极，包括早后除极 （EAD）和迟后除极（DAD），引发早搏、 房性及室性阵发性心动过速
4. 促进氧自由基的生成
5. 加重酸中毒，肌原纤维过度收缩及心肌 坏死
Ca2+ 超载
Ca2+ 依赖性通路的激活
病例讨论 1.为什么在溶栓后出现严重的心律失常? 2.缺血-再灌注损伤是否等于缺血-再灌注？ 3.缺血-再灌注损伤是否可逆？
第二节 缺血－再灌注损伤的发生机制
一、自由基的损伤作用 二、钙超载 三、白细胞的激活
第二节 缺血－再灌注损伤的发生机制 一、自由基的损伤作用
自由基(free radical)是指在 外层电子轨道含有一个或多个不 配对电子的原子、原子团或分子的总称。
第四节 防治缺血－再灌注
损伤的病理生理基础
一、消除缺血原因，尽早恢复血流，控制再灌 注条件 二、改善缺血组织的代谢 三、清除氧自由基 四、减轻钙超载 五、应用中性粒细胞抑制剂 六、应用细胞保护剂（牛磺酸、金属硫蛋白等）
思考题
1.名词解释：缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、 ph反常、钙超载、心肌顿抑、呼吸爆发、细胞间 黏附分子
1.膜脂质过氧化作用增强 2.抑制蛋白质功能 3.碱基羟化、DNA断裂、染色体畸变及细胞凋亡
二、钙超载 (Calcium Overload)
(一)钙超载的机制
1. Na+-Ca2+交换异常
➢ 细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接 激活
➢ 细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激 活

缺血再灌注损伤机制


PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。 PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。该研究入 研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究 选903例稳定性心绞痛患者，在β受体阻滞剂的基础上随机加用曲美他 903例稳定性心绞痛患者， 例稳定性心绞痛患者 嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周 嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周，结果联合曲美他嗪组每周 12 心绞痛次数较基线时显著降低75.9%， 心绞痛次数较基线时显著降低75.9%，每周硝酸甘油用量较基线时显著 75.9% 降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。 降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。 78.8%
结
果
1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％ 61.6％，p<0.0001） ％，p<0.0001 1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％比61.6％，p<0.0001） 2.减少硝酸甘油用量(78.8％ 63.2％，p<0.0001） ％，p<0.0001 2.减少硝酸甘油用量(78.8％比63.2％，p<0.0001） 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以 联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强 60 上的患者及糖尿病患者 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的 改善更佳 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。 曲美他嗪组不良反应发生率显著降低
因缺血、 生成减少， 因缺血、缺氧使 ATP 生成减少，钙离子进入细胞 增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。 增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由 再灌注时 基。由于线粒体功能此时尚未恢复，所以对于氧自由基 由于线粒体功能此时尚未恢复， 的 清除能力不足，导致氧自由基增多。氧自由基的增 清除能力不足，导致氧自由基增多。 多，就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜，细胞器膜 就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜， 如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤， 如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤，会进 一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质， 一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质， 核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞的凋亡 加重了细胞的凋亡。 核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞通透性增强， 2.再灌注时，由于细胞膜的损伤，通透性增强，使大量的 再灌注时 钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载 钙超载； 钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载；同时线 粒体功能的障碍，ATP生成减少， 粒体功能的障碍，ATP生成减少，肌膜及肌浆网膜钙泵 生成减少 功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙，致使 功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙， 细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。 细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。而钙 超载会进一步加重细胞的凋亡。 超载会进一步加重细胞的凋亡。 加重细胞的凋亡

缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)


（1） 非脂性自由基 氧自由基( oxygen free radical OFR)
概念：由氧诱发的自由基。 - ）羟自由基（OH· 种类：超氧阴离子（O· ），属非脂性自由 2 基 线粒体是O· -2生成的主要场所之一。O· -2的生成是其他
自由基或活性氧生成的基础。
活性氧（reactive oxygen species,ROS）：氧化还原过程 中产生的具有高活性的一系列中间产物，（ 1O2和H2O2）。 不属于自由基，其氧化作用很强。 单线态氧1O2：是一种激发态氧（在光敏剂存在下，作用于O2 激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应， 可由O· 2 自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（MPO）作用 下，由H2O2氧化卤化物产生。
（三）缺血—再灌注时OFR增多发 3 线粒体的损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化
1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
XO的作用： 次黄嘌呤+O2
- +H O XO 黄嘌呤+ O· 2 2 O2↓XO - +H O 尿酸+ O· 2 2 2 氧自由基的生成需要三个条件： XO OH· 次黄嘌呤 O2
维 持 因 素
细胞膜钙 通道
细胞膜结 合钙
Ca2+ Ca2+
电压依赖 性钙通道
Ca2+结合蛋白
Ca2+
Na+Ca2+ 交换 体
Mito
SR
细胞内钙代谢示意图
钙超载发生的机制
1 Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细
胞的主要途径）
正常：3个Na+ 1个Ca2+ 可进行双相转运 Ca2+ 生理 影响因素：
缺血和再灌注时

缺血再灌注损伤课件

心肌舒缩功能降低
心肌顿抑
缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩 功能异常降低的现象，称之为心肌顿抑。
▲是IRI的一种表现形式，即可逆性的心肌收缩功能的降低 ▲其机制与氧自由基的产生与钙负荷增加有关
再灌注性心率失常
主要体现在室性心动过速和心室颤动。
发生再灌注性心率失常的条件
▲再灌注前缺血时间的长短 ▲缺血的程度 ▲再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞 ▲再灌注血液的速度
O2
95%O2 呼吸链酶活性╳↓
4e-
H2O↓ 【再灌注】
e-
儿茶酚胺（CA）自身氧化增强
缺血缺氧 交感-肾上腺髓质（+）
香草扁桃酸（正常）
氧自由基（OFR）↑
CA释放↑ 单胺氧化酶
肾上腺素红
自由基引起IRI的作用机制
自由基异常活泼，易与脂类、蛋白质和核酸发生相互作用。 膜脂质过氧化增强
氧自由基与膜脂的不饱和脂肪酸相互作用，进一步引起脂类的过 氧化反应，这将导致膜结构和功能异常。
O2
2e 2H+
O2
4e 4H+
H2O2 2H2O
▲ O2·的生成
e
O2
-
线粒体
自然氧化 酶氧化
O2·
毒物 电离辐射
▲OH•的生成
O2·+ H2O2
H2O 均裂
Fe2+
O2 + OH• + OH+
OH• + H• ； H2O 异裂
H+ + OH‒
自由基的清除
酶性清除剂
▲ 超氧化物岐化酶（SOD） ▲ 过氧化氢酶(CAT)
缺血-再灌注损伤的概念
多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器 官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病 情好转康复；但某些情况下，血液再灌注不仅不 能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、 器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性 损伤,尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血再灌注损伤。

病理生理学ppt课件-第七章--缺血-再灌注损伤

➢ 有人发现，梗死24小时后心肌内白细胞浸润可增加17倍 ➢ 一般认为，XO系统引起自由基生成增加是原发性的，而中性粒细
胞所致者为继发
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
3．线粒体受损
➢ 缺血和再灌注使ATP含量减少，Ca2+经钙泵摄入肌浆 网减少，进入线粒体增多，使线粒体细胞色素氧化酶 系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经4价还原生成 的水减少，经单电子还原而形成的活性氧基增多
一、自由基生增多 二、钙超载在缺血-再灌注中的作用 三、白细胞的作用
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
一、自由基生增多
（一）自由基的概念、特性、类型 ➢ 自由基(free radical)系指外层电子轨道上有单个不配 对电子的原子、原子团和分子的总称，又称游离基 ➢ 其中由氧诱发产生的自由基称为氧自由基 ➢ 活性氧(ROS)和活性氮(RNS)则是指由氧（氮）形成、 并在分子组成上含有氧（氮）的一类化学性质非常活 泼的物质总称
2．其他 氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢
产物，如烷自由基(L∙)、烷氧基( LO ∙、烷过氧基(LOO ∙)等，属于 脂性自由基。
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
（二）代谢和生物学意义
➢ 当氧在体内获得1个电子时还原生成O2-.，获得2个电子 时生成H2O2，获得3个电子时生成OH·
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
2．中性粒细胞聚集及激活
➢ 中性粒细胞在吞噬过程中，其摄取氧的绝大部分（70%-90%）在 NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子生成氧自由基， 用以杀灭病原微生物及异物
➢ 白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称为呼吸暴发 (respiratory burst) 或氧暴发
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THE END
钙超载
代谢、能量改变
ROS
白细胞聚集， 补体级联反应
IRI机制小结
第三节 代谢与机能变化
gut
airways
O2•-
H2O2
brain & nerves
•OH HOCl
heart & vessels
一、心肌缺血-再灌注损伤
1. 缺血-再灌注性心律失常 2. 心肌舒缩功能下降 3. 心肌结构的变化
1、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 指化学性质活泼的含氧代谢物。
氧自由基
过氧化氢(H2O2) 脂氢过氧化物
单线态氧(1O2)
及其裂解产物
2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含 有单个不配对电子的原子、原子团和分子 的总称。
化学性质活泼 氧化性强 半衰期短
2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含 有单个不配对电子的原子、原子团和分子 的总称。
种类：①氧自由基 ②脂性自由基 ③氮中心自由基
①氧自由基 (oxygen free radical)：以氧为
中心的自由基称为氧自由基。如：超氧
阴离子(O2 ·)、羟自由基(OH·)
O2
Haber-Weiss反应 (without Fe 3 )
(一)细胞内Ca 2+的稳态调节
Ca 2+
VOC
Ca2+
ROC
[Ca2+]e：10-3M
Ca 2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
H+ -Ca 2+交换 肌浆网
线粒体 [Ca2+]i：10-7M
Ca2+泵
Na + -Ca 2+载体
（二）细胞内钙超载的产生机制
各种原因引起的细胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代谢 障碍的现象，称为钙超载（calcium overload）
第四节 防治措施
一、缺血—再灌注损伤的预防
1. 消除缺血原因，尽早恢复血流 2. 控制再灌注条件：低压、低流、低 温、低pH、低钠、 低钙、高钾液灌 流 3. 改善组织的能量代谢
二、清除活性氧 三、 减轻细胞内钙超载 四、减少白细胞浸润 五、抑制补体级联反应的激活 六、启动细胞内源性保护机制
（1）缺血预适应 （2）缺血后适应
功能：维持细胞结构完整
细胞信号转导
（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用 1. 阻塞微循环
无复流现象(no-reflow phenomenon ) 恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血 流灌注的现象称无复流现象 .
(1)微血管内血液流变学改变 (2)微血管结构损伤 (3)微血管收缩-舒张失调
基，称呼吸爆发(Respiratory Burst )。
•OHБайду номын сангаасOONO-
n
•NO
O2
NADPH
e u
O2•-
NADPH oxidase
t r
NADP+
o
H2O2
•OH
p
MPO
h
HOCl
MPO
i
l
4、儿茶酚胺的自身氧化
缺氧 交感-肾上腺髓质系统兴奋
儿茶酚胺分泌增多 代偿调节作用 氧化产生氧自由基
6、缺血再灌注过程中NOS途径释放活性氧
CH3-SO
脂质-脂质交联
脂肪酸氧化
从氧化的脂肪 酸释出的
丙二醛MDA
脂质过氧化使细胞膜受体失活、
离子通道变构、酶活性改变
细胞器膜结构破坏
• 溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞 • 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少 • 肌浆网Ca 2+ -ATP酶活性降低使摄取的
Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷
（2） 间接抑制膜蛋白功能
1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加
2．黄嘌呤氧化酶形成增加
黄嘌呤氧化酶(XO) 10%
Ca+2依赖性蛋白酶
黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%
3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧
组织缺血过程中大量白细胞向缺血组织趋化、浸润，
激活细胞内氧化酶系统，再灌注时缺血组织重新获得大
量氧，激活的白细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由
缺血-再灌注损伤的条件：
1、缺血、缺氧时间 2、组织器官结构、功能和代谢特点
（1）侧支循环 （2）缺血前器官功能状态 （3）组织器官对氧的需求程度 3、再灌注条件 氧反常，钙反常，pH反常
第二节 缺血再灌注损伤发生机制
活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍
一、活性氧的作用
（一）活性氧和自由基的概念和种类
七、骨骼肌缺血／再灌注损伤
1. 病因：创伤、动脉栓塞、血栓、动脉移植 术、断指再植、筋膜间隙综合症、止血带 使用过度
2. 表现：骨骼肌收缩舒张功能障碍 3. 机制：活性氧过多，脂质过氧化，钙超载，
微血管损伤和微循环障碍
多器官功能障碍综合征MODS是缺血再灌注 损伤最严重的后果，最先是肺，然后肝、肾、 胃肠道、心肌和中枢神经系统相继受累。
第十章 缺血-再灌注损伤
（Ischemia – Reperfusion injury）
病理生理学教研室 郭晓华
病例分析
患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体 查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min， 律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电 图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分 子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶 静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤）， 立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、 室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙 肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠 状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段 78%狭窄。
2. 释放活性氧 3. 释放各种颗粒成分：酶性和非酶性 4. 产生各种促炎细胞因子
四、补体级联的损伤作用
1. 补体介导的溶胞作用
改变膜通透性，因渗透压改变而溶胞； 水、钠内流造成细胞肿胀和钙超载，细胞
崩解死亡。
2. 补体级联反应释放大量促炎症因子
改变血管稳态和增加白细胞-内皮黏附来 影响器官血流量，导致缺血-再灌注损伤的发 生。
较少为室颤
再灌注 微小血管堵塞、出现无复流现象 心肌顿抑 多突然发生 很快转化为室颤
α-阻滞剂有效 β-阻滞剂有效
心电图 ST段抬高，R波增 ST段不抬高，R波降低，出现病理
高
性u波
二、脑缺血／再灌注损伤
1. 病因：溶栓疗法、颅脑创伤和手术后 2. 时间窗：缺血<30min可逆，>6h疗效差 3. 组织学变化：脑水肿、脑细胞坏死
缺血的组织、器官经恢复血液灌注后 不但不能使其功能和结构恢复，反而 加重其功能障碍和结构损伤的现象称 为缺血-再灌注损伤(ischemiareperfusion injury).
缺血-再灌注损伤的常见原因：
休克微循环再通
冠脉解痉、各种动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血 管成 形术-PTCA) 心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等
（3） 促进生物活性物质生成 （4） 减少ATP生成 （5）脂质信号分子生成异常
2. 蛋白质发生氧化反应
蛋白质-蛋 白质交联
蛋白质 断裂
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
3. DNA损伤：细胞核&线粒体 4. 细胞间基质破坏
二、钙超载( calcium overload)
脑缺血／再灌注损伤的发生机制的特点： 1. 离子泵障碍，细胞内高钠高钙促使脑水肿 2. 脑细胞更易受活性氧损伤
三、肺缺血／再灌注损伤
1. 病因：心肺转流、肺梗死、肺移植术后 2. 组织学变化：肺气肿，肺间质水肿，炎症细 胞浸润，肺泡内红细胞渗出，肺毛细血管内皮 细胞肿胀、核固缩等。
四、肠缺血／再灌注损伤
自由基和钙 超载造成的 心肌损伤及 再灌注后细 胞内外离子 分布紊乱
心肌顿抑（myocardial stunning):指心肌经短暂缺血 并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状 态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。
心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现
缺血性损伤
再灌注性损伤
发病环节 缺血、缺氧 微小血管 早期无堵塞现象 心肌功能 进行性下降 心律失常 多缓慢发生
4、 H2O2 ：在Fe 3 和Gu 2 的作用下可 生成，或通过均裂生成•OH ，这是
H2O2导致氧化应激的主要机制。
霍金与CuZn- SOD突变所致的脊髓侧索硬化症
（二）缺血-再灌注时活性氧增多的机制
1. 线粒体内单电子还原生成氧自由基增加 2. 黄嘌呤氧化酶途径产生活性氧增加 3. 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 4. 儿茶酚胺的自身氧化 5. 缺血再灌注过程中NOS途径释放活性氧 6.体内清除活性氧的能力下降
1. 病因：应激，休克所致的血液重分布 2. 病理变化：黏膜损伤，屏障功能障碍。
五、肾缺血／再灌注损伤
1. 病因：各种因素所致血液重分布，肾供血不足 2. 临床表现：血清肌酐升高，急性肾衰竭 3.病理变化：肾小管上皮细胞线粒体肿胀、变形 崩解，肾小管坏死。
六、肝缺血／再灌注损伤
1. 病因：休克，肝移植、肝分叶切除手术所致 肝蒂血流阻断 2. 临床表现：高胆红素血症，凝血功能障碍， 转氨酶升高，肝功能不全 3. 病理变化：肝细胞肿胀、变性坏死，线粒体 肿胀崩解，内质网扩张。