布洛芬注射液的制备

精密称取精氨酸 33.78 g， 溶于 350 mL 注射用 水中，搅拌溶解，加入布洛芬 40.0 g，溶解后补充注 射 用 水 至 400 mL,测 定 溶 液 pH 值 ；加 入 0.1%的 活 性炭，55℃水浴保温搅拌， 过滤除去活性炭， 再经 0.22 μm 水性滤膜过滤，于超净工作台内灌装，灌装量 为 4 mL/支。 封口前充氮气，封口完成后置于蒸汽消毒 器中，121℃灭菌 8 min（若 采 用 15 min 灭 菌 ，其 有 关 物质及相关杂质含量存在不合格的情况， 且 121℃ 灭菌 8 min 已经符合 F0≥8 的规定， 为保证注射剂 质量，采用灭菌 8 min 的工艺条件）。 灭菌结束后取 出，趁热放入亚甲蓝溶液中检漏，并检查制剂的 pH 值和可见异物。 1.3 含量测定方法学的建立 1.3.1 色谱条件 色谱柱：C18 柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；流动相：乙腈-0.1%氯乙酸溶液（氢氧化铵调 节 pH 至 3.0）（60∶40，V/V）；流 速 ：2 mL·min-1；检 测 波长：254 nm；柱温：40℃；进样量：5 μL。 1.3.2 溶液的配制 对照品溶液 精密称取布洛芬 对照品适量， 加流动相制成每毫升含 12 mg 布洛芬
0
8 无色澄明溶液 符合规定 7.84 99.52
0
12 无色澄明溶液 符合规定 7.83 99.81
0
2.4 布洛芬注射液与两种输液的配伍稳定性 24 h 内两种配伍液均澄明 ，颜色无变化 ，无混
浊 、 沉 淀 产 生 ； 各 组 pH 值 变 化 很 小 ， 在 0.1 个 pH 值范围内，见 表 4；以 0 h 的 含 量 为 100%计 算 百 分 含量，布洛芬含量测定和有关物质检查结果见表 5。
取布洛芬注射液和两种输液，分别配制成含布 洛芬 4 mg·mL-1 溶液， 在 25℃放置， 并于 0、2、4、8、 12、24 h 做外观检查、可见异物检查、pH 测定、布洛 芬含量测定和有关物质检查。
2 结果与讨论
2.1 布洛芬注射液的制备 Caldolor 的说明书中公布的精氨酸与布洛芬的
摩尔比为 0.92︰1，氢氧化钠调节溶液 pH 约为 7.4。 经过前期实验考察发现，当精氨酸与布洛芬的摩尔 比降至 1︰1 以下时， 布洛芬注射剂灭菌和随后的 放置过程中有布洛芬结晶析出。 只有加入氢氧化钠 调节 pH 值至 7.4 以上，溶解度问题才能解决；但同 时带来了布洛芬注射液的稳定性问题，灭菌后的布 洛芬注射液不符合《美国药典》关于布洛芬的含量、 有关物质等质量要求。 而且，按照美国产品说明书 配制的布洛芬注射液，与输液按临床使用浓度配伍 后，配伍液会有轻微白色乳光，出现不溶性微粒。 而 当摩尔比增加至 1︰1 时，配伍液澄明无色。 常用两 种输液 0.9%氯化钠注射液和 5%葡萄糖注射液，经 测定，pH 值分别为 5.50 和 4.40，均 偏 酸 性 ，布 洛 芬 注射液与输液配伍后， 精氨酸具有一定缓冲能力， 在一定 pH 范围内能够保证布洛芬的溶解。 但其缓 冲能力有限， 溶液 pH 超过一定范围后将导致布洛 芬析出。 国内制剂与国外产品出现质量偏差，可能 是由于国内注射液原料或配伍用输液的质量与国 外产品存在差异所致。 因此，采用精氨酸与布洛芬 摩尔比为 1∶1，制得布洛芬注射液（100 mg·mL-1）100 支，批号为 20100129。 制剂外观性状为无色澄明溶 液，pH 值为 7.8 左右，可见异物检查合格。 2.2 布洛芬注射液含量的测定
有关物 质 （%）
Байду номын сангаас
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00
0
5 无色澄明溶液 符合规定 7.81 99.52
0
10 无色澄明溶液 符合规定 7.83 99.01
0
表2 布洛芬注射液高温试验稳定性（60℃）
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
有关物 质 （%）
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00
关键词 布洛芬注射液；稳定性；影响因素试验；配伍 中图分类号 R944.1+1;R927.11 文献标志码 A 文章编号 1673-7806（2011）02-186-03
2009 年 6 月，美国首个治疗疼痛和发热的布洛 芬静脉注射液 （Caldolor）经 FDA 批 准 上 市 ，剂 量 为 布洛芬 100 mg·mL-1。 该产品通过加入助溶剂精氨 酸，增加布洛芬的溶解度，相对于先合成布洛芬精 氨酸盐再溶解更为简便。 Peter 等[1]对 Caldolor 的解 热作用进行了临床研究，结果表明，布洛芬注射液 可有效治疗重症和非重症患者的发热。 目前国内尚 无布洛芬精氨酸注射液稳定性相关报道。 我们采用 加入助溶剂精氨酸的方法， 制备了布洛芬注射液， 通过影响因素试验进行了稳定性考察，为大生产提 供可能；考察布洛芬注射液与两种常用输液的配伍 稳定性，为未来药物的临床配制和合理使用提供参考。
摘 要 目的: 通过影响因素试验和配伍稳定性试验考察自制布洛芬注射液的稳定性。 方法: 以精氨酸作为助溶剂，与布洛芬按 1︰1 摩尔比配制布洛芬注射液；通过影响因素试验（强光、高温 和冻融试验），考察注射液稳定性；与 0.9 %氯化钠注射液和 5%葡萄糖注射液配伍，考察 24 h 内的配 伍稳定性。 结果: 制得的布洛芬注射液无色澄明，pH 值在 7.8 左右；经影响因素试验考察，各指标无 明显变化；配伍稳定性实验结果显示，与两种输液配伍后 24 h 内，配伍液外观和 pH 值均无明显变 化，布洛芬含量基本没有变化，有关物质检查合格。 结论: 制备的布洛芬注射液经影响因素考察稳定 性良好，与两种输液在 25℃、24 h 内配伍稳定。
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100179-200804）； 布 洛 芬 （ 浙 江 巨 化 集 团 制 药 厂 ， 批 号 0908020）；精氨酸（天津天安药业股份有限公司， 批号 2009080104）；0.9%氯化钠注射液（中国大冢制 药有限公司，批号 0C76B）；5%葡萄糖注射液（中国 大 冢 制 药 有 限 公 司 ，批 号 0C86B）；乙 腈 为 色 谱 纯 ， 其他试剂为分析纯。 1.2 布洛芬注射液的制备
按 《中华人民共和国药典》2010 年版二部附录 XIXC 药物稳定性试验指导原则，取样品分别进行光照 （4500 lx±500 lx）、高温（60℃±2℃）和反复冻融（三次 循 环 ，每 次 循 环 在-20℃条 件 下 2 d，再 在 40℃加 温 条件下 2 d）的影响因素试验，将检查结果与 0 天的 相比较。 1.5 布洛芬注射液与两种输液的配伍稳定性
影响因素试验结果见表 1~3。 结果表明，经光 照和高温 10 天和反复冻融 12 天后，布洛芬注射液 的性状、pH 值等基本无变化，布洛芬含量变化在 1%的范围内，有关物质检查合格。
表 1 布洛芬注射液光照试验稳定性（4500 lx±500 lx）
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
＊ 基金项目 作者简介
＊＊通 讯 作 者 收稿日期
国家科技支撑计划（2008BAI55B03）；新制剂与新 释药系统技术平台重大专项（2009ZX09310-004） 嵇 元 欣 ， 女 ， 硕 士 研 究 生 Tel: 13675151606 E-mail: terryji1213@ 涂家生，男，教授，博士生导师，研究方向：药 物新剂型 E-mail: jiashengtu@ 2011-01-05 修回日期 2011-02-15
药学与临床研究 经 验 Pharmaceutical and Clinical Research 交 流
的溶液，即得。 供试品溶液 精密量取本品适量，加流动相稀
释制成每毫升含 12 mg 布洛芬的溶液，即得。 空白辅料溶液 精密称取精氨酸适量，加流动
相制成每毫升含 10 mg 精氨酸的溶液，即得。 1.3.3 线性关系考察 精密称取布洛芬对照品， 加流 动相配制成浓度为 1.0、4.0、8.0、12.0、16.0、20.0、25.0 mg· mL-1 的布洛芬溶液。 分别精密量取 5 μL，注入液相 色谱仪，记录峰面积。 以布洛芬的峰面积（A）为纵坐 标，布洛芬的浓度（C）为横坐标进行线性回归。 1.3.4 专属性试验 量取本品约 0.6 mL， 置于 10 mL 量瓶中，分别进行破坏性试验：①光破坏：于 6000 lx 的强光下照射 24 h；②酸破坏：加入 1 moL·L-1 的盐 酸溶液 1 mL，沸水浴 1 h；③碱破坏：加入 1 moL·L-1 的氢氧化钠溶液 1 mL，沸水浴 1 h；④氧化破坏：加 入 10%过氧化氢溶液 1 mL，沸水浴 5 min。 分别取以 上降解后的溶液，加流动相稀释至刻度，过 0.22 μm 滤膜，进样测定，考察布洛芬主峰与各降解产物峰 的分离度。 1.3.5 精密度试验 精密称取布洛芬对照品，加流 动 相 配 制 成 浓 度 为 2.4、12.0、24.0 mg·mL-1 的 布 洛 芬对照品溶液。 各浓度取 5 μL，注入液相色谱仪，记 录峰面积。 每个浓度样品重复测定 5 次并连续 5 天 测定，分别计算日内和日间平均 RSD 值。 1.3.6 回 收 率 试 验 精 密 称 取 处 方 量 的 空 白 辅 料 适量，分别精密加入对照品适量，按处方比例，制成 相当于标示量 80%、100%、120%的 样 品 各 3 份 ，依 含量测定法测定含量。 计算高、中、低浓度回收率和 平均回收率，以及 RSD 值。 1.4 影响因素试验
0
5 无色澄明溶液 符合规定 7.81 99.01
0
10 无色澄明溶液 符合规定 7.82 99.23
0
表 3 布洛芬注射液反复冻融试验稳定性
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
有关物 质 （%）
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00