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腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水的效果分析【摘要】腹腔热灌注化疗是一种治疗恶性腹水的有效方法。
本文通过对腹腔热灌注化疗的原理和恶性腹水的治疗现状进行分析，评价了腹腔热灌注化疗对恶性腹水的疗效。
研究发现，腹腔热灌注化疗在减轻腹水量、缓解症状方面具有显著效果。
影响腹腔热灌注化疗效果的因素也得到了探讨，为临床实践提供了参考。
安全性评价结果显示腹腔热灌注化疗具有一定的安全性。
结论部分指出腹腔热灌注化疗在治疗恶性腹水中具有良好的应用前景，同时提出了进一步研究的方向。
腹腔热灌注化疗是一种有效且安全的治疗方法，有望为恶性腹水患者带来更好的治疗效果。
【关键词】关键词：腹腔热灌注化疗、恶性腹水、疗效评价、安全性评价、临床应用、研究方向1. 引言1.1 背景介绍恶性腹水是指由于恶性肿瘤引起的腹腔内积液现象，是一种常见且严重的临床病症。
恶性腹水的形成主要是由于肿瘤细胞浸润或转移至腹腔脏器，造成腹腔内的淋巴回流受阻或静脉回流受阻，导致淋巴引流不畅，静脉回流障碍，继而导致腹腔内压力增加，腹腔内静水压增高，最终形成恶性腹水。
恶性腹水给患者带来了严重的生存质量问题，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、疼痛等，严重影响患者的生活质量。
目前对于恶性腹水的治疗主要包括腹水腹腔内引流、药物控制、手术治疗等方法，但疗效并不理想，且容易引起并发症和复发。
1.2 研究目的研究目的是探讨腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水的效果，并评估其临床应用价值。
通过对恶性腹水患者进行腹腔热灌注化疗治疗，观察其对腹水的消退情况及患者生存期的影响，为临床医生提供更有效的治疗方案。
研究的目的还在于探讨腹腔热灌注化疗在恶性腹水治疗中的安全性及可持续性，为临床医生提供更全面的治疗选择。
通过本研究，旨在为恶性腹水患者提供更加有效的治疗方式，提高治疗效果，延长患者生存期，提高患者生活质量。
通过对腹腔热灌注化疗的疗效评价和安全性评估，为临床医生提供更科学、更可行的治疗方案，推动医学的进步和恶性腹水治疗的不断优化。
贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液临床疗效目的探讨贝伐单抗胸腔或腹腔内灌注治疗恶性胸腹水的临床疗效。
方法收集2012年5～8月间在我科治疗的6例恶性胸腹水患者，予以胸腔或腹腔内灌注贝伐单抗200 mg，分别1～3次，评价患者胸腹水控制情况、症状改善情况和毒副作用。
结果6例患者中，CR 1例，PR 3例，SD 2例，除1例腹水患者出现轻度肠粘连，对症治疗后恢复外，余病例均未发生明显的毒副反应。
结论胸膜腔内或腹膜腔内注入贝伐单抗治疗癌性胸腹水疗效明确，可短时间内迅速控制胸腹水，争取尽早进行全身治疗机会，对不能接受全身化疗的患者起到姑息减症的效果，改善了患者的生活质量。
并未发生静脉应用的相关并发症，在老年患者中仍安全有效。
标签：贝伐单抗；腔内灌注；恶性胸腹水恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤常见的并发症，大约50%的晚期肿瘤在其病程中可能会出现恶性浆膜腔积液，相关研究表明肿瘤的负荷、胸腹腔积液量及肿瘤生长速度与患者的生存期密切相关[1，2]。
因此对于出现恶性胸腹水的患者，应该采取积极的治疗方式迅速抑制胸腹水的增长，以改善这部分患者的生活质量，使其中的一部分患者由于症状的迅速改善而获得全身治疗的机会，达到延长生存的目的。
既往单纯胸腔穿刺术仅能暂时缓解症状，协助诊断，有效率为53.2%～53.7%[3]，胸腔闭式引流术可多次引流胸水，并可分次向胸腹腔内灌注药物，有效控制胸腹腔积液的产生及增长速度。
常用于胸腹腔灌注的药物主要分三类：第一类为硬化剂（滑石粉等），总有效率可达71%～96%，但会产生胸痛、发热、急性成人呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭等相关并发症[4]。
第二类为化疗药物，如铂类、阿霉素等，临床治疗有效率可达83%[5]。
第三类为生物免疫制剂如IL-2、TNF、干扰素、香菇多糖、OK-432等[6]。
近年来研究显示：恶性胸腹水的产生与某些介质如血管内皮生长因子（VEGF）分泌增加有关[7]。
贝伐单抗是抗血管抑制剂，可与VEGF结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面的相互作用，同时降低组织间的液压，使肿瘤组织周边微环境正常化。
中医治疗恶性腹腔积液展开全文恶性肿瘤累及腹膜引起的腹水，称为恶性腹腔积液，并具有顽固、量大、反复出现的特点，占腹水的30%左右。
恶性腹腔积液是晚期恶性肿瘤常见的并发症，它的出现是疾病进一步恶化的表现，提示肿瘤已转移，病情已发展到相当严重的程度，一旦发生，患者的中位生存期大约仅为数周至数月，有学者统计，在恶性腹腔积液癌细胞检验阳性者，约70%在6个月之内死亡，平均生存期只有3.3个月，一年生存率低于10%。
卵巢癌和淋巴瘤患者的预后较好，乳腺癌患者的生存期也较胃肠道肿瘤患者长。
大量腹水的存在，严重影响呼吸功能及消化功能，如得不到及时有效的治疗，可加速病人死亡。
尽管恶性腹腔积液患者的生存期有限，但是成功的姑息性治疗对选择恰当的患者也有相对好的预后。
【病因及病理生理学】正常腹膜腔内约有100ml液体，对脏壁层腹膜起润滑作用。
如腹膜腔内有过量的液体存在临床上称为腹水。
腹水可由一系列疾病引起，如炎症，心、肝、肾疾病，原发性腹膜癌，各种恶性肿瘤腹膜转移等。
引起恶性腹腔积液的常见肿瘤有：卵巢癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、输卵管癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、子宫内膜癌、腹膜间皮瘤等。
其中男性以消化道肿瘤为最多见，女性以卵巢癌最为多见。
这些肿瘤占所有恶性腹腔积液病例的80%以上。
前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤引起的腹水亦有报道。
恶性腹腔积液形成的原因比较复杂，根据现代医学的研究，与下列原因有关：液体产生过多，由散布于腹膜表面的肿瘤结节刺激液体分泌而引起，或是血管活性物质促进腹膜液体从正常腹膜快速转运入腹膜腔；正常引流通道和膈下淋巴丛受肿瘤浸润，使其移除过多液体的功能作用减弱；血浆血管紧张肽原酶活性升高及醛固酮水平升高；营养不良，低蛋白血症所致的流体动力学失衡，血浆胶体渗透压减低，血浆白蛋白低于25~30g/L时，不能维持正常的血浆胶体渗透压，致血浆外渗；肾脏因素，腹水形成后，腹腔内压力增高，影响肾静脉血液的回流，肾小球滤过率下降，排尿减少；肝转移；门静脉阻塞；静脉或淋巴管被肿瘤压迫阻塞。
1200Vol.31No.10Journal of Aerospace Medicine Oct2020根受压方面的检出率无明显差异.P>0.05；MR在硬膜囊受压(62.79%)、脊髓变形(47.67%)、椎间盘变形(39.53%)方面的检出率高于CT(1&60%)、(1&60%)、(16.28%),P<0.05；CT在椎间盘积气(59.30%)、钙化(53.49%)方面的检出率高于MR(20.93%)、(23.26%), P<0.05。
目前临床在诊断LDH时可采用X射线、CT、MR,其中X射线不能帮助医生鉴别LDH的具体类型，临床应用受限;CT扫描范围较广，扫描所需时间短，可在较短时间内完成多个区域的检测与观察,诊断准确性高，加之CT 价格相对较低，患者经济压力不大，接受程度高，但是在诊断LDH时存在分辨率有限的缺点⑸，不能准确判断硬膜外肿物、椎间盘游离等情况，且还具有辐射，不适宜于老幼、身体衰弱等患者;MR可经由不同序列，实施全方位扫描，分辨率较高，能有效获取LDH信号、形态、位置、侧隐窝狭窄度等，有助于医生判断椎间盘游离、真空象，但缺点是检查费用高、检查时间长。
综上所述,CT及MR对于诊断LDH各有优势,可结合经济承受能力、病情等合理选择。
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恩度治疗恶性胸腹腔积液的研究进展实用癌症杂志２０１２年９月第２７卷第５期ThePracticalJournalofCancer，Sep２０１２，Vol２７，No．５恩度治疗恶性胸腹腔积液的研究进展严俊江莺综述许惠利审校关键词：恩度；血管内皮抑素；癌症；胸腔积液；腹腔积液中图分类号：R７３０．５４文献标识码：B文章编号：１００１-５９３０（２０１２）０５-０５３８-０２胸腹腔积液是晚期或复发恶性肿瘤的严重并发症之一，也是临床处理上比较棘手的问题之一。
５０％左右晚期或复发恶性肿瘤，如胃、结肠、胰腺、子宫内膜和卵巢肿瘤等，在病程中可能出现恶性腹腔积液，肺癌和乳腺癌是导致胸腔积液最常见的肿瘤类型。
一旦出现恶性胸腹腔积液，多数患者的中位生存期仅为数周至数月。
现阶段恶性胸腹腔积液的治疗手段较多，包括腔内置管引流、腔内化疗、热疗、免疫疗法和静脉分流术等，但总体疗效尚不满意，因反复给药还可引起腹膜刺激肠黏连梗阻和液体分隔等，使治疗更为困难，患者生存期和生活质量明显下降，故而寻找新的治疗手段则成为肿瘤工作者面临的重要任务。
近来研究表明，血管生成和渗透性是导致胸腔积液和腹腔积液生成的重要机理。
血管内皮生长因子（VEGF）在恶性积液生成中起关键，故应用血管生成抑制剂，特别是靶向VEGF 的药物已经成为基础和临床研究的热点。
血管内皮抑素（ endostatin ，简称内皮抑素）是重要的内源性血管生长抑制因子，在维持正常人体血管生成促进和抑制平衡中起重要作用。
１恩度研发背景恩度（Endostar）的主要成分为重组人血管内皮抑素，是全球范围内第一个被批准上市的新型重组人血管内皮抑制素。
前期研究表明，恩度直接抑制血管内皮细胞增殖分化，促进其凋亡，可以直接对抗VEGF 的促血管生成和增加血管渗透性等作用。
根据基于我国肿瘤患者的临床试验结果，恩度作为国家一类新药，与化疗联用已被国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
恶性腹水的研究进展恶性腹水是由各种恶性肿瘤引起的腹水，预后差，平均生存期约20周，但原发病灶不同，预后有差异，以胃肠道来源的恶性腹水最差，生存期仅12～20周，既往的治疗主要为利尿和反复大量的腹腔穿刺放液。
淋巴管阻塞被认为是恶性腹水形成的主要病理生理机制，新近研究表明免疫调节、血管通透性因子和基质金属蛋白酶也在腹水形成的病理生理机制中起重要作用。
这些新的观点为恶性腹水的诊断、临床治疗提供了新的针对性强的思路。
预计针对这些介质的干预将会成为未来恶性腹水治疗的战略性手段。
1 恶性腹水形成的病理生理机制的新观点早期研究认为恶性腹水形成原因：（1）膈下淋巴管被肿瘤细胞阻塞，增加淋巴液流体静压，使淋巴回流受阻，从而导致水和蛋白吸收减少，潴留于腹腔；（2）肿瘤侵袭腹膜和肠壁，使血管内皮细胞受损，增加血管通透性，血液中大分子物质渗出；（3）低蛋白血症的血浆胶体渗透压降低，可以加重腹水产生，大量腹水引起循环血量减少，刺激肾素一血管紧张素一醛固酮系统，导致水钠潴留。
但是，这些并不能解释全部肿瘤患者腹水形成的原因。
目前认为恶性腹水的形成还有其他因素的参与。
免设调节剂如白介素一2(IL－2)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素－?琢(IFN-?琢)等以及诱导血管通透性的因子如血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MAPS)在恶性腹水的形成中起重要作用[1,2,3]。
其中MAPS还可通过释放VECF导致腹水形成[1]。
2 恶性腹水的治疗2.1 常规治疗：恶性腹水的治疗是临床上一个异常困难的问题。
常规治疗主要为利尿、限盐、腹腔穿刺术和腔静脉吻合术(PVS)，然而每一种治疗方法都有其缺点。
2.1.1 利尿剂治疗：利尿剂对恶性腹水一般疗效差，文献报道的有效率仅约44% (49/112)。
其是否有效可能与患者血浆肾素/醛固酮水平有关，血浆肾素/醛固酮高的患者对利尿剂治疗可能有效，反之，则无效的可能性大。
2.1.2 腹腔穿刺放液：腹腔穿刺放液操作简便、症状缓解快，仍为临床基本治疗手段，但多需反复进行。
反复大量腹穿放液有引起有效循环血量降低、低钠血症、肾功能障碍和低白蛋白血症等并发症的危险。
2.1.3 腹腔静脉分流术：对反复腹穿放液仍不能控制症状的患者，可考虑行腹腔静脉分流术，但不适合伴有凝血机制障碍、肝功能衰竭、正合并感染、包裹性腹水、腹膜假性粘液瘤以及血性腹水、腹水蛋白浓度>45/L的患者，对腹水细胞学阳性或伴有心衰的患者为相对禁忌，对胃肠道来源的患者，因预后极差，也多不主张应用。
2.1.4 腹腔置管引流术：该法极少引起电解质紊乱，无癌细胞转移和凝血机制障碍的危险，且引流管不易阻塞，较为安全、简便、有效，但可并发腹腔感染和症状性低血压。
2.1.5腹腔内化疗：由于注人腹腔的药物通过门静脉吸收人肝代谢，故进人体循环的量少，引起全身的不良反应也小。
腹腔内化疗可抑制或杀灭播散的癌细胞，对已形成的实体瘤，由于受表面纤维组织的影响，药物渗透力弱，治疗效果较差。
可用于腹腔内化疗的药物众多，但就哪种药物对哪种肿瘤引起的恶性腹水最为有效以及最适给药剂量、给药间隔均缺乏大样本、随机对照研究。
2.1.6 腹腔内放射性同位素治疗：文献报道用放射性同位素腹腔内注射治疗恶性腹水的有效率为41%～54%，对卵巢癌引起的恶性腹水可达85%，治疗后有些患者腹水消退，最长可保持6个月而不良反应较小。
2.2 治疗恶性腹水新的药理学途径2.2.1 免疫疗法：Sartori等[3]报道，41例恶性腹水患者接受腹腔内IFN?琢-2b 治疗。
其中，12例腹水完全消退，15例腹水部分消退，总有效率为59.6％。
而对卵巢癌腹水患者，治疗有效率则达到75％。
Stuart等[4]报道，29例难治性恶性腹水患者腹腔内注射TNF，总有效率为76％。
其中，16例腹水完全消退，6例部分消退。
可见不良反应为发热、寒战、恶心、呕吐和疲乏，但均可忍受。
近期Muc-Wierzgon等[5]报道，14例进展期肿瘤患者腹腔内注射hrTNF-?琢，8例腹水消失。
hrTNF-a治疗对患者生存期无影响。
然而却可明显提高患者生活质量。
2.2.2 抗VEGF治疗：Xu等[6]研究表明，口服VEGF受体抑制剂PTK787 50 mg/kg可抑制VEGF活性，降低血管通透性，进而抑制恶性腹水的形成。
最近Hasumi等[7]动物实验研究发现，内源性VEGF抑制剂可溶性FLT-1的表达可抑制VEGF活性，控制癌性腹水产生以及抑制恶性肿瘤血管增殖。
VEGF抗体中和VEGF，抑制其活性可消退腹水[8]。
这些发现表明，抗VEGF或抗VEGF受体是治疗恶性腹水的一个有效措施。
这为恶性腹水的临床治疗提供了潜在的、有前景的新策略。
2.2.3 MMPS抑制剂：Beattie等的研究结果表明，MMPS抑制剂可抑制恶性腹水的形成。
23例恶性腹水患者，在腹腔穿刺放液后腹腔内注射MMPS抑制剂BB-94，5例腹水消失，未再复发，生存期达112天。
7例死亡，但腹水消退。
在BB-94治疗后24小时内出现恶心、呕吐，但均可忍受，未见急性腹膜反应发生。
Macau-lay等临床试验表明，18例胸腔积液细胞学检查阳性的患者行胸腔内MMPS 抑制剂BB-94治疗后，所有患者呼吸困难明显改善，16例胸水明显减少，其中7例胸水完全消失。
但LOW等研究则认为，尽管MMPS抑制剂BB-94可抑制肿瘤细胞的生长，却不能抑制腹水的产生。
这样，在MMPS抑制剂大量应用于临床之前，仍需进一步大规模的临床试验。
2.2.3 肿瘤细胞疫苗：肿瘤细胞疫苗保留了其免疫原性，可以诱导特异性免疫反应。
应用现代技术对肿瘤细胞疫苗免疫原性进行了一系列增强。
由肿瘤细胞或由肿瘤细胞溶解产物加佐剂修饰肿瘤细胞增强其免疫原性，较单纯肿瘤裂解物免疫效果要好[9，10]。
Schwaab T等[14]用GM-CSF和自体肿瘤细胞疫苗皮下接种了22例进展期肾细胞癌患者,测量接种前后的迟发型超敏反应(DTH)变化，检测外周血CD4+T细胞前体细胞、CD8+T细胞前体细胞的比例变化，观察到T细胞前体细胞的比例增高,说明特异性T细胞的免疫功能增强，DTH的变化也反映了抗瘤免疫反应的增强。
Huang L等[11]在肝细胞癌老鼠模型中，应用备好的Hepa1-6细胞和OK-432及BCG作为佐剂的混合疫苗接种老鼠,结果疫苗组老鼠肿瘤生长缓慢，生存期延长，而对照组老鼠则发展成为进展型肝癌、全部于90天内死亡。
另外还发现疫苗组老鼠的脾脏分泌出的CD4+T细胞介导的IFN-γ，显示出特异的CTL反应。
2.2.4 热疗：癌性腹水患者多处于肿瘤晚期，病变范围较广，体质较差，对强力化疗耐受力差，而有效的局部治疗可起到较好的姑息治疗作用。
单纯抽液注药癌性腹水的控制率只有30%～50%，且易反复，若配合热疗可提高腹水控制率。
癌组织血管壁往往发育不全，加热时较正常组织更易产生热积聚或血栓形成。
癌细胞对热耐受远低于正常细胞，肿瘤细胞致死温度为42.5℃～43.9℃，而正常细胞则为45℃[12~14]。
热疗可直接杀死癌细胞，也可通过破坏小血管结构与功能，影响癌细胞DNA的合成与修复、抑制细胞蛋白的合成与功能、改变细胞膜的结构与通透性、改变细胞内pH值、诱导细胞凋亡等机理促进细胞死亡。
3 结语恶性腹水为终末期肿瘤的临床表明，其治疗方法很多，但对大多数病人而言，缓解症状仍为主要治疗目的。
临床上常用治疗方法为利尿、腹腔穿刺放液，肿瘤本身常规治疗如外科手术、系统性化疗等，但疗效有限。
然而，关于恶性腹水形成的病理生理机制的新观点，包括免疫调节、VEGF和MMPS，为恶性腹水的诊断和治疗带来新途径。
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